第二十七章 疟疾.docx

1、第二十七章 疟疾第二十七章 疟疾 疟疾(malaria)是一种由疟原虫引起的、经按蚊叮咬而传播的重要的寄生虫病。疟疾流行历史悠久，传播范围广。目前全球仍有40%以上的人口，约24亿受到疟疾的威胁，每年有5亿人受感染，病死者超过200万，平均每15秒钟就有一人因疟疾死亡，其中主要是发展中国家的儿童。我国解放前疟疾流行猖獗，每年疟疾病例在3000万人以上。解放后，党和政府高度重视疟疾防治，使疟疾的发病率和病死率大幅度下降。2000年，全国疟疾报告发病24088例，估计病例数为25万至30万，仅为解放前发病人数的百分之一。目前全国已有1364个县、市、区达到了卫生部颁布的基本消灭疟疾的标准。然而，疟

2、疾防治的任务仍然十分艰巨。第一节 概 述一、疟疾研究的历史与现状疟疾流行历史悠久，有关疟疾的研究亦经历了漫长的、不断发展、不断出现新的困难、再不断发展的过程。我国在战国末年即有疟疾流行的论述，1880年发现了疟疾的病原体疟原虫，1898年证实了按蚊是传播疟疾的媒介，1950年Macdonald提出了疟疾传播理论的定量分析指标基本繁殖率。随着研究的深入，抗疟药的研制与推广，及DDT与其他灭蚊药的广泛应用，20世纪50年代后，疟疾流行率急剧下降。然而，从60年代初发现恶性疟对氯喹的抗性后，疟原虫的抗药性迅速蔓延，加上蚊子的抗药性，使疟疾防治的形势复杂化，疟疾流行率下降的速度迅速减缓或停止，有些地区

3、甚至回升。目前，疟疾与结核和AIDS病一起并列为全球最严重的三大传染病之一。1998年，新当选的WHO总干事布伦特兰博士提出全球传染病以控制疟疾为主，并提出了一个击退疟疾运动（Roll Back Malaria, RBM），目标是到2010年全球疟疾死亡人数减少50%，至2015年死亡人数再减少50%。目前，疟疾的研究以流行特征、媒介及抗药性的变化的监测，抗疟新药和防疟疫苗的研制为重点。在持久的疟疾防治战役中，疟疾的流行病学研究将有极其重要的作用。二、疟疾的病原学特征引起人类疟疾的疟原虫共有4种，即间日疟原虫（Plasmodium vivax），三日疟原虫（P.malariae），恶性疟原虫（

4、P.falciparum）和卵形疟原虫（P.ovale）。间日疟原虫分布最广，恶性疟原虫在我国主要分布于秦岭、淮河一线以南，三日疟原虫仅在长江以南地区散在发生，卵形疟原虫仅有个别病例报道。（一）疟原虫的生活史 疟原虫的生活史分为按蚊体内的有性繁殖及人体内的无性繁殖，后者又分为红细胞前期、红细胞外期及红细胞内期。1、疟原虫在人体内的发育繁殖：成熟的子孢子在按蚊吸血时随其唾液被注入人体，约30分钟后即侵入肝实质细胞进行红细胞前期潜隐性裂体增殖，约经8天形成一个成熟裂殖体，内含成千上万个细小的裂殖子，此时被寄生的肝细胞破裂而释放裂殖子。这些裂殖子一部分侵入红细胞，开始红细胞内期发育，一部分被吞噬细胞

5、消灭，另一部分继续侵入其他肝细胞进行红细胞外期发育，从而导致随后的疟疾复发。侵入红细胞的裂殖子迅速进行裂体增殖，增殖至12-24个裂殖子时，红细胞破裂放出裂殖子引起临床症状发作。所放出的裂殖子可再次侵入另一红细胞进行无性繁殖，然后再破裂放出裂殖子，形成周期性症状发作。红细胞内的增殖周期间日疟为48小时，三间疟为72小时，恶性疟为36小时-48小时。有一部分裂殖子经数次裂体增殖后，再侵入红细胞时不再分裂而生成雌雄配子体，配子体对按蚊有感染性，但不再发育。 2、疟原虫在雌性按蚊体内的发育繁殖：当按蚊叮咬患者时，疟原虫被吸入蚊胃内。裂殖体入胃后立即死亡，而雌雄配子体入胃后受精结合成合子，合子在胃纤维

