生长抑素与肿瘤血管关系的研究.docx

1、生长抑素与肿瘤血管关系的研究 生长抑素与肿瘤血管关系的研究 生长抑素与肿瘤血管关系的研究 生长抑素（ SST） 是在人体广泛分布的一种激素， 研究表明生长抑素对生成肿瘤血管的多种因子， 诸如血管皮细胞生长因子、 胰岛素样因子等均有抑制作用， 所以其对肿瘤的抑制作用近年来受到人们的广泛关注。 1 生长抑素及其受体 1. 1 生长抑素及其类似物 生长抑素（ SST） 是一种由神经分泌细胞、 炎症细胞、 免疫细胞产生的调节性多肽， 多种形式的生长抑素共同构成生长抑素相关肽家族 1。 天然的生长抑素在人体主要有 SST-14 与 SST-28 两种， 两者由同一前体经蛋白水解而来， 尽管两者有相似的生

2、物学活性， 但其作用 强度和组织学特性仍有一定差异， 例如SST-14 抑制胰高血糖素和胃泌素作用强， 而 SST-28 抑制生长激素、 胰岛素作用强 2， 3。 SST 最初从羊和猪的下丘脑中分离出来。 随后发现 SST 在许多器官广泛表达， 但主要存在于分泌腺和神经系统， 也见于大多数器官都具有的神经分泌细胞。 天然的 SST 被组织和血液所释放的肽酶迅速灭活， 半衰期短， 只有 3min，因而临床受很大的限制， 因此人们在确定了 其功能基团结构的基础上， 系统地设计并合成了 多种生长抑素类似物， 探索和使用的有 6 肽、 7 肽、 8 肽和 14 肽等多个系 列 。 具有代表性的有 ov

3、ctreotide（ SMS 201-995， 奥曲 肽）、 vapreotide（ RC-160， 伐普肽）、 lanreotide（ BIM 23014， 兰瑞肽） 及 seglitide（ MK-678，司格列肽） 等。 近年来， 这些多肽较多地应用于肿瘤学研究中 4。 1. 2 生长抑素受体（ SSTR） 介导 SST 及生长抑素类似物（ SSTA） 的所有作用， 包括抗肿瘤作用的第一步，均涉及与生长抑素受体结合。 SSTR 是 G-蛋白偶联的细胞膜受体， 由 5 个相关基因编码的 5 种受体亚型组成， 即 SSTR1 SSTR5， 根据它们对配基亲和力不同， 分为两大类： 一类为 S

4、STR1 和 SSTR4， 另 一类为 SSTR2、 SSTR3 和 SSTR5. 不同的受体介导发挥不同的作用， 不同的受体介导的受体后作用机制亦不同 5。 SSTR 分布广泛， 包括分泌细胞与淋巴细胞在的许多正常细胞及肿瘤细胞都能表达 SSTR.绝大多数可被 SST 抑制的肿瘤细胞表面均存在一种或多种 SSTR， 以 SSTR2 最为常见。 2 参与调控肿瘤血管生成的因子 2. 1 血管生成机制 血管生成是从现有血管上形成新生血管的过程， 是胚胎发育、 炎症、 伤口 愈合、缺氧性视网膜血管增殖、肿瘤生长和动脉硬化症等众多生物学过程的基础 6。 血管生成是一个非常复杂的多步过程， 包括基膜及

5、细胞外基质降解、 皮细胞移行和增殖、 细胞外基质产生、 血管腔形成和新生血管吻合成网 7。 肿瘤血管生 成是肿瘤细胞、 血管皮细胞与其为环境相互影响的结果， 每一步都涉及到血管生长因子与血管生成抑制因子之间的调节失衡。 恶性肿瘤血管生成能力强， 血供丰富， 减少瘤体血供也是人们治疗肿瘤的目 标之一。 2. 2 血管皮细胞生长因子（ VEGF） 及血管皮细胞 血管形成受血管生成因子与血管生成抑制因子共同调节， 血管生成的抑制与血管生成因子水平降低有关 8。 肿瘤细胞分泌多种血管生成因子， 刺激肿瘤血管生成。 作为最主要的血管生成因子， VEGF 是一种特异性皮细胞分裂原， 能增加血管通透性， 直

