抗菌药物超说明书用法专家共识.docx

1、抗菌药物超说明书用法专家共识抗菌药物超说明书用法专家共识中国医药教育协会感染疾病专业委员会 中华结核和呼吸杂志编辑委员会 中国药学会药物临床评价研究专业委员会 中华结核和呼吸杂志, 2015,38(06): 410-444. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2015.06.005前言 药品说明书是临床医师处方的最重要依据，但因药物在临床应用中不断有新的发现与经验积累，再加上药物临床注册试验周期长、药品说明书更新相对滞后，因此，超说明书用药有其科学性与合理性，在临床中往往是不可避免的，甚至有时也会成为挽救生命的唯一手段。与其他类药物相比，抗菌药物用于敏感细菌的

2、超适应证用法或用于不够敏感细菌的超剂量用法更普遍、更常见。文献报道，在25个研究共7亿2千余万处方中，成人重症患者抗菌药物超说明书用法处方占19%43%，普通门诊也占23%1。可见抗菌药物的超说明书用法是一种在临床业已存在的较普遍的现象。超说明书用法也称未注册用法(off-label uses，unlabeled uses，out of label usage or outside of labeling)，其内容包括超适应证、超剂量、超疗程、超适应人群及改变说明书中规定的用药途径与用药间隔时间等。2013版赫尔辛基宣言2在最后一节中强调指出：医生在治疗患者时，如无已证实的有效方法或其他已知方

3、法均无效时，当医生判断有挽救生命、恢复健康、减轻痛苦的可能，在征得患者或监护人同意后，参考专家建议可采用未经证实的方法。而本共识推荐的用法均是经过临床实践证明较为安全有效的用法。目前，我国有关超说明书用药的法规尚不完善，医师选择超说明书用药将承担更大的风险。本共识的主要宗旨是给读者提供有参考价值的、常用且重要的抗菌药物超说明书应用的科学信息，并不涉及超说明书用法的批准程序，也不涉及婴幼儿、孕妇及哺乳期妇女等特殊人群。临床医师应自始至终时刻权衡治疗对象的获益和风险，在遵守国家、地方政府和所在医院有关法律规定的基础上，参照本专家共识提供的信息，针对不同的治疗对象制定具体治疗方案，同时本共识也强调，

4、当遵照说明书就能达到安全有效的治疗目的时，应尽量避免选择超说明书用法。本共识推荐的证据等级划分参照以下原则：A级：国外说明书已载入或国内外权威指南作为A级推荐；B级：本共识制定者认可的指南中作为B级推荐或有循证医学证据支持、发表在权威学术期刊上的研究结果；C级：学术刊物发表的有一定科学根据的研究结果。本共识不收录以个案报告及专家个人意见为依据的用法。第一章-内酰胺类 -内酰胺类抗生素在结构上的共同特点是均具有一个典型或非典型的-内酰胺环，该环如被破坏则失去抗菌活性。根据结构上的差异与抗菌特点，-内酰胺类又分为青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类、单环类及酶抑制剂等。该类抗生素在临床应用广

5、泛，毒性相对较低，大多数属于典型的时间依赖性抗生素，也有些品种具有较长的抗生素后效应(postantibiotic effect，PAE)，在日剂量不变的前提下，增加用药次数、缩短间隔时间或延长静脉滴注时间，可增加疗效。本章只介绍比较常见的药物超说明书用法。青霉素G 青霉素G(penicillin)为第一个天然青霉素。一、说明书摘要1 1适应证： 青霉素G为以下感染的首选药物：(1)溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥热等；(2)肺炎链球菌感染，如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等；(3)不产青霉素酶葡萄球菌感染；(4)炭疽；(5)破伤风和气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染；(

6、6)梅毒(包括先天性梅毒)；(7)钩端螺旋体病；(8)回归热；(9)白喉。青霉素G亦可用于治疗：(1)流行性脑脊髓膜炎；(2)放线菌病；(3)淋病；(4)奋森咽峡炎：(5)莱姆病；(6)鼠咬热；(7)李斯特菌感染；(8)破伤风梭菌等革兰阳性厌氧杆菌。风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔科、胃肠道或泌尿生殖道手术和操作前，可用青霉素G预防感染性心内膜炎。2用法用量： 青霉素G为肌内注射或静脉滴注给药。成人：肌内注射，每日80万200万U，分34次给药；静脉滴注：每日200万2 000万U，分24次给药。二、超说明书用药 (一)超用法用量 1细菌性脑膜炎的治疗： 美国感染病学会关于细菌性脑膜炎治

