原辅料相容性试验和包材相容性试验.docx

1、原辅料相容性试验和包材相容性试验原辅料相容性试验和包材相容性试验一、药包材与药品相容性试验的目的药包材对保证药品的稳定性起着重要作用，因而药用包装材料将直接影响用药的安全性。直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分，尤其是药物制剂中，一些剂型本身就是依附包装而存在的(如气雾剂等)。由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引起活性成分的迁移，吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重的副作用。为此，CFDA发布了药品包装用材料容器管理办法(暂行)、药品包装、标签和说明书管理规定(暂行)二个局长令，以切实从根本上保证用药的安全性、有效性、均一性。这

2、就要求在为药品选择包装容器(材料)之前，必须检验证实其是否适用于预期用途，必须充分评价其对药物稳定性的影响，评定其在长期的贮存过程中，在不同环境条件下(如温度、湿度、光线等)，在运输使用过程中(如与药物接触反应，对药物的吸附等)、容器(材料)对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性，所以在使用药包材之前需做相容性试验。二、药包材与药品相容性试验的原则(一)、药物在选择药包材材料、容器时，应首先考虑其保护功能，然后考虑材料、容器的特点和性能，包括化学、物理学、生物学、形态学等性能。(二)、药包材应具有良好的化学稳定性、较低的迁移性、阻氧、阻水、抗冲击、无生物意义上的活性、微生物数在控制范围内、

3、与其它包装物有良好的配合性、适合于自动化包装设备等。(三)、在评价之前药包材与药物应符合有关标准。(四)、药包材与药物相容性试验应考虑以下几个方面：1、形成包装单元时，各包装物应有良好的配合性。2、包装单元形成时，能适合特定的包装设备。3、包装中的药物，能通过药物稳定性试验的所有项目。4、药包材根据生产工艺要求耐受特殊处理的能力(如钴60消毒等)5、同一包装单元中首次至末次使用保证药物的一致性。6、对恶劣运输、不同贮存环境的抵抗能力。(五)、所有试验都应根据具体的包装形式和药物，设计试验方案并按药品非临床研究质量管理规范(GLP)进行实验。(六)、所有样品均为上市包装。(七)、所有试验均应至少

4、取3个不同的批号。三、试验内容示例一：玻璃输液瓶与药物相容性试验(以葡萄糖输液采用玻璃瓶为例)(一)材料的一致性1、应提供原材料及添加剂的来源、牌号、配方，控制其一致性。2、原材料的质量控制：应确认或证实同一厂家、不同批号的材料的一致性(二)、药用玻璃输液瓶的质量控制：应符合GB2630-90的规定。(三)、玻璃瓶与胶塞、铝盖的配合性：1、胶塞、铝盖、玻璃输液瓶的质量应分别符合YY01691-94、GB5197-96及GB2630-90的规定。2、胶塞、铝盖的来源：应提供生产厂家、牌号、配方。3、上机试验：通过上机试验，确定所用参数(为产品推荐使用的参数)(四)、装药试验：1、选择玻璃输液瓶作

5、为葡萄糖注射剂的包装形式。2、中华人民共和国药典2000年版二部葡萄糖注射剂要求项目有：性状、鉴别、pH值、5一羟甲基糠醛、重金属、不溶性微粒、细菌内毒素、含量测定、其它3、试验方法的选择注射剂的装量检查：测。按中华人民共和国药典2000年版二部附录XF检注射剂包装容器的温度适应性：121饱和蒸汽压，30min。瓶塞与容器的配合性：抽真空至755kPa，维持30min，以目力检查亚甲蓝溶液是否渗入玻璃输液瓶内。玻璃容器的耐老化试验：按IS02230规定方法进行。玻璃容器的脱片试验：按IS0718中方法B的规定进行抗热冲击性试验，将玻璃输液瓶置于不少于80的温差条件下时，该瓶不得碎裂或有脱片。不

6、溶性微粒检查：按注射液不溶性微粒检查法(中华人民共和国药典2000年版二部附录IXC)进行。穿刺落屑试验：按YY01691-94规定进行。迁移：取样品，于40横放或倒置10天，在第0、1、3、5、10天取样，进行下列检测：a、重金属的迁移b、酸碱度检查c、硫化物的迁移d、铵盐的迁移e、锌盐的迁移f、5-羟甲基糠醛的检查（9）、生物相容性急性毒性试验：取于40横放或倒置10天的样品，按GBT16175的有关规定检测。细菌内毒素试验：取于40横放或倒置10天的样品，按GBT16175的有关规定检测。皮内刺激试验：取于40横放或倒置10天的样品，按GBT16175的有关规定检测。(10)、稳定性试验

