美肝会AASLD肝病重磅研究结果汇总全文.docx

1、美肝会AASLD肝病重磅研究结果汇总全文2020美肝会（AASLD ）肝病重磅研究结果汇总（全文）2020年门月13日17日，第71届美国肝病硏究协会年会以全程 网络会议形式隆重举行，为全球肝病领域临床医生、科研工作者及相 关从业人员呈现了更为丰富前沿的临床、基础和转化内容。本年度重 磅硏究进展，囊括乙型肝炎现有治疗和新药研发、非酒精性脂肪性肝 炎（NASH ）诊断和新药硏发、HBV相关肝细胞癌诊疗进展、肝硬化 及并发症管理、自身免疫性肝病治疗等等，下面就年会的主要内容进 行简要介绍。非酒精性脂肪性肝炎（NASH ）诊断和新药研发1.至今国内外仍缺乏治疗NASH的有效药物。核受体激动剂奥贝胆酸

2、 （OCA）同样因为疗效不够显著至今仍未获批，另一个PPAR6激动剂 Seladelpar因为肝损伤风险也宣布II期临床试验失败。此外， Simtuzumab和Selonsertib在纤维化更严重（F4期）的NASH肝 硬化患者中未能收获预期疗效。HarrisonSA教授等报道Elafibranor 治疗纤维化性NASH的中期分析结果也未显示出足够疗效。2索马鲁肽（SEMA ）展现出了在改善代谢方面的优势，Philip N Newsome等一项安慰剂对照II期临床试验结果表明：在患有NASH 和F2-F3纤维化患者中,SEMA可带来较高的NASH缓解率，而且 广泛改善代谢紊乱。对比安慰剂组,S

3、EMA对肝纤维化有一定的改善, 但并不理想。3目前临床广泛应用的5种非侵入性肝纤维化诊断方法，包括天冬氨 酸转氨酶和血小板比率（APRI ）、增强肝纤维化评分（ELF ）、Fibrosis-4 指数（FIB-4）、NAFLD纤维化评分（NFS）以及瞬时弹性成像（TE ）, 各有优势及局限性。Jerome Boursier等多中心硏究表明,采用序贯 非侵入性诊断策略有助于提高NASH所致进展期纤维化的准确性，减 少分期误差，降低患者的肝活检率。该研究通过对具有肝组织学证据 的多中心NASH患者资料进行分析，比较了采用单一、2项非侵入性 方法（NITs ）同时或序贯检测三种策略评估肝纤维化程度的效

4、能。4,aldafermin（ NGM282雇一种工程化的成纤维细胞生长因子（FGF ） 19类似物，可以显著抑制胆汁酸合成,调节代谢平衡。Harrison SA 等报道的一项有配对肝活检资料，为期24周、随机、双盲、安慰剂 对照、多中心硏究纳入78例NASH患者，结果显示，应用aldafermin 治疗可以使NASH患者的肝脏脂肪含量减少，纤维化改善，NASH消 退。随着治疗时间延长，aldafermin具有持久应答和累积的组织学益 处。5科学家建立的一种多参数磁共振技术LiverMultiScan （英国Perspectum Diagnostics公司）是一种快速、无创的检查，不需要 静脉

5、注射任何造影剂，参数包括T1 mapping （纤维化图像）、校正 铁后的T1 （ cT1 ）等。Andersson A等报道利用影像学生物标志物 cT1联合质子密度脂肪分数（PDFF ）可用于提高NASH高危人群的 诊断准确率。硏究共纳入722例患者，结果显示，cT1和脂肪分数与 患者NAFLD活动度积分（NAS ）的相关系数最高，脂肪分数与脂肪 变性的相关系数最高（均0.56 ）;患者纤维化程度与脂肪分数的相 关性较弱（0.19），但与cT1的相关性较高（0.44 ）。结果表明多参 数MR可以很好地区分存在中度纤维化的高危NASH患者。6.Harrison SA教授等报道长效FC-FGF2

6、1融合蛋白Efruxifermin治 疗1 6周，显著改善NASH患者肝脏脂肪含量、血清ALT水平及肝组 织学特征，确切疗效和安全性有待进一步的临床试验结果。7.Rachel Ostroff等报道了一项运用血清蛋白组学进行无创诊断肝脂 肪变性、炎症、肝细胞气球样变和纤维化等表型的临床研究，收集了 2852份NASH患者血清标本，结果显示脂肪变性、炎症和肝细胞气 球样变三者的同时阳性预测活检诊断NASH的准确率可达73% ,应 用液态活检替代肝活检诊断NAFLD和NASH ,血清蛋白组学特征具 有重要临床价值。肝硬化及并发症管理1 关于人血白蛋白(HAS )在失代偿期肝硬化中是否具有免疫调节作

7、用，既往研究结果存在争议。对143例患者的血浆样本进行了盲法分 析,Louise China等报告的一项硏究显示，住院失代偿期肝硬化患者 大量输注人血白蛋白治疗，对全身炎症和免疫功能的广泛标志物没有 影响，这与临床治疗效果完全一致。2目前肝硬化住院患者主要由于慢加急性肝衰竭(ACLF )的发生风险, 院内或30天死亡率较高，需要更好风险预测的生物标志物。Jasmohan S. Bajaj等报告的一项硏究表明，肝硬化住院患者入院时 微生物源和雌激素代谢产物较高，磷脂较低，独立于临床生物标志物, 可以预测患者结局，有助于指导在肝硬化患者入院时完善代谢组学相 关的病程管理。HBV相关肝细胞癌诊疗迸展

