临床试验设计原则样本.docx

1、临床试验设计原则样本临床实验设计原则设立对照，研究对象随机分组和盲法是临床实验设计三项原则。一、设立对照有比较才干鉴别。某种治疗办法只有与其她治疗办法比较，才干理解其优劣。因而，设立对照是科学地评价一项治疗办法必不可少。（一）设立对照意义1.科学地评估药物疗效临床医学虽较前有了长足进展，当前依然有不少疾病（特别是慢性病）自然史不能预测，而判断某一患者预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预日后评价疗效。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者虽然不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会浮现缓和、复发、缓和和活动交替过程，如系统性红斑狼疮，在

2、用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病缓和误以为是药物疗效。2.排除非研究因素对疗效影响临床实验中，除研究因素外，研究对象所具备其她因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重限度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效影响，进而拟定研究因素真实疗效，只有设立对照才干做到。3.拟定治疗毒副反映可靠办法药物临床实验中，某些患者浮现不同限度异常反映是常用。临床医师应能对的地判断上述反映是疾病自身体现，还是药物毒副作用，这只有与对照组比较才干做到。国外学者曾开展一项研究以观测安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一某些患者浮现心律失常。可是研究人员仅依照上述资

3、料无法判断异常症状是疾病自然现象，还是药物副作用，因未同步设立对照。设立后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经记录学解决显示前两种药心律失常发生率与对照药差别无记录学意义。显然，只有设立对照组才干拟定降脂药副作用。因而，未设对照临床实验报告毒副作用，我胶有理由对其待怀疑态度。（二）对照类型临床上惯用对照类型如下：1.随机对照（randomized control）按随机化办法将研究对象分为研究组和对照组，同步分别给她们规定治疗办法和安慰剂或不予以任何办法。观测一定期限后，比较多和分析两组疗效，作出实验结论。这种对照类型长处一方面从理论上讲

4、可使研究组和对照组外因素，如临床特性、预后和其她因素在两组间可比。另一方面是能消除研究人员或患者在患者分组上主观因素，即消除了选取偏倚。第三是应用记录学办法来比较两组疗效时，这种类型更适当于作卡方检查和t检查，而不需要用其她办法来校正。这种对照类型缺陷是一项实验需要较多患者，因有一半患者充当对照。此外，还涉及医德问题。应当阐明，并不是所有临床疗效评价都要随机对照这种办法。如近年来已在临床实践中证明其疗效疗法，如阑尾炎手术切除治疗，虽未经随机对照证明，也不再需用此法加以评价。此外，某些罕见病，困难以收集足够多患者以及某些致死性疾病均不适当且此法来评价疗效。2.非随机同期对照（non-random

5、ized concurrent control）这种类型临床实验设计是由主管医师实行分派，或在协作科研中按不同医院加以分组，即一所医院作为对照组，依然实行现行疗法，而另一所医院作为研究组履行新疗法。通过一段时间后比较两组疗效。这种设立对照办法简便易行，也易为患者和医师接受。重要缺陷是不同医院收治患者在基本临床特性与重要预后因素分布上不均衡，缺少可比性，致使临床实验结论产生偏倚。在国外，有人曾组织22所医院对长期争论未决抗凝剂能否减少急性心肌梗塞病死率问题进行研究。共有2330名患者参加。依照医师临床判断将患者分为接受和不接受抗凝剂治疗组。研究人员发现前者病死率较后者低，即8.3%比27.3%（

6、P0.001）。阐明抗凝剂治疗也许有效。后经查阅研究资料，发现未接受抗凝剂治疗患者组年龄较大，60岁以上患者占该组65%，而接受组中同年龄患者仅为43%.未接受抗凝剂患者住院后48小时（预测抗凝剂尚未发挥作用）病死率高（12.2%比1.9%）。阐明未接受组患者病情较重。从而表白上述两组除与否接受抗凝剂外，在预后因素上存在系统误差。这样，运用此型对照来解决这个争论问题难以获得对的结论。3.历史性对照（historical control）此型对照是一组患者（研究组）接受新疗法，将其疗效与此前某个时间用某种办法治疗同类型患者（对照组）疗效加以比较。这是一种非随机、非同期对照研究。如某病于一段时间内