6、接或间接地作用于每一个环节以促进血管生成， 成为多种肿瘤独立的预后因素 9。 血管皮细胞也是血管生成过程中最重要的一环， 直接抑制皮细胞的增殖， 是抗血管生成最有效的靶点。 2. 3 单核巨噬细胞 单核巨噬细胞可分泌多种血管生成因子、 蛋白水解酶和细胞因子， 从而影响血管生成过程中周围基质的分解、 皮细胞的增殖、 细胞索的形成及管道的开通等各个阶段， 参与肿瘤血管生长 10。 2. 4 胰岛素样生长因子-I（ IGF-I） IGF-I 主要由肝细胞分泌并受垂体生长激素调节细胞因子， 同时也是一种血管生成因子， 能增加人骨髓皮细胞萨 RUNX2 基因 mRNA 和蛋白表达水平， 而离体人骨髓皮细

7、胞萨 RUNX2 的表达可袭击血管形成； 抗 IGF-I 抗体则抑制离体人骨髓皮细胞上 RUNX2 表达的激活和血管生成。 这表明 IGF-I 可促进血管生成，抑制 IGF-I， 可达到抑制血管生成的目 的 11。 3 生长抑素与各调控因子的关系 3. 1 生长抑素对血管生成的影响 近年来体、 外的研究表明， 生长抑素及其类似物是一类有效的抗血管生成剂 12。 Danesi 等 AgNO3 烧灼伤诱导的大鼠角膜血管生成模型， 体研究了 生长抑素抗血管生成作用， 结果发现眼球表面注射奥曲肽 10 g/d， 连续 6 天， 角膜新生血管形成明显受到抑制， 给予 40 g/d， 能减少实验诱发的鼠肠

8、系膜新生血管形成。 Koizumi 等将人直肠神经分泌癌移植于裸鼠皮下， 应用奥曲肽治疗 6周， 发现奥曲肽能够明显抑制肿瘤生长， 治疗组肿瘤组织的微血管密度较对照组明显减少。 Albini 等将 Kaposi 肉瘤细胞皮下注入裸鼠侧腹壁， 建立移植肿瘤模型， 治疗组皮下注射生长抑素 100 g/d， 连续 20 天， 结果发现治疗组移植肿瘤的体积较对照组明显减小， 行移植肿瘤的组织学检查发现： 对照组肿瘤组织有广泛的新血管生成， 而治疗组肿瘤组织仅有少许的新血管生成。 上述的研究显示， 生长抑素及其类似物是一类有效的抗肿瘤血管生成剂 13， 14。 3. 2 生长抑素与 VEGF 及血管皮细

9、胞关系 皮细胞作为许多血管生成抑制剂的靶细胞， 其移行和增殖是血管生成过程中的重要一环。 体外的研究表明， 生长抑素及其类似物奥曲肽能明显抑制鼠科皮细胞 HECa10 的增殖， 对人脐静脉皮细胞的增殖也有明显的抑制作用 15。 Albini 等的研究发现， 生长抑素能抑制 Kaposi 肉瘤细胞分泌产物诱导的血管皮细胞增殖， PTP 抑制剂钒酸钠（ vanadate） 则能阻断生长抑素的抑制作用， RT 2 PCR 方法证实 EVC304 和人脐静脉皮细胞表达 SSTR 3， 推测生长抑素可能通过皮细胞表面 SSTR 3 发挥其生物学作用 16。 同样， Cascinu 等临床研究发现： 生长