6、膜下变圆并分秘囊壁形成球形卵囊。而后卵囊分化发育繁殖而形成成千上万个梭形的有传染性的子孢子，子孢子进入按蚊的唾液腺，当再次叮人时即可感染人。这段在按蚊体内的有性生殖期称为孢子增殖期或外潜伏期(external incubation period)。从一个末梢血中带配子体的患者，经按蚊传播，至另一个易感者产生具有传染性的配子体，即完成一个传播周期，称为潜伏间隔（incubation interval）。（二）疟原虫的抗原 疟原虫的抗原具有种、株、期的特异性，各种抗原刺激机体产生相应的特异性抗体。能产生保护性抗体，并有希望成为重要的疫苗候选抗原的重要抗原有： 1.环子孢子蛋白(CSP)抗原 是成熟

7、子孢子的表面蛋白，它有2个T细胞识别位点，并可完全吸收人抗子孢子免疫血清中的抗体。抗子孢子疫苗诱生的特异性抗体能防止肝细胞感染或防止原虫在肝内发育。 2.环状体感染的红细胞表面抗原(RESA) 该抗原为裂体增殖后期合成的一种分子量为155KDa的蛋白。该抗原在恶性疟原虫的不同虫株中均表现出高度的相似性，而且能激起高度的免疫反应。 3.裂殖子表面抗原(MSA) MSA有1型和2型。1型抗原为裂殖体期合成的180KDa-220KDa的糖蛋白前体，它含有保守区和易变区；2型为分子量较小（45 Kda）的多肽，它亦含有高度保守的和可变的序列。（三）疟原虫的耐药性 疟原虫的耐药性是在药物的压力下，与药物

8、及人相互作用的结果，其机制是由于基因突变。抗药性可通过局部传播和媒介迁移而扩散，而且常对结构相似的同类药物有交叉耐药性。 自50年代末和60年代初在泰国和哥伦比亚首先发现抗氯喹恶性疟后，抗药虫株已扩散至东南亚、南亚、西太平洋、中南美洲和非洲。我国于1973年在云南，1974年在海南发现抗氯喹恶性疟，随后在恶性疟传播的粤、桂、滇、黔、闽、苏、皖、豫8省、区均发现有抗氯喹恶性疟的存在，以海南和云南最严重，严重县市的抗药性病例占到恶性疟病例的80%以上。随着哌喹替代氯喹，以及青蒿素衍生物广泛用于疟疾防治，进入90年代以来，全国抗氯喹恶性疟的比例不断下降，流行范围明显缩小，目前主要存在于海南、云南和广

9、西的少数村寨。但恶性疟原虫对哌喹及其替代品也逐渐出现抗性，有的重现多重抗药。疟原虫的耐药性不仅严重影响着临床治疗和凶险型病例的抢救，同时也严重影响到消灭疟疾的进程。（四）人疟原虫与动物疟原虫寄生于人及哺乳类、鸟类和爬行类动物的疟原虫有100多种，寄生于人体的疟原虫主要有4种。迄今尚未发现有流行病学重要意义的人疟贮存宿主，亦未发现动物疟原虫造成人群中的疟疾流行。第二节 流行过程与流行特征一、传染源 病人是主要传染源。从疟原虫子孢子侵入人体至临床症状出现为疟疾的潜伏期。潜伏期长短随疟原虫种类不同而异，恶性疟为9天-15天（平均12天），三日疟为3周-6周（平均4周），间日疟一般为10天-20天（平

10、均14天），长潜伏期间日疟可长达8个月-12个月（平均10个月）。由输血引起的疟疾，因没有红细胞前期，潜伏期较短。 疟原虫侵入人体，需在红细胞内发育成雌雄配子体后，对按蚊才有感染性，此时才真正具有重要的流行病学意义。周围血中出现配子体的时间，如为原发，间日疟一般不早于感染后14天，恶性疟不早于患病的第8天-9天。如为复发，则第一天周围血中即可有配子体出现。血液中配子体的数目通常随发作次数的增加而增多，婴儿、儿童病人血液中配子体的数目较多。 原虫血症的维持时间对疟疾流行有重要影响，其长短依虫种不同而有差异。95%的间日疟感染者在1年半内原虫消失，少数复发患者其原虫血症可维持到20个月。恶性疟感染

11、者多数在6个月内痊愈，90%以上病人在8个月-10个月内痊愈。三日疟的复发患者，其原虫血症可维持2年-3年。疟疾的复发一方面使病程延长，促进原虫的传播，另一方面可使疟原虫在人体内维持到第二个流行季节，因而复发具有很大的流行病学意义。如无反复感染，疟疾不会迁延终生。血中有疟原虫存在而无明显临床发作者，称为疟原虫携带者。在流行严重的地区携带者较多，并且多数是儿童。由于携带者血中亦可出现配子体，因而亦可成为传染源。携带者易将疟疾带到无疟区形成传播。 二、传播途径 疟疾是通过血液途径传播的。通过输入有原虫血症患者的血液而引起的疟疾传播早为人们所认识，单采血浆在回输血细胞的过程中亦可能发生疟疾的交叉传播