7、，自然病程、诊断办法、诊断原则和治疗水平比较稳定或变化不大，并注意两组患者在临床特性、重要预后因素等保持均衡，采用此型对照评价一种疗法疗效还是可以。这种对照资料来自文献和医院历资料。此型对照长处是：易为患者接受，也符合医德；省钱、省时间。其缺陷是：不少文献资料缺少研究对象关于特性记载，有医院病历资料残缺不全，难以判断对比两组与否可比；由于科学进展，诊断手段改进，使得某些轻型或不典型患者得到初期诊断，再加上护理技术进步，使得对比两组疗效上差别并不完全反映不同疗法差别，从而使研究结论不对的。因而，对自然病程非常清晰，不治疗必死无疑疾病用此型对照较为适当。此外，还应理解，所用历史性对照资料与当前研究

8、工作时间间隔越久，可靠性就越差。4.交叉设计（cross over design）整个设计分为两个阶段。先将研究对象随机分为研究组（A组）和对照组（B组）。第一阶段研究组接受治疗，对照组接受安慰剂。此阶段结束后，两组患者均休息（洗脱，停药）一段时间。之后再进入实验第二阶段，但两组在接受治疗办法上对调；如图31-1所示。这种设计不但有组间对照，并且有自身先后对照，从而减少了两组变异度，提高了评价疗效效率，同步也可用较少样本完毕实验。但采用交叉设计必要有一种严格前提，即进入第二阶段之前，两组患者病情均与进入第一阶段时相似。这对许多临床实验来说是难以做到，从而限制了这种研究设计使用。5.序贯实验（s

9、equential trial）与普通临床实验不同，序贯实验设计可事前先不规定样本量，而是实验一种或一对研究对象后，即进行分析，决定下一步实验，到可以作出结论时即可停止实验。这样就可以避免由于不切实际地增长样本量或研究对象数量过小导致缺陷。图31-1 观测硫氮 酮对肥厚型心肌病疗效资料来源：曹家琪，临床医学研究办法学，第一版，北京医科大学，中华人民共和国协和医科大学联合出版社，北京1993序贯实验有开放型和闭锁型。前者先不规定样本量，后者则规定。无论是那一型，序贯实验均可分为单向或双向实验。前者得出新药与否优于老药结论，后者则除上述外，还要得出老药与否优于新药结论，序贯实验按资料性质分为质反映

10、和量反映两类。序贯实验也可配对以缩小误差，可自身先后配对，也可用条件相似两个个体配对。在设计时还要规定观测指标有效和无效水平，以及假阳性率和假阴性率。再查阅序贯实验边界系数表（附表31-4）绘制序贯实验边界图，后者涉及接受界限（U）和回绝界限（L）。实验开始后，实验在边界图内游动，直至接触U界限时，表达接受试药，实验结束。若接触L界限时，表达回绝试药，实验也结束。若实验线不接触U或L界限时，表达尚不能得出确切结论，实验尚须继续，如图31-2所示。SF数+SF数图31-2 冠心宁（perhexiline）对心绞痛疗效序贯实验图资料来源：耿贯一，流行病学，第二版，1984序贯实验长处是：适合于临床

11、应用；节约研究对象人数；计算以便。缺陷是：只合用于单指标实验；不合用于大样本实验和慢性病疗效观测。二、随机化分组这项原则目将研究对象随机分派到研究组和对照组。这是设立抱负均衡对照办法。理论上，它可使已知和未知影响疗效因素在两组间均衡分布。详细随机化办法请参阅第四篇关于章节。三、盲法（blindness）开展临床实验目是为了对的评价一项治疗办法疗效，用以指引临床实践。这就需要避免各种因素对对的评价影响，即避免这些因素产生偏倚。随机化办法可在很大限度上消除选取偏倚，而要消除观测偏倚就要运用盲法原则。这项原则做法是临床医师、研究对象和实验设计人员中一种、两个或三个都不懂得研究对象接受什么治疗办法。临

