环糊精包合技术.ppt

1、环糊精包合技术第一节 包合技术n包合技术：是一种分子被包嵌在另一种分子空穴结构内形成包合物的技术。n包合物由主分子和客分子两种组分组成，主分子即具有包合作用的外层分子(host molecule)，具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内。客分子即被包合到主分子空间中的小分子物质（guest molecule或enclosed molecule）。n一、包合物的分类：n（一）按包合物的结构和性质分类n1.多分子包合物：若干主分子由氢键连接，按一定的方向松散的排列形成晶格空洞，客分子嵌入空洞而成。包合辅料有：硫脲、尿素、去氧胆酸等。n2单分子包合物：单一的主分子与单一的客分子包合而成。包合辅料:

2、环糊精。n3大分子包合物：天然或人工大分子化合物可形成多空结构，能容纳一定大小的分子。包合辅料:葡萄糖凝胶、沸石、硅胶纤维素和蛋白质等。（二）按包合物的几何形状分类1.管状包合物：是由一种分子构成管形或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均能与客分子形成管状包合物。2.笼状包合物：是客分子进入由几个主分子构成的笼状晶格中而成，其空间完全闭合且包接过程为非化学结合，包合物的形成主要取决于主分子和客分子的大小。如苯二酚包合。这种包合物在溶液中很不稳定，极易分解；形成有固态包合物则比较稳定。3.层状包合物：客分子存在于主分子的某一层空间。如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可

3、存在于表面活性剂亲油基的层间以达到增溶目的。第二节环糊精包合物n环糊精包合物环糊精包合物：是指药物分子被包含或嵌入环糊精的筒状结构内是指药物分子被包含或嵌入环糊精的筒状结构内形成的超微粒分散体，又称为分子胶囊。形成的超微粒分散体，又称为分子胶囊。n环糊精：环糊精：由淀粉酶解和环化后得到的由由淀粉酶解和环化后得到的由6-12个葡萄糖分子连接而成个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。的环状低聚糖化合物。n产品类型：产品类型：-CYD（6）、）、-CYD（7）、）、-CYD-CYD（8 8）n溶解度：溶解度：-CYD（145g/L)、-CYD（18.5g/L)、-CYD(232-CYD(232g/

4、L)n-CYD在不同温度在不同温度时时的溶解度：的溶解度：n（20，18.5g/L)、(40,37g/L)、(60,80g/L)、(80,183g/L)、(100,256g/L)n-CYD应应用最用最为为广泛，美国、日本已将广泛，美国、日本已将-CYD收收载为载为口服口服辅辅料，料，HP-CYD已被美国已被美国药药典收典收载为载为注射用注射用辅辅料。料。CYD包合物的优点包合物的优点n改善药物的溶解性能改善药物的溶解性能n提高药物的稳定性提高药物的稳定性n改善药物的吸收和提高生物利用度改善药物的吸收和提高生物利用度n降低药物的毒副作用和刺激性降低药物的毒副作用和刺激性n使液体药物粉末化使液体药

5、物粉末化n改善药物制剂的性能改善药物制剂的性能n用作蛋白质和多肽类药物的载体用作蛋白质和多肽类药物的载体环糊精的结构和性质 立体结构-CD环状构型 性质：环糊精具有环状空桶的特殊结构，可以包含很多小分子化合物；呈亲水性，为水溶性的白色粉末，对酸不稳定，对碱、热和机械作用较稳定；毒性低。环糊精衍生物环糊精衍生物n甲基化环糊精甲基化环糊精 2,6-二甲基二甲基-CYD（DM-CYD）、）、2,3,6-三甲基三甲基-CYD(TM-CYD)、不定位甲基化、不定位甲基化-CYD（RM-CYD）n在水中的溶解度高于母体在水中的溶解度高于母体CYD，溶解度随温度的升高而降低，制成液，溶解度随温度的升高而降低

6、，制成液体制体制剂剂加加热热或或灭灭菌菌时时会出会出现现沉淀，沉淀，浊浊点点80度，冷却后又再溶解。度，冷却后又再溶解。n在有机溶在有机溶剂剂中的溶解度高于母体中的溶解度高于母体CYDn羟烷基化环糊精羟烷基化环糊精n包括羟丙基包括羟丙基-CYD(HP-CYD)、羟乙基、羟乙基-CYD(HE-CYD)n羟丙基羟丙基-CYD：所有衍生物溶解度大于：所有衍生物溶解度大于50g/L，溶解度随温，溶解度随温度升高而增大。度升高而增大。n羟乙基羟乙基-CYD性质与羟丙基性质与羟丙基 CYD相似相似n支链支链CYDn分支链是一些糖的取代物，葡萄糖基分支链是一些糖的取代物，葡萄糖基-CYD（G1-CYD）、）