12、。疟疾亦可发生垂直传播，如果母亲疟原虫阳性，大约有7%的新生儿受到感染。然而最重要的传播途径却是通过按蚊吸血而实现疟疾的传播。 传播媒介 按蚊是疟疾的自然传播媒介，同时也是疟原虫完成有性生殖的终宿主。 1.主要传播媒介的条件 全世界的按蚊种类有450多种，我国已发现61种，而且几乎所有的按蚊对疟原虫都有一定程度的易感性。然而作为重要的传疟媒介必须符合下列几个条件：是当地数量较多的按蚊；嗜吸人血；对疟原虫易感；在流行区能捕获到自然感染子孢子的成蚊；按蚊的孳生季节和当地疟疾的流行季节相符（按蚊密度高峰在流行高峰前约5周-6周）；寿命必须长于孢子增殖期。根据这些条件，我国按蚊中成为主要媒介的只有4种

13、，它们是嗜人按蚊（An.anthropophagus）,广泛分布在北纬340至22.50的地区，中华按蚊（Anopheles sinensis），主要分布在国内平原地区，微小按蚊（An.minimus），主要分布在南方山区和森林地带，和大劣按蚊（An.dirus），主要分布在南方热带雨林地带。其次日月潭按蚊（An.jeyporiensis candidiensis）、麦赛按蚊（An.messeae）、萨卡洛按蚊（An.sacharovi）、昆明按蚊（An.kunmingensis）和派登氏按蚊（An.pattoni）亦有一定的传疟作用。 2.按蚊的生活史 按蚊吸血后，发育、产卵，然后又吸血，这

14、一循环叫生殖营养周期。按蚊可停落在孳生地附近的人畜居住场所吸血，亦可随车、船等交通工具携带至他处而散播疟疾。 3.影响按蚊的因素 影响按蚊的主要因素是气候条件，主要包括气温、湿度和雨量等。研究按蚊的活动随气候条件的变化而变化的规律，有助于制订正确的防疟措施。这些研究应包括按蚊越冬结束日期；按蚊首次吸血，首次产卵日期；出现各龄幼虫和成蚊日期；开始越冬日期；孢子增殖开始日期；第一次完成孢子增殖日期；该年新感染病人出现日期及秋季孢子增殖结束日期等。 影响疟疾传播速度的传播媒介因素 1.嗜血习性 嗜好吸人血是按蚊成为高效媒介的首要条件。人血指数是嗜血习性的指标，它是指在吸血按蚊中吸人血按蚊的百分率。同

15、种按蚊的人血指数在不同时间，不同地点有变化，如微小按蚊的人血指数在海南省为0.948，而在贵州凯里仅为0.082。 2.种群数量 在有传染源存在的条件下，按蚊种群数量常与疟疾流行程度呈正相关关系。按蚊种群数量是指每天晚上与人接触的按蚊密度，即每人每晚受到某种按蚊叮咬的平均数，称叮人率，用Ma表示。Ma可用夜间人饵诱捕法求得。M为该种按蚊的密度，a表示叮人习性(man-biting habit)，即每只按蚊每天叮人的机率，可用人血指数除以生殖营养周期求得。如人血指数为0.5，生殖营养周期为2天，则叮人习性为0.520.25。3.按蚊寿命 寿命必须长于孢子增殖期才能成为传疟媒介，寿命越长，其传疟作

16、用越大。按蚊种群寿命用每天存活率估计。使用杀虫剂室内滞留喷洒使按蚊每天存活率下降可有效防止疟疾转播。三、人群易感性 人类对人疟原虫普遍易感。不同民族、性别和职业人群的感染率的差异主要是由于工作条件和生活习惯等因素导致的感染机会不同之故。少数个体的遗传素质可能影响对疟疾的易感性。如达菲(Duffy)血型阴性者对间日疟不易感；镰状细胞携带者（含Hbs基因）及G6PD缺乏者对恶性疟不易感；另有研究报道疟疾与ABO血型可能有关。 人感染疟原虫后可获得一定的免疫。疟疾的免疫不仅有种的特异性，而且多数还有株的特异性。人对疟疾的免疫反应弱，持续时间短，其免疫力随原虫血症及发作次数的增多而加强，并随原虫的消失而逐渐消失，即表现为带虫免疫(premunition)。同时，疟原虫抗原对免疫系统的刺激作用还与HLA有关。疟疾免疫的这种特性使疟疾的免疫预防变得困难。在不同的疟区，不