12、床实验中盲法重要分为：（一）非盲实验在这种实验中，临床医师、研究人员和研究对象本人均懂得分组状况和接受什么治疗办法。有些临床实验只能是非盲，如探讨变化生活习惯对冠心病发病影响。这是非盲临床实验结论常不可靠因素。此法另一缺陷是分派到对照组患者因各种因素退出实验事例并非少见。（二）单盲实验在这种临床实验中，研究对象不懂得所接受办法详细内容，从而避免了她们主观因素对疗效导致偏倚。临床医师理解这些办法。这样可使研究对象在临床实验过程中安全有了保证。但此法不能避免临床医师主观因素对疗效判断影响。此外，有时要真正“盲”患者也很困难。（三）双盲实验在这种类型实验中，患者和临床医师均不知患者分组状况和接受治疗

13、办法详细内容。这样就极大地减少了两者主观因素对判断研究成果影响。这是此法长处。但此法设计较复杂，实行也较困难。还要有第三者负责监督实验全过程（涉及毒副反映检查）以保证研究对象安全。此外，在药物制作、采购、分发和观测疗效等方面要有一套严格制度，并教诲工作人员切实遵守。还应结识到，在实验过程中要“盲”临床医师的确困难。（四）安慰剂效应（placebo effect）多数药物既有特异作用，也有非特异作用。因而，研究对象使用安慰剂后会浮现某种反映，称作安慰剂效应。如本章案例中分派到对照组消化性溃疡患者服安慰剂两周后也呈现一定比例临床治愈率。安慰剂对照研究目不只是拟定一项办法有无临床价值，更重要是要判断

14、某项办法效应与否超过安慰剂所达到。通过对比，就可懂得一项治疗办法特异和非特异作用限度。这对一项治疗办法临床应用将起着指引意义。设计临床科研实验重要原则核心词 临床科研 原则随着医学发展，新药物和治疗办法不断涌现，在这些新药物和治疗办法中，有有效，有无效，有甚至对人体有害。医生要为病人选取疗效好和副作用少药物和办法，必要理解新药临床实验概况，掌握疗效评价原则。临床实验是一种医学研究办法，属于实验性研究范畴。通过成功临床实验能科学评价药物、疗法和防止性干预办法效果及副作用，并使实验成果外推到总体病人或总体人群。现从临床流行病学角度谈谈设计临床实验重要原则。一、新药临床实验分期1.期临床实验是在人体

15、进行新药实验起始期，重要是观测药物安全性，拟定用于临床安全有效剂量和给药方案，涉及药物耐受性实验，药代动力学和生物运用度研究小规模临床实验。2.期临床实验是通过随机对照临床实验评价药物疗效和安全性。 3.期临床实验为扩大临床实验，是多中心，在较大范畴内进一步评价新药疗效、适应证、不良反映、药物互相作用等。4.期临床实验为上市后监察，目是对已在临床广泛应用新药进行社会性考察，着重于新药不良反映监察，另一方面为研究和鉴定药物远期疗效和新适应证。国内期临床实验分两个阶段，相称于国外期和期实验；国内期临床实验相称于国外期临床实验。此外，初期临床实验常不分期。例如，有制药厂研制出治疗脑血栓新药，在动物实

16、验中疗效明显，制成针剂在临床应用，其给药方案和剂量参照国外“同类”产品。而医生在应用此类产品时，进行了严格血液学指标监测，发现和国外“同类”产品并不相似，存在着潜在不安全因素。此类药物未经完善临床实验而用于临床是值得咱们关注。二、临床实验中核心设计(一)设立对照组初期临床疗效研究多是病案分析性质临床经验总结，不设对照组，也无论疾病与否有自愈倾向，依照治疗后病情变化用治愈率表达疗效。此后，有设计依照医生或病人主观愿望先确立治疗组，然后随意选取同期或不同期，在同一医院或不同医院，应用不同治疗办法同类病人为对照，并非确立了研究对象后，将她们随机分派到治疗组和对照组中。虽然有论文报道临床实验采用随机对

