CTD格式申报资料撰写格式制剂.docx

1、CTD格式申报资料撰写格式制剂CTD格式申报资料撰写格式（制剂）3.2.P.1 剂型及产品组成3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药3.2.P.2.1.2 辅料3.2.P.2.2 制剂3.2.P.2.2.1 处方开发过程3.2.P.2.2.2 制剂相关特性3.2.P.2.3 生产工艺的开发3.2.P.2.4 包装材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生产3.2.P.3.1 生产商3.2.P.3.2 批处方3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.5 工艺验证和评价3.2.P.4 原辅

2、料的控制3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.1 质量标准3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的验证3.2.P.5.4 批检验报告3.2.P.5.5 杂质分析3.2.P.5.6 质量标准制定依据3.2.P.6 对照品3.2.P.7稳定性3.2.P.7.1 稳定性总结3.2.P.7.2 上市后的稳定性研究方案及承诺3.2.P.7.3 稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求3.2.P.1 剂型及产品组成（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出

3、。成分用量（百分比）过量加入作用执行标准重量%工艺中使用到并最终去除的溶剂（2） 如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。（3） 说明产品所使用的包装材料及容器。要求：列出所有辅料的组成和用量（若含增塑剂，需说明增塑剂用量的合理性），包括包衣辅料等；3.2.P.2 产品开发提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性，具体为：技术要求：简要说明产品开发目标，包括剂型/规格选择依据；简要描述背景资料，市场导向，国内外上市情况，专利、产品说明书，制剂处方组成、相关标准等资料的调研；并以列表的形式提出开发目标（QTTP），包含：（1）预期的临床用

4、途，给药途径、剂型、给药系统；（2）剂量规格（3）容器密闭系统（4）影响药代动力学和质量的关键属性（如：溶出度）（5）适合于拟上市产品的药品质量标准（如：纯度、稳定性和药物溶出）；参考下表：产品属性市售品开发目标剂型性状规格给药方式片重处方成分含量测定有关物质药物溶出微生物限度硬度（kg）生物利用度水分（%）稳定性、贮藏条件、有效期包装材料3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药 参照化学药物制剂研究的技术指导原则，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）要充分。分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关

5、键理化特性，包括溶解性生物药剂学分类粒度晶型性状/密度分析可能影响的药品质量属性和生产工艺的原料药属性，参考下表：原料药属性制剂质量属性质量风险评估晶型溶出度杂质/降解产物原料药存在多晶型现象，不同的晶型的溶解性可能不一致，对溶出度的影响也不同；不同的晶型稳定性存在差异，拟选择热力学稳定的晶型，以保证产品在生产、贮存过程中的稳定性。溶解性溶出度原料药在水中溶解性差，且具pH依赖性，片剂溶出度可能偏低或不同介质中的溶出量差异大。粒度含量均匀度溶出度由于本品规格较大（250mg），所以粒度对含量均匀性影响较小；本品为难溶性药物， 药物粒度对溶出度可能存在较大影响。密度含量均匀度原料药密度较小，流动

6、性差，易带静电，加工过程中容易造成粉尘污染或含量均匀度不合格。不宜直接压片，应制粒后压片。稳定性有关物质本品易水解和氧化，应优化处方和工艺以降低有关物质的产生。原辅料相容性实验的考虑不局限于指导原则，结合工艺过程设计延长放置时间，在苛刻条件下进行，更能说明相容性问题；亦可模拟制剂工艺过程进行；同时做好空白对照和原料药对照；3.2.P.2.1.2 辅料说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.1 处方开发过程参照化学药物制剂研究的技术指导原则，提

7、供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与对照药品的质量特性对比研究结果（需说明对照药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合理性。要求：研究内容包含以上全部内容技术要求：文献信息原研产品研究-说明书（药代特性/贮藏条件）-EMA、FDA公开审评信息（溶出对比研究方法&原研片的溶出曲线）-日本医药品IF（降解途径/杂质/溶出曲线和溶出方法，及pH-溶