7、、麦芽糖基麦芽糖基-CYD（G2CYD）、麦芽三糖基）、麦芽三糖基-CYD（G3 CYD）n溶解度高于母体溶解度高于母体CYDCYD，温度对其溶解度的影响小，温度对其溶解度的影响小n对酸稳定性：对酸稳定性：CYD CYD G1-CYD G2-CYD 2G2-CYDn疏水性的疏水性的CYD衍生物衍生物n用于做控释制剂中缓释部分的阻滞剂或亲水性药物的缓释用于做控释制剂中缓释部分的阻滞剂或亲水性药物的缓释载体载体n常用的为羟基的常用的为羟基的H被乙基或酰基取代的衍生物被乙基或酰基取代的衍生物n2,6-二乙基二乙基-CYD(DE-CYD)，2,3,6-三乙基三乙基-CYD(TE-CYD)n水溶性随取代

8、基的增加而按比例递减水溶性随取代基的增加而按比例递减n离子型离子型CYD衍生物衍生物n包括羧基包括羧基-CYD衍生物硫酸酯或磺烷基醚型衍生物衍生物硫酸酯或磺烷基醚型衍生物n如：如：6-羧甲基钠羧甲基钠-CYD（CM-CYD），），2,3,6丁磺丁磺基钠基钠-CYDn在较大在较大pH范围内具有较大溶解度范围内具有较大溶解度n两亲性两亲性CYD衍生物衍生物n在在CYD分子外部嫁接疏水性的侧链，使其不仅具有亲水性，分子外部嫁接疏水性的侧链，使其不仅具有亲水性，同时也有一定的亲脂性同时也有一定的亲脂性n可以形成胶团，作为难溶性药物的载体，可作靶向制剂的可以形成胶团，作为难溶性药物的载体，可作靶向制剂的

9、载体载体n溶解度：低温时短链取代产物溶解度高，高温时长链取代溶解度：低温时短链取代产物溶解度高，高温时长链取代产物溶解度高。产物溶解度高。CYD衍生物的安全性衍生物的安全性n毒性：毒性：分子间的氢键是其水溶性小并具有肾毒性的主要原因。应选择能分子间的氢键是其水溶性小并具有肾毒性的主要原因。应选择能消除形成分子间氢键基团的衍生物。消除形成分子间氢键基团的衍生物。n刺激性：刺激性：对局部组织的刺激作用与衍生物种类有关。毒性明显低于其对局部组织的刺激作用与衍生物种类有关。毒性明显低于其他渗透促进剂。他渗透促进剂。n肌内注射肌内注射DM-CYD刺激性刺激性强强，羟烷羟烷基化基化-CYD、分支、分支链链

10、-CYD和和SBE-CYD肌注没有或肌注没有或仅仅有有轻轻微的刺激性微的刺激性n评价价CYD衍生物衍生物对肌肉的刺激性：将肌肉的刺激性：将CYD衍生物溶于衍生物溶于灭菌生理菌生理盐水中，注射于兔水中，注射于兔股四股四头肌外肌外侧，由股肌所受到的刺激程，由股肌所受到的刺激程 度度评价刺激性。价刺激性。n溶血活性：溶血活性：某些某些CYD的衍生物可以的衍生物可以“萃取萃取”红细胞膜上的成分，如磷脂、胞膜上的成分，如磷脂、胆固醇和蛋白胆固醇和蛋白质，造成膜的破裂和，造成膜的破裂和细胞内重要物胞内重要物质的的丢失。失。包合物的形成和包合作用包合物的形成和包合作用n主分子和客分子进行包合作用时，相互之间

11、不发生化学反主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学健的形成，应，不存在离子键、共价键或配位键等化学健的形成，CYD的包合物作用主要是一种物理过程。的包合物作用主要是一种物理过程。影响包合物形成的因素影响包合物形成的因素n客分子的结构和性质客分子的结构和性质n分子大小、极性、分子状态分子大小、极性、分子状态n主分子的结构和性质主分子的结构和性质n 客分子对客分子对CYD的空洞有选择作用；的空洞有选择作用；CYD衍生物对药物的增溶作用有差异，如衍生物对药物的增溶作用有差异，如甲基化甲基化CYD，甲基化程度较低的衍生物对药物增溶作用比较强，离子型，甲