17、照，但没有描述二组治疗前均衡性检查成果。这些办法(无对照、无随机对照或无证据阐明进行了随机对照)都不能真实地反映所研究药物疗效。影响临床实验因素诸多，涉及：(1)治疗办法；(2)疾病特性(不同疾病有不同病理发生期和临床期特性和结局，同一种疾病在不同病人中体现类型、病程、严重限度、实验前治疗、并发症和预后也不同样；如脑血管病有自愈倾向，变性病呈慢性进行性发展直至死亡)；(3)安慰剂效应(依照报道安慰剂对临床各种疾病有效率达30%；(4)霍桑效应(某些疾病病人，因迷信或厌恶某医生或医院而产生一种心理效应，对疗效产生正负两方面影响)；(5)其她因素(对象选取，观测测量指标和办法，以及受试者失访率等)

18、。由此可见，在接受某种治疗实验组中，在研究终点时所记录出来“疗效”，往往是各种因素效应交织在一起综合伙用，成功临床实验研究应能将不同效应区别开，使治疗办法效应客观暴露出来，即通过对比鉴别研究因素和非研究因素所产生效应，消除和减少研究误差。临床实验采用对照办法如下。1.随机对照：随机不同于随意和随便，有特定含义和实行办法。随机是指通过不同办法(简朴、分层、区组随机)，使研究对象有均等机会被分派到实验组或对照组，使除研究因素以外非研究因素(涉及已知和未知)，在两组间分布均衡，保证明验组和对照组可比性，如果在研究结束时无其她方面偏倚，则可以把两组间疗效差别归因于治疗办法不同。此外，诸多记录学解决办法

19、建立在随机原则基本上，随机分组是记录学分析基本。2.随机自身对照和交叉自身对照：此类对照是随机对照特殊方式。自身先后对照是受试者接受先后两个阶段治疗，分别应用两种不同解决办法，并分别对其效果进行观测和对比分析。两阶段之间普通有一种间隔时间，即洗脱期，以消除前阶段用药对后阶段影响。洗脱期约为所用药5个半衰期，多用于慢性疾病，如高血压、神经系统变性病。交叉实验是用随机办法把病人分为两组，一组先用甲药实验，后用乙药对照；另一组先用乙药实验后用甲药对照。实验与对照间有洗脱期，实行此类对照条件是原有治疗作用在间歇期内被洗脱掉。第二阶段开始前两组病例基本状况应与第一阶段开始时完全同样。3.历史性对照：不同

20、病例先后对照研究，又称历史性对照研究，以过去疗法为对照组，以当前新疗法为实验组。历史性对照比较以便，节约人力物力，但偏倚往往很大，由于随时间迁移，诊断原则、治疗条件、医务人员水平都在变化，因而两组病人很难有可比性。为了增长可比性，宜将两组病例重要特性进行配对；不同步间两组病人应是同一医疗机构，由同一批医生进行；历史对照应是近来临床实验研究对象，并具备和实验组同样诊断原则、纳入原则、疗效评价指标和办法等。此外，所研究疾病自然史(发病因素、机理、临床过程、并发症及自然转归等)必要明确。4.无对照组研究：除治疗办法外，各种因素都将影响临床实验成果。因而，无对照组研究成果普通很难阐明问题。对于随机事件

21、抽样研究必要设有对照组。如果使不也许事件变成也许，甚至成为必然，这种突破性研究无需对照，如肾移植手术。(二)控制假阳性()和假阴性()错误，使临床实验真实可靠假阳性率是用某药(研究因素)治疗某种疾病(研究疾病)实际无效，而研究成果却判为有效错误概率，也称值，第类错误概率。假阴性率是有效研究因素判为无效错误概率，也称值，第类错误。设立对照组和将研究对象进行随机化分组是控制混杂偏倚，减少这两类错误重要环节。此外，必要考虑下列几方面。1.对的地预计样本量，避免抽样误差，以便在计算治愈率时能得出差别有明显性成果。样本过小，往往导致研究成果假阴性。2.选取研究对象要有确切详细诊断原则、纳入和排除原则，避