8、出度关系）-生物药剂学分类与对照药品的质量特性对比-不同pH介质中的溶出行为（需要采用分辨力好的溶出度检查方法）-有关物质-稳定性结合产品开发目标，确定制剂关键质量特性，通过研究（实验设计），确定那些对药物制剂质量起到关键作用的，以及彼此有关联的变量（物料特性） 重点阐述从处方设计到最终设计的演变过程，通过研究确定制剂中原料药、辅料、包装容器的选择。提供临床试验批次处方、3.2.p.1处方、稳定性研究批处方的比较研究，进行支持变化的验证研究；一批生产记录（批量、工艺参数、过程控制）和检验报告书详述并论证批处方（3.2.p.2）中任何辅料范围制剂特殊设计（片剂刻痕、印记等），提供必要的研究；3.

9、2.P.2.2.2 制剂相关特性对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如有关物质，溶出行为等。如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比较方式。溶出研究技术要求：取样时间点除0时外，至少3个；每个处方样品至少12个计量单位；计算时药物溶出达到85%以上的时间点只能选取一个；从第二个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%；保证药物溶出90%以上或达到溶出平台；3.2.P.2

10、.3 生产工艺的开发简述生产工艺的选择和优化过程，重点描述工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。技术要求：生产工艺的选择和设计-考虑剂型特点、药物及辅料的理化性质；-充分考虑放大和说呢国产可行性和预期生产设备的适合性生产工艺研究为工艺改进、工艺验证和工艺控制提供依据；用过研究，找到CQA和工艺参数的关系确定关键工艺参数确定过程控制措施工艺的稳健型、评估工艺能力，是否能可靠生产出符合预期质量要求的产品（如规模）汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途（

11、如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。对于3.2.p.3.3中所描述的生产工艺和临床试验/生物等效性批次VS稳定性研究批次的生产工艺之间的显著差异予以分析，评估该差异对药品性能、可生产性和质量的影响。包括生产批号和研究用途（如生物等效性研究）生产地点（车间）批量主要设备差异（设计，操作原理和大小）示例如下：批分析汇总批号生产日期生产地点规模收率样品用途样品质量含量杂质其它指标生产工艺研究实例（较好的例子）工艺设计 ：根据原料药特性，初步确定制备工艺；如：原料药为针状结晶，密度小，流动性差，采用湿法制粒增加物料密度并改善流动性；制粒工艺选

12、择：初期工艺流程：产品CQA：如溶出度，降解产物，含量均匀度和稳定性风险评估分析对溶出、含量均匀度等CQA有较大影响的物料（原料药、辅料、包材）特性和工艺参数，研究确认其风险，进行相应控制。以影响溶出度的参数考察举例：列出所有可能对溶出有影响的因素和参数，考虑全面重要质量属性物料特性造粒混合压片包衣包装降解产物进气温度进气温度溶出度原料药粒径崩解剂含量润滑剂含量喷雾量喷洒速度进气温度进气风量混合时间转速压片压力喷雾量喷洒速度含量均一性原料药粒径喷雾量喷洒速度进气温度进气风量混合速度混合时间转速压片压力稳定性PTP材料密封温度瓶材料小试考察每一个单一因素对溶出度的影响，得出最佳参数，举例如下（原

13、料药粒径）：原料药粒径对溶出度的影响（产品规模尽量大一点，1万左右，更具有代表性）试验项目粒径1粒径2粒径3粒径4原料药10%（um）0.74.26.820.650%（um）3.811.921.039.695%（um）8.741.285.0126.9包衣片批号D01D02D03D04硬度10.210.910.710.4崩解时间3-4min3-4min3-4min2-3min溶出行为和D02不同-和D02相同和D02不同溶出对比：pH1.2、pH5.5、pH6.8和水考察结果：临床试验批次使用的原料药粒径在粒径2、3范围；制粒工艺的考察和控制喷雾量对颗粒物理性质的影响水平低标准高颗粒批号S1S2