7、疗指南2中推荐，青霉素G治疗对青霉素敏感的最低抑菌浓度(MIC)500 mg时，静脉滴注时间应4060 min。肝肾功能不全或透析患者应相应调整用量。二、超说明书用药 (一)超用法 1延长静脉输注时间： 国外临床随机交叉对照研究2推荐，治疗MIC4 mg/L致病菌引起的呼吸机相关性肺炎(VAP)，亚胺培南1 g，1次/6 h，延长滴注时间至2 h可增加疗效(B级)；另一项药代动力学/药效学(PK/PD)研究结果亦显示3，亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌感染时1 g，1次/8 h，静脉滴注3 h，40%血药浓度高于MIC的时间(TMIC)的目标达标率显著高于500 mg，1次/8 h，静脉

8、滴注30 min。中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识4以及铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识5中均指出，与其他抗菌药物联合，碳青霉烯类如亚胺培南可用于治疗广泛耐药(extensively drug resistant，XDR)革兰阴性菌感染，对于一些敏感性下降的菌株(MIC 416 mg/L)，延长亚胺培南的静脉滴注时间，如每次静脉滴注时间延长至23 h，可使TMIC延长(B级)。(王明贵)美罗培南 美罗培南(meropenem)属碳青霉烯类抗菌药物，对人体的肾脱氢肽酶(DHP-)稳定，不需与去氢肽酶抑制剂配伍使用。一、说明书摘要1 1适应证： 肺炎及医院获得性肺炎、尿路感染、腹腔内感染

9、、妇科感染、皮肤及软组织感染、脑膜炎及败血症。2用法用量： 成人推荐剂量：治疗肺炎、尿路感染、妇科感染、皮肤及软组织感染，0.5 g，1次/8 h；治疗医院获得性肺炎、腹膜炎、中性粒细胞降低患者感染及败血症1 g，1次/8 h；治疗脑膜炎2 g，1次/8 h。对于肾功能正常或肌酐清除率50 ml/min的老年患者无需调整剂量。肾功能不全的成人患者需根据肌酐清除率调整用药剂量或用药间隔时间。给药方法：100 ml以上的液体溶解0.250.50 g美罗培南，静脉滴注1530 min。二、超说明书用药 (一)超用法 1增加剂量： 美罗培南对于非脑膜炎患者亦可加大给药剂量，如对医院获得性肺炎、中性粒细

10、胞降低患者感染及败血症可增加至2 g，1次/8 h。中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识2中指出，对一些敏感度下降的菌株(MIC 416 mg/L)，可通过增加给药次数、加大给药剂量使TMIC延长(C级)。国外随机、三组交叉对照研究比较了中性粒细胞缺乏的败血症患者接受美罗培南治疗时达到40% TMIC的目标获得率(PTA)，对MIC为4 mg/L的病原菌，1 g/次，1次/8 h间断输注、1 g/次，1次/8 h延长输注(持续3 h)、2 g/次，1次/8 h延长输注(持续3 h)的PTA分别为75.7%、99.2%和100%。对于MIC为8 mg/L的病原菌，仅2 g/次，1次/8 h延长

11、输注(持续3 h)的PTA99%3(B级)。2延长静脉输注时间： 美罗培南可根据药物的PK/PD理论，延长或持续输注给药。桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)4中推荐，延长或持续输注美罗培南至少与间隔给药等效，推荐每次输注持续3 h以上(C级)。中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识2中指出，对一些敏感度下降的菌株(MIC 416 mg/L)，可通过延长碳青霉烯类抗菌药物的静脉滴注时间(如每次静脉滴注时间延长至23 h)使TMIC延长(C级)。铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识5中指出，应用抗假单胞菌的碳青霉烯类抗生素，特别是美罗培南和多尼培南需持续静脉输注14 h，以保证给药间隔时血药浓度维