22、免因选取受试病人不能代表总体，而仅代表某些病人所产生选取偏倚。例如在缺血性脑血管病静脉溶栓治疗临床设计中，选取病人入组条件之一是发病到治疗时间限于3小时以内。另一种状况，患者清晨醒来发现偏瘫。如果把发现时间当做发病时间来计算治疗时间窗，有也许因实际时间窗超过3小时而浮现减少疗效，增长出血危险。因而，必要制定排除原则，把不能必定确切发病时间者除外。临床实验中普通把具备下列状况患者，作为排除对象：(1)同步患有另一种影响本次科研效果疾病；(2)同步患其她严重疾病者；(3)已知对药物有不良反映者。此外，选取研究对象应选能服从实验安排依从性好患者，否则会影响研究成果精确性。3.采用盲法收集资料，控制信

23、息偏倚。如果研究对象懂得自己，研究人员懂得研究对象分组状况，则将产生观测性偏倚。已知分在对照组受试者往往对治疗失去信心而半途退出。被试者也许会因入治疗组受益而报告不真实成果。研究者但愿自己研究得出阳性成果，有也许歪曲观测成果。为了避免这种偏倚，最可靠办法是使上述两者均不理解分组状况，即谓之“盲”法原则。4.拟定统一治疗方案、观测指标和办法，使两组得到同样解决和观测，以获得较为真实成果。观测指标是衡量疗效重要内容，无论是主观指标( 临床症状和体征)，还是客观指标(临床实验室检查)观测，其测量可靠限度都影响“疗效”。主观指标易受研究对象和研究人员心理状态，启发暗示和感官差别影响，因而在测量时应将此

24、类临床定性测量进行量化解决(量表法、测量项目分级化和加权以及形象排列分级)，实验中尽量用有客观测量数据指标作为评价指标(如死亡或仪器测量数据)。这是控制信息偏倚另一种重要环节。医学论文摘要写作技巧为了便于读者迅速理解论文关于状况，医学期刊常会在文前刊登论文摘要，除了中文搞要，许多医学期刊还刊登英文搞要。据中华人民共和国科学技术期刊编辑学会医学分会对全国700余种医学期刊调查成果显示，在记录591种学术类、技术类和综合类医学学术期刊中，95.5有英文摘要。可见，随着国内外学术交流需要，医学期刊已经十分注重论文中英文摘要作用。摘要是医学论文窗口，亦可供各类文搞和数据库采用。一篇医学论文能否吸引读者

25、，摘要起着十分重要作用。因而，作者在撰写医学论文之前，应当学会如何写好论文摘要。不同医学期刊对论文摘要写法有不同规定，当前中华医学系列杂志采用是构造式摘要，即摘要涉及目（objective）、办法（method）、成果（result）和结论（concIusion）四某些。现就构造式摘要书写办法和注意事项简要简介如下。构造式摘要书写办法目：应简要阐明研究目和意义，普通用I-2句话简要阐明即可，不必太过冗长。目某些文字最佳不是对文题简朴重复。办法：应简述研究材料（对象）、办法、设计方案、观测指标、资料收集解决和记录学分析办法等。成果：应简要列出重要成果，涉及阳性成果和阴性成果，描述成果要尽量用品体

26、数据，而不要过于笼统。结论：应依照研究目和成果，得出恰当结论，并指出研究价值和此后有待探讨同题。书写摘要注意事项字数要得当书写论文摘要重要目是为了便于读者用最短时间理解研究重要信息。字数少了难以阐明问题，字数多了又无必要，故论文摘要字数应当恰当。普通而言，中文搞要在250字左右即可，英文搞要可恰当长某些，由于英文摘要重要是给非汉语国家和地区读者看，她们普通没有能力阅读中文全文。描述要详细应明确阐明采用材料（对象）和用法。在成果某些，要尽量用品体数据阐明，而尽量不用“高于”、“低于”、“不不大于”、“不大于”等笼统字眼，应用品体数字阐明是多高或多低，并注明记录学分析成果，如t值、F值、p值等。p