14、S3喷雾量 g320580860粒度分布%71075um 75um各种粒度相对含量同上堆密度振实密度休止角其他参数同法考察考察结果：对颗粒特性（粒度、密度）影响最大-喷雾量喷雾量对片剂质量的影响水平低标准高片剂批号T1T2T3喷雾量 g320580860含量均匀度其他外观 硬度 片重 脆碎度溶出度含量其他参数同法考察考察结果：喷雾量对溶出影响较小；制粒工艺的考察和控制-小试研究结束时风险评估汇总各参数对片剂溶出度的影响程度危险源研究结果和重要程度物料特性原料药粒径有影响8重要质量属性管理控制崩解剂含量1润滑剂含量1造粒喷雾量2规模放大后再确认喷雾速度1进气温度1进气风量1混合混合时间2规模放大

15、后再确认压片转速1压片压力2规模放大后再确认包衣喷雾量2规模放大后再确认喷洒速度11没有影响 2对初期溶出度略有影响制粒工艺放大时工艺参数的考察与评价喷雾量对颗粒物理性质的影响水平低标准高颗粒批号LS1LS2LS3喷雾量 g607895粒度分布%71075um 75um各种粒度相对含量同上堆密度振实密度休止角其他参数同法考察考察结果：喷雾量对颗粒特性（粒度、密度）无显著影响最大。喷雾量对片剂质量的影响水平低标准高片剂批号LT1LT2LT3喷雾量 g607895含量均匀度其他外观 硬度 片重 脆碎度溶出度含量其他参数同法考察考察结果：喷雾量对溶出无显著影响；对制剂工艺生产规模研究结束风险评估对片

16、剂溶出度影响评估危险源研究结果和重要程度根据以上研究得出结论造粒喷雾量1确定生产规模&工艺参数确定工艺稳健性在工艺参数范围内生产可以得到符合目标的药品混合混合时间1压片压片压力2关键工艺-压片工艺关键工艺参数压力包衣喷雾量11没有影响2随着压力压片的升高，溶出度出现稍有降低的趋势关键质量特性-原料药粒径关键中间体-素片硬度/片重 3.2.P.2.4 包装材料/容器（1）包材类型、来源及相关证明文件：项目包装容器配件注2包材类型注1包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。例如，五层共挤膜输液袋，规格为内层：改性乙烯/丙烯聚合物，第二层：聚

17、乙烯，第三层：聚乙烯，第四层：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五层：多酯共聚物；聚丙烯输液瓶，规格为250ml；铝塑泡罩包装，组成为：3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝；复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。注2：表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。如：塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。（2）阐述包材的选择依据。（3）描述针对所选用包材进行的支持性研究。在常规制剂稳定性考察基础上，需考虑必要的相容性研究，特别是含有

18、有机溶剂的液体制剂或半固体制剂。一方面可以根据迁移试验结果，考察包装材料中的成分（尤其是包材的添加剂成分）是否会渗出至药品中，引起产品质量的变化；另一方面可以根据吸附试验结果，考察是否会由于包材的吸附/渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等，从而引起安全性担忧。3.2.P.2.5 相容性提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。3.2.P.3 生产3.2.P.3.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。3.2.P.3.2批处方以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成份执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方

19、中用到但最终需去除的溶剂也应列出。要求：如果主要投料量根据纯度和水分等进行折算后投料，同时对辅料投料量做相应调整，以维持总片重恒定，需要对辅料用量的调整范围进行研究；成分用量过量加入作用执行标准重量百分比工艺中使用到并最终去除的溶剂3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。（2）工艺描述：以注册批为代表, 按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。如大输液品种的原辅

20、料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；原辅料的投料量（投料比），配液的方式、温度和时间，各环节溶液的pH值范围；活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速；中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间；灌装时药液的流速，压塞的压力；灭菌温度、灭菌时间和目标F0值。生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。生产工艺描述技术要求：生产过程应尽可能准确描述，以使对终产品质量是否能够达到质量放行要求的评估成为可能。-常规工艺参数为GM