12、持在MIC以上(C级)。一项荟萃分析6对14项包括1 229例患者的研究进行了碳青霉烯类抗菌药物(6项研究中4项针对美罗培南)延长(3 h)或持续输注(持续24 h)与间隔输注(2060 min)的观察性比较，结果显示接受延长或持续输注的患者病死率低于间断输注的患者，而延长输注时间和持续输注结果类似(B级)。(王明贵)比阿培南 比阿培南(biapenem)是碳青霉烯类抗菌药，对肾脱氢肽酶-1(DHP-1)稳定，无需和抑制剂联用。一、说明书摘要1 1比阿培南国内已经批准的适应证： 敏感细菌引起的下列感染：(1)败血症；(2)肺炎；(3)肺部脓肿；(4)慢性呼吸道疾病引起的二次感染；(5)难治性膀

13、胱炎；(6)肾盂肾炎；(7)腹膜炎；(8)妇科附件炎。2用法用量： 每0.3 g比阿培南溶解于100 ml氯化钠注射液或葡萄糖注射液中静脉滴注。成人0.6 g/d，分2次滴注，每次3060 min。可根据患者年龄、症状适当增减给药剂量，但日最大给药量不得超过1.2 g。有癫痫史者或中枢神经系统疾病患者慎用。二、超说明书用药 (一)超适应证 1粒细胞缺乏伴发热： 日本的一项比阿培南治疗血液系统疾病患者粒细胞缺乏伴发热的多中心非盲无对照研究结果显示2，比阿培南作为初始阶段治疗药物，有效率为67.9%(110/162)，3/4的病例在用药5 d后体温下降至正常或有体温下降趋势(C级)。我国比阿培南协

14、作组21家医院中性粒细胞减少或缺乏的血液肿瘤伴感染的患者(1 077例)，应用比阿培南单药或联合用药的有效率为73.4%(791/1 077)，中度感染组3 d退热，重度感染组4 d退热3(C级)。(王明贵)氨曲南 氨曲南(aztreonam)为单环-内酰胺环类抗生素，主要抗革兰阴性菌。一、说明书摘要1 1国内已经批准的适应证： 尿路感染、下呼吸道感染、败血症、腹腔内感染、妇科感染、术后伤口、烧伤及溃疡等皮肤软组织感染等。2用法用量： 氨曲南主要为静脉应用，剂量：(1)尿路感染：每次0.5 g或1.0 g，1次/8 h或1次/12 h；(2)中重度感染：每次1 g或2 g，1次/8 h或1次/

15、12 h；(3)危及生命的感染：每次2 g，1次/6 h或1次/8 h，最高剂量8 g/d。二、超说明书用药 (一)超用法 美国和欧洲FDA2推荐吸入氨曲南治疗囊性肺纤维化合并铜绿假单胞菌感染，但不推荐用于其他下呼吸道感染(A级)。Retsch-Bogart等3进行了一项安慰剂对照的氨曲南吸入治疗肺囊性纤维化合并铜绿假单胞菌感染的随机双盲研究，共纳入受试者164例，其中试验组67例，比较第28天临床和微生物学疗效，结果显示，试验组的FEV1提高了10.3%，痰中铜绿假单胞菌的含量下降了1.453 log10 CFU/g(B级)。三、评论 -内酰胺类抗生素吸入治疗呼吸道感染因为容易引起过敏和诱导耐药，通常不推荐应用。但囊性纤维化患者铜绿假单胞菌感染清除困难，局部吸入治疗可能有一定疗效。(王明贵)舒巴坦 舒巴坦(sulbactam)为半合成-内酰胺酶抑制剂，对不动杆菌属、奈瑟菌属细菌等有一定抗菌活性，特别是对不动杆菌属细菌的作用近年来备受重视。一、说明书摘要1 1本品与青霉素类或头孢菌素类联合，用于治疗尿路感染、肺部感染、支气管感染、耳鼻喉科感染、腹腔和盆腔感染、胆道感染、败血症、皮肤软组织感染等。2用法用量：一般感染，成人剂量为舒巴坦12 g/d，氨