12、基化程度较低的衍生物对药物增溶作用比较强，离子型CYD衍生物所带的电荷与药物分子电荷相反，由于静电作用会增加包合作用。衍生物所带的电荷与药物分子电荷相反，由于静电作用会增加包合作用。n包合物中主、客分子的比例包合物中主、客分子的比例n大多数为大多数为1：1，客分子体积大时比例会发生改变，客分子体积大时比例会发生改变n高分子聚合物的影响高分子聚合物的影响n一些聚合物，如水溶性纤维素衍生物与一些聚合物，如水溶性纤维素衍生物与CYD形成络合物，增加包合物形成络合物，增加包合物溶解度，提高药物在从生物膜中的通透量溶解度，提高药物在从生物膜中的通透量包合作用的特点包合作用的特点n单分子包合物单分子包合物

13、n药物缔合作用的影响药物缔合作用的影响 n包合物的竞争作用包合物的竞争作用n光学异构体的选择性光学异构体的选择性环糊精包合物的制备和举例环糊精包合物的制备和举例n制备包合物前应考虑以下三个问题：制备包合物前应考虑以下三个问题：1、客分子药物的性质：分子的结构、大小、溶解、客分子药物的性质：分子的结构、大小、溶解性、稳定性性、稳定性 2、CYD的选择：的选择：CYD的性质（溶解性、空洞大小）的性质（溶解性、空洞大小）和来源和来源 3、包合方法的选择、包合方法的选择制备方法n1、饱和水溶液法、饱和水溶液法n常用于水中溶解度小的常用于水中溶解度小的CYD。n操作方法：先将操作方法：先将CYD配成饱和

14、溶液，再加入药物充分混合，配成饱和溶液，再加入药物充分混合，经搅拌或超声使药物与经搅拌或超声使药物与CYD起包合作用而形成包合物。起包合作用而形成包合物。n所得包合物若为固体，经过滤、水洗、再用少量适当的溶所得包合物若为固体，经过滤、水洗、再用少量适当的溶媒洗去残留药物，干燥即得成品。媒洗去残留药物，干燥即得成品。n若药物在水中溶解度较大，其包合物仍可部分溶解于溶液若药物在水中溶解度较大，其包合物仍可部分溶解于溶液中，可加入某些有机溶剂或减压浓缩，以促使包合物析出中，可加入某些有机溶剂或减压浓缩，以促使包合物析出陈皮挥发油陈皮挥发油-CYD包合物的制包合物的制备备n取-CYD6g，加适量蒸馏水

15、，使完全溶解，制成饱和溶液（或近饱和溶液）后，与陈皮挥发油1ml（配成50%乙醇溶液）相混合，恒温搅拌一定时间后，置冰箱冷藏过夜，抽滤，包合物用少量乙醚洗涤2次，至无陈皮香味，40度真空干燥4小时，即得粉末状陈皮挥发油-CYD包合物。n2、溶液搅拌法、溶液搅拌法n用于水中溶解度较大的用于水中溶解度较大的-CYD,DM-CYD,DM-CYD,HP-CYD,HP-CYD-CYDn方法：在方法：在CYDCYD的未饱和溶液中，加入客分子药物，不断搅的未饱和溶液中，加入客分子药物，不断搅拌，使产生微晶，过滤，干燥，即得。拌，使产生微晶，过滤，干燥，即得。n原理：包入客分子后，溶解度下降使晶体析出。原理：

16、包入客分子后，溶解度下降使晶体析出。维A酸-HP-CYD包合物的制备n方法：方法：200mg HP-CYD和和46mg维维A酸溶于酸溶于60ml乙乙醇中，置醇中，置N2气流并遮光的容器中气流并遮光的容器中搅搅拌拌8天后，溶液天后，溶液经经真空真空干燥，加少量异丙醇洗干燥，加少量异丙醇洗涤涤，除去未包合的，除去未包合的维维A酸，沉淀物酸，沉淀物置干燥器中干燥置干燥器中干燥48小小时时后即得。后即得。n注：注：维A酸可用于治酸可用于治疗痤痤疮和粉刺等皮肤性疾病，因其易受氧化、遇和粉刺等皮肤性疾病，因其易受氧化、遇光、光、热不不稳定，另外溶解度小，局部定，另外溶解度小，局部应用刺激性大，制成包合物后，用刺激性大，制成包合物后，可以明可以明显改善以上不足。改善以上不足。n3、研磨法、研磨法n分为：直接研磨法和搓粘法分为：直接研磨法和搓粘法n直接研磨法：直接将药物和直接研磨法：直接将药物和CYD的物理混合物研磨一定时的物理混合物研磨一定时间，可形成包合物。间，可形成包合物。n搓粘法：取搓粘法：取CYD先加入先加入25倍量水研匀，加入客分子药物倍量水研匀，加入客分子药物（必要时可将客分子药物溶于少