21、P生产的一部分应被描述；-影响关键质量特性（如含量均匀度、溶出度、无菌性能）的工艺参数，应比其他参数进行更详细的描述。如：混合、过筛、乳化、制粒、干燥、灭菌工艺等；（3）主要的生产设备：不同的设备提供不同的关键参数；如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数；轧盖机类型、生产厂、关键技术参数；过滤滤器的种类和孔径；配液、灌装容器规格等。（4）拟定的大生产规模：例如对于口服制剂而言，大生产规模不得超过注册批生产规模的十倍。技术要求：一定要基于工艺开发，生产设备能力、工艺放大研究、工艺验证等研究，综合评估工艺商业化生产能力，确定生产规模；3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制列出所有关

22、键步骤及其工艺参数控制范围。提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。（参照生产工艺的开发3.2.P.2.3的研究结果来描述）技术要求：通过工艺参数与CQA之间的相互关系研究，明确影响药品特性的关键工艺，确定工艺参数范围；3.2.P.3.5 工艺验证和评价对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。工艺验证内容包括：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能

23、影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取挑战试验（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。3.2.P.4 原辅料的控制提供原辅料的来源、相关证明文件以及执行标准。成分生产商批准文号执行标准工艺过程中溶剂的使用与去除如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注射给药途径用，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证

24、资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准，应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药/辅料生产商的质量标准。与生产和制剂性能相关的关键理化性质进行控制，也应该体现出来；原料药粒度及分布辅料的物理特性（粒度、密度等）提供原料药、辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药、辅料的检验报告。3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准 按下述表格方式提供质量标准。如具有放行标准和货架期标准，应分别进行说明。检查项目方法（列明方法编号）放行标准限度货架期标准限度性状鉴别降解产物溶出度含量均匀度/装量差异残留溶剂水分粒

25、度分布无菌细菌内毒素其他含量技术要求：一般情况下，放行标准中对有关物质及含量限度等需指定比货架期标准更严格的要求。如果货架期和放行标准一致，备注项对其原因进行说明；质量标准的项目和限度确定：应根据剂型及品种特点，参照国内外药典要求，指导原则要求、对比研究结果等制定切实可行的质量控制标准，不能仅根据样品实测结果及稳定性实验结果来确定杂质限度；另外，还需要提供符合中国药典格式的质量标准（货架期标准）；针对该产品的方法要编号；有关物质：明确已知杂质的限量方法，如杂质对照品法、加校正因子自身对照法、不加校正因子自身对照法；溶出度：明确取样时间；3.2.P.5.2 分析方法 列明质量标准中各项目的检查方

26、法。技术要求：包括项目、检查方法、仪器设备、试剂、具体实验操作、数据处理等；如：供试品、对照品、流动相、系统适用性溶液等的配制方法；色谱条件：色谱柱（型号）、柱长度、内径、填料粒径、柱温、流速、监测器、检测波长、运行时间、系统适用性、进样体积，计算公式等；列明研究中使用但未定入质量标准项目的分析方法；3.2.P.5.3 分析方法的验证按照化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则、化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则、化学药物杂质研究技术指导原则、化学药物残留溶剂研究技术指导原则以及现行版中华人民共和国药典附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相

27、关验证数据和图谱。技术要求：方法验证所用样品的批号、批量、试制日期、试制地点等信息列表；质量研究各项目（包括定入标准及为定入标准的项目）的检查方法的验证内容、验证结果。包括文字、列表、数据，并附相关图谱；注意：应包括方法建立的过程!包括方法与中国药典、国外药典的对比；3.2.P.5.3.X 有关物质检查方法验证（举例及技术要求）有关物质检查方法和测定条件的筛选研究：方法来源、不同方法的对比等；对所确定的检测方法的验证结果概要列表；通过分析专属性、线性、范围、定量限、准确度、精密度、溶液稳定性及耐用性等来确认方法的可行性；对表中项目逐一做实验及结果的描述；有关物质研究应是基于杂质谱分析基础上的系统研究；制剂有关物质控制受制于原料药质控