7、：取样品，于40、RH755条件下横放或倒置6个月，在第0、1、2、3、6个月末取样进行外观色泽、含量、pH、澄明度、5-羟甲基糠醛检测。(11)、模拟恶劣运输环境的试验光照试验：于45005001x横放或倒置10天，检查外观色泽、含量、PH、澄明度、5-羟甲基糠醛。浸水试验：取样分别于水中放置30min中，暴露4h后进行含量测定。(12)、模拟不良贮存环境的试验：条件1：-18条件2：20、RH90条件3：55、RH30取样品于上述条件下分别放置72h后进行外观色泽、含量、pH、澄明度、5-羟甲基糠醛检测。四、示例二：药品包装用铝箔与药物相容性试验(以头孢氨苄胶囊采用铝塑泡罩为例)(一)、材

8、料的一致性1、应提供原材料及添加剂的来源、牌号、配方，控制其一致性。2、铝箔的质量控制：应确认或证实同一厂家、不同批号的材料的一致性。3、粘合剂的质量控制：确认或检验证实同一厂家、不同批号的材料的一致性，应符合有关标准的规定。4、保护剂的质量控制：确认或检验证实同一厂家、不同批号的材料的一致性，应符合有关标准的规定。(二)、药品包装用铝箔的质量控制：应符合GBl2255-90的规定。(三)、与药用聚氯乙烯(PVC)硬片的配合性：1、所用PVC的质量应符合GB5663-2000的规定2、所用PVC的来源：生产厂、牌号、配方的一致性3、上机试验：通过上机试验，确定所用参数(为产品推荐使用的参数)4

9、、上机试验后的铝塑泡罩应符合ZBC08003-87质量标准。(四)、装药试验：1、选用铝塑泡罩为头孢氨苄胶囊的包装形式2、中华人民共和国药典2000年版二部头孢氨苄胶囊要求项目有：鉴别分、溶出度、含量测定、其它。3、试验方法(1)、配合性：铝塑泡罩的密封性试验(2)、迁移a、重金属的迁移b、酸度检查c、氯乙烯单体的迁移d、邻苯二甲酸二异辛酯(DEHP)的迁移e、聚氨酯类粘合剂的迁移(二氨基甲苯的测定)(3)、生物相容性试验急性毒性试验：取于40放置10天的样品按GBT16175的有关规定检测。皮内刺激试验：取于40放置10天的样品按GBT16175的有关规定检测。(4)、稳定性试验：取样品，于

10、40C、RH755条件下放置6个月，在第0、1、2、3、6个月末取样进行外观、内容物色泽、含量、有关物质、囊壳、溶出度、水份检测。(5)、模拟恶劣运输环境的试验光照试验：于4500500h放置10天，进行外观、内容物色泽关物质、囊壳、溶出度、水份检测。浸水试验：取样分别于水中放置30min中，暴露4h后检查水份。(6)、模拟不良贮存环境的试验：条件1：18条件2：20、RH90条件3：55、RH30取样品于上述条件下分别放置72h后进行外观、内容物色泽、含量、有关物质、囊壳、溶出度、水份检测。五、示例三药用液体塑料瓶与药物相容性试验(以酞丁安搽剂为例)(一)、材料的一致性1、应提供原材料及添加

11、剂的采源、牌号、配方，控制其一致性。2、塑料瓶原材料的质量控制：应确认或证实同一厂家、不同批号的材料的一致性。(二)、药用液体塑料瓶的质量控制：应符合YYXXXX-200X的规定。(三)、装药试验：1、选用药用液体塑料瓶为酞丁安搽剂的包装形式2、中华人民共和国药典2000年版二部酞丁安搽剂要求项目有：性状含量测定、其它。(三)、试验方法(1)、配合性(密封性)(2)、迁移a、重金属的迁移b、pH值检查(3)、生物相容性试验急性毒性试验：取于40放置10天的样品按GBT16175的有关规定检测。皮内刺激试验：取于40放置10天的样品按GBT16175的有关规定检测。皮肤致敏试验：取于40放置10