27、值当前更倾向于列出详细值，如“P0.002”，而不用“P0.05”或“p0.01”等。下结论要客观作者要采用科学态度，依照研究成果客观地下结论，成果提示什么，就下什么样结论。既要避免妄下结论，也不要不敢下结论，“妄下结论”是指有些作者喜欢下言过其实结论，人为夸大自己研究重要性，使结论和成果不符。“不敢下结论”是指有些作者存在盲目崇洋和自卑心理，当自己研究成果与国外不一玫时，常不敢依照自己成果下结论。有时甚至为了与国外研究成果一致，不惜违背职业道德，擅自更改实验数据。这两种做法都是不可取，需要克服。英文摘要需描述精确对于普通国人而言，要写出地道英文摘要确非常困难，规定过高不太现实。但起码得用词造

28、句精确，不至于让国外读者读后产生歧义。因而，在写英文摘要时，除了要比中文摘要更详细外，还需字斟句酌，争取让国外读者能精确理解论文重要信息。英文好作者，可以多花某些时间。英文差某些作者，最佳请英文好协助。英文摘要书写技巧英文摘要内容规定与中文摘要同样，涉及目、办法、成果和结论四某些。但是，英文有其自身特点，最重要是中译英时往往导致所占篇幅较长，同样内容一段文字，若用英文来描述，其占用版面也许比中文多一倍。因而，撰写英文摘要更应注意简洁明了，力求用最短篇幅提供最重要信息。第一，对所掌握资料进行精心筛选，不属于上述“四某些”内容不必写入摘要。第二，对属于“四某些”内容，也应恰当取舍，做到简要扼要，不

29、能包罗万象。例如“目”，在多数标题中就已初步阐明，若无更深一层目，摘要完全不必重复论述；再如“办法”，有些在国外也许早已成为常规办法，在撰写英文摘要时就可仅写出办法名称，而不必一一描述其操作环节。中英文摘要一致性重要是指内容方面一致性，当前对这个问题结识存在两个误区，一是以为两个摘要内容”差不多就行”，因而在英文摘要中随意删去中文摘要重点内容，或随意增补中文摘要所未提及内容，这样很容易导致文摘重心转移，甚至偏离主题；二是以为英文摘要是中文摘要硬性对译，对中文摘要中每一种字都不敢漏掉，这往往使英文摘要用词累赘、重复，显得拖沓、冗长。英文摘要应严格、全面表达中文摘要内容，不能随意增删，但这并不意味

30、着一种字也不能改动，详细撰写方式应遵循英文语法修辞规则，符合英文专业术语规范，并照顾到英文表达习惯。选取恰当时态和语态，是使摘要符合英文语法修辞规则前提。普通状况下，摘要中谓语动词时态和语态都不是通篇一律，而应依照详细内容而有所变化，否则容易导致理解上混乱。但这种变化又并非无章可循，其中存在着如下某些规律：1、时态：大体可概括为如下几点。1）论述研究过程，多采用普通过去时。2）在采用普通过去时论述研究过程当中提及在此过程之前发生事，宜采用过去完毕时。3）阐明某课题现已获得成果，宜采用当前完毕时。4）摘要开头表达本文所“报告”或“描述”内容，以及摘要结尾表达作者所以为观点和建议做法时，可采用普通

31、当前时。2、语态：在多数状况下可采用被动语态。但在某些状况下，特别是表达作者或关于专家观点时，又惯用积极语态，其长处是鲜明有力。掌握一定遣词造句技巧目是便于简朴、精确表达作者观点，减少读者误解。1、用词力求简朴，在表达同样意思时，尽量用短词代替长词，以惯用词代替生僻词。但是当描述办法、环节时，应当用狭义词代替广义词。例如，英文中有不少动词，do，run，get，take等，虽简朴惯用，但其意义少则十几种，多则几十个，用此类词来描述研究过程，读者难免产生误解，甚至会不知所云，这就规定依照详细状况，选取意义相对明确词，诸如perform，achieve等，以便于读者理解。2、造句1）熟悉英文摘要惯用句型：尽管英文句型种类繁多，丰富多彩，但摘要惯用句型却很有限，并且形成了一定规律，大体可归纳为：（1）表达研究目，惯用在摘要之首In order toThis paper describesThe purpose of this study is（2）表达研究对象与办法The curative effect/sensitivity/function of certain drug/kit/organ。 was observed/detected/studied