10、抑素类似物奥曲肽能够抑制结、 直肠癌患者 VEGF 的表达水平。 研究者对 35例 结直肠癌患者手术前皮下注射奥曲肽， 然后检测手术前后血清及肿瘤组织的VEGF 表达水平， 结果发现： 手术后血清及肿瘤组织的 VEGF 表达水平比手术前明显降低。 上述研究表明， 生长抑素能够减少血管生成因子 VEGF 的表达 17。 3. 3 生长抑素与单核巨噬细胞的关系 Wiedermann 等首先证实生长抑素类似物对生长激素诱导的单核细胞趋化作用具有抑制作用， Nesbit 等发现低水平单核细胞趋化蛋白 1 如伴适量的单核细胞浸润可导致肿瘤血管形成， 促进肿瘤生长 18。 RT-PCR 方法研究单核细胞表

11、面SSTR 的表达情况， 证实单核细胞表面有 SSTR 2、 SSTR 3 和 SSTR5 3 种受体表达，由此认为 SST 通过与单核细胞表面的 SSTR 结合， 影响单核细胞游走， 抑制单核细胞迁移， 间接抑制皮细胞而发挥抗肿瘤血管生成作用 19。 3. 4 生长抑素与胰岛素样生长因子-I 的关系 IGF-I 可受 GH 调节， 生长抑素类似物一方面直接抑制肝细胞分泌 IGF-I 基因或抑制垂体分泌 GH， 使依赖 GH 调节的 IGF- I 水平降低 20。 Chatzistamou 等研究表明， 生长抑素类似物 RC-160 可通过干扰垂体 GH-肝-IGF-I 轴及干扰 IGF-I自

12、 分泌调节通路， 降低 IGF-I 水平而抑制卵巢癌细胞系统及裸鼠移植瘤的生长；另 一方面， 生长抑素类似物可诱导 IGF-I 表达增加， IGFBP-I 与 IGF-I 结合后使IGF-I 失活。 生长抑素类似物通过这两方面的效应拮抗 IGF-I 的促肿瘤生长作用。 4 生长抑素抑制肿瘤血管生成的临床应用 先看一个实验： 设对照组、 实验对照组及低、 高剂量实验组， 建立小鼠背部开窗模型， 分别给低、 高剂量血管生长抑素及皮抑素（ AS 16ng/kg+ES 215mg/kg和 AS 112ng/kg+ES 510mg/kg）， 在 13 天高剂量实验组肿瘤生长受抑制情况明显，13 天后处死

13、， 采用免疫组织化学方法测定皮生长因子及抗原 CD34 的表达， 了解肿瘤血管新生受抑制情况。 结果显示肿瘤细胞移植后， 每天直视下观察肿瘤生长情况， 对照组所有移植肿瘤生长状态良好， 肿瘤长大使小鼠行动发生困难； 给药组较对照组肿瘤生长慢且小， 行动不受限制， 肿瘤的生长被明显抑制。 在对照组中皮生长因子和抗原 CD34 染色高表达， 在给药组则低表达。 所以得出的结论是生长抑素和皮抑素在抑制肿瘤血管新生中起重要作用 17。 当前生长抑素及其类似物已广泛地应用于肿瘤学的研究中。 鉴于上述生长抑素与各调控血管生长因子之间的关系以及各个相关实验， 生长抑素抗肿瘤血管生 成作用的研究已受到普遍的关

14、注， 被认为是其控制肿瘤生长的重要作用途径。 因此， 生长抑素与传统的手术、 放疗和化疗的联合应用， 可能会产生良好的治疗效果， 对生长抑素抑制肿瘤血管生成作用的深入研究， 将为肿瘤治疗提供可喜的前景。 参考文献 1 Pollak MN， Schally AV. Mechanisms of antineoplastic action of somatostatin analogs. Proc Soc Exp Biol Med， 1998， 217： 143-152。 2 Bauer W， Briner U， Doepfner W， et al. A very potent and select

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