12、天的样品按GBT16175的有关规定检测。(4)、稳定性试验：取样品，于40C、RH755条件下放置6个月，在第0、1、2、3、6个月末取样进行性状、含量的测定。(5)、模拟恶劣运输环境的试验1、光照试验：于45005001x放置10天，进行性状、含量的测定。2、浸水试验：取样分别于水中放置30min中，暴露4h后进行含量测定，3、跌落试验：取样品从12m处自然跌落至刚性光滑表面，不得破损。(6)、模拟不良贮存环境的试验：条件：-1820、RH9040、自由相对湿度取样品于上述条件下分别放置72h后进行性状、含量测定。六、手把手教你原辅料相容性试验对于原辅料相容性，我把我所了解的情况和大家说一

13、下。首先强调一点，原辅料相容性的指导原则是落后的、过时的东西。CDE审评中心早已把它淘汰，这一点在前两年审评中心的各个培训中都已提到。如果没有原料药光稳定性问题，原则上原辅料相容性只考察高温高湿即可。另外，什么要做什么不用做的问题。新药肯定是要做的；仿制药如果和原研采用相同的辅料，以前是不要求，但是现在也是要做的。因为实际中我们发现国内厂家的某些辅料的质量确实不如国外，所以现在仿制药和原研处方一致也是要做原辅料相容性的，目的是考察辅料的质量。如果处方一致，但是原辅料相容性结果很差，就要考虑辅料的来源或者型号等方面的问题。具体试验过程是这样的。按照原则，原辅料相容性就是一对一，API加一个辅料，

14、而不是多个辅料，除了有稳定剂等特殊情况。做的时候，辅料的量不是处方的用量，而是比处方量高出5-10倍，试验目的就是看高用量的情况下的影响。也正因如此，原辅料相容性的结果不能和制剂划等号。原辅料按照一定的比例混合后，然后分装成几份，一般会加上5%的水，注意滴上水不要再混和，而是要密封。密封之后放样，水会蒸发，自然就均匀的在容器中了。不要敞口做，敞口之后放样，一加热，水都挥发掉了，试验还有什么意义呢？而且最好一个取样点放一个样，因为打开之后再密封重新放样，里面的水分含量和湿度就变了。另外，每个取样点的样品量不要太多，也不要太少。除了观察外观或者测水分外，准确的称量，然后全部溶掉，测定有关和含量。有

15、时直接放置在加速条件（40+75%湿度）的情况下，也可以的。至于是加5%的水，还是放在75%的湿度条件，具体情况具体分析。如果样品特别容易吸潮，放到75%湿度条件，可能吸潮特别厉害，都没办法取样。如果样品不是很容易吸潮，敞口直接放在75%的湿度条件下更便捷。这个实验遇到的问题千奇百怪，各种各样的都有，比如锯齿状的数据。主要出现的问题就是混不匀，取样的时候也没考虑到均匀性，所以就造成不同取样时间的数据忽高忽低，说明不了问题。还有检测指标的问题，一般大家是看外观和有关物质，这是不够的。一般来说，还应该测定含量。因为原辅料相容性一般是在你研究的初期，这时有关物质的方法还没有经过验证，不一定合适。有时

16、看起来有关物质没有大的增加，但是含量其实已经变化很大了。所以一般要求，做原辅料相容性最好有关物质和含量一起做，这样通过两个数据的对比，可以知道有关物质的方法是否合适。如果两个数据相差很大，是不是检测波长选择不合适，没有检测出来的杂质呢？还是说需要在不同的波长，检测不同的杂质呢？另外还有一个大家困惑的问题。原辅料相容性是有变化的，要搞清楚怎么变化的，一定要有参照物，所以会同时做个原料药。如果原料药发生同样程度的变化，就可以判断不是原辅料相容性造成的。有时，最好再放个原研制剂，当然不能直接放片剂了，要把它碾成粉末再放样。还有，做了原辅料相容性的试验结果分析。根据原辅料相容性在高温高湿情况下稳定性差，就判断不能湿法制粒了，这是谬论。因为湿法制粒是短短的几小时，和原辅料相容性的几天是两码事，不能因为相容性否定湿法制粒。这是大家常犯的错误。还有一个问题需要注意。虽然原则上一个原料对应一个制剂辅料。但是有些制剂不稳定，加有稳定剂的情况下，试验设计就复杂了。所以还需加上放稳定剂的试验。每个品种都有它的特点，需要具体考量。这里讲的主要是针对固体制剂的，其他剂型需要根据剂型特点再设计。总之，大家做试验一定要非常清楚试验目的。