8、1目前，乙肝病毒的促癌机制目前尚未完全阐明。肝脏中的前折叠素 样蛋白(URI1 )及其亚基2 ( PFDN2 )具备分子伴侣及促细胞骨架重 排功能，有硏究显示其参与病毒性肝炎相关肝癌的发生发展，Tian YZ 等探索HBV感染诱导的肝纤维化和肝癌发生是否与URI1及PFDN2 有关。硏究结果显示，HBV感染可通过肝脏中的前折叠素样蛋白(URI1 )及其亚基2 ( PFDN2 ) ( URI1-PFDN2 )依赖性通路增加肝 纤维化程度,有可成为未来抗纤维化治疗靶点。2重度饮酒或会促进HBV感染导致的肝硬化和肝癌发生，机制目前尚 未明确。Shao T等研究报道酒精暴露可通过LSD1/HIF-1C

9、依赖性通 路,增强乙肝病毒复制及HCC侵袭性，酒精与HBV感染在加速肝脏 疾病进展中发挥协同效应。3铁死亡（Ferroptosis ）是近年来被新发现的一种细胞死亡机制之一。 Tuo D等基于374例癌症基因组图谱计划（TCGA ）数据库的甲基化 数据和RNA测序结果，并借助KEGG数据库铁死亡相关基因数据， 结果显示，铁死亡表型相关的分子标志物对HCC患者预后具有较好的 预测价值，铁死亡在HCC中的作用机制值得进一步探索。4目前，临床发现早期肝癌需要特异性、灵敏性更高的生物标志物， 分析游离DNA（ cfDNA ）甲基化特征已被证明可用于诊断并评价HCC 预后。Roy D等硏究纳入575例检

10、测样本，数据证实检测cfDNA甲 基化特征Panel对HCC早期诊断的高度准确性月佥血联合检测cfDNA 甲基化特征和蛋白标记物在早期HCC诊断中更优。5南方医科大学南方医院侯全林教授团队基于年龄（年）、性别、血 小板（103/mm3）、白蛋白（g/L ）和胆红素（pmol/L ）水平等5项 指标构建的aMAP评分（范围为0 100 ）公式：0.06x年龄+ 0.89 x性别（男：1 ,女:0） +0 .48x（ Iog10胆红素x0.66 ） + （白蛋白 x-0.085 ）-0.01 x血小板+ 7.4）/14.77x100，能很好地预测不同病因、 不同种族肝炎患者发生HCC的风险（c指数

11、：0.820.87 ）。该研究 基于全球大样本队列，是全球首个跨病种、跨种族的可精准预测5年 肝细胞癌（HCC）发生风险的预测模型。团队设计了 aMAP评分小程 序,通过简单地输入近期化验结果，就可获知HCC发生风险，小程序 简便易用，可协助进一步推广aMAP评分。乙型肝炎治疗发展与肝癌风险预测1.实现乙肝的功能性治愈一直是肝病领域追逐的目标。You SY等报 道，针对所有HBV RNA的2Z-MOE修饰反义寡核苜酸药物GSK836 治疗经治或初治慢乙肝患者4周后，对HBsAg和HBV DNA均有明 显的抑制作用，且耐受性和安全性良好，患者可耐受较长时间的治疗， 后续需要大样本、长期观察数据。

12、2.Kazuhiro Murai等报告的CRISPR/Cas9靶向HBV基因组疗法具有 强效抑制HBV作用，进一步降低cccDNA水平。该硏究在使用 CRISPR/Cas9靶向切割HBV基因组的同时，联合敲减PARP1或使用 PARP1抑制剂以有效提高切割效率。3王嘉豪教授等发现长期核苜（酸）类似物治疗有利于降低HBV DNA 整合程度，降低慢性乙型肝炎（CHB ）患者进展为肝细胞肝癌（HCC ） 的风险，揭示了早期CHB患者需尽早开始治疗的重要性。4.香港大学袁孟峰等报道了一种针对肝细胞的RNAi类药物AB-729 在慢性乙型肝炎（CHB ）患者治疗中的初步安全性和药效动力学结果。 该硏究显

13、示，单剂量AB-729皮下注射通常是安全的，且耐受性良好； 60mg和90mg治疗人群中没有发现临床相关ALT/AST变化;在CHB 患者中，单次给药（60mgs 90mg和180mg ） 12周后，仍可观察 到HBsAg的持续下降。5.Hassan A等报告的真实世界硏究结果显示，慢乙肝患者经核苜（酸） 类似物长期治疗后,达到HBeAg阴性和定量HBsAgvIOO IU/mL可 以停药观察，密切随访。多数生化和病毒学复发出现在停药后6个月 内。6.Omar A等研究发现，核苜（酸）类似物治疗的慢乙肝患者的肝癌 发生率仍然较高，未达到抗病毒治疗指征的慢性HBV感染者肝癌发生 风险高达15% ,

14、建议HBVDNAv2000IU/mL的代偿期肝硬化患者接 受抗病毒治疗。7.Peng CW等报道，将核苜（酸）类似物治疗从非恩替卡韦（ETV ） 换用ETV或从ETV换用替诺福韦（TDF ），患者停药后的临床复发模 式会有所改变。在停止治疗前12周以上换用ETV ,可能可避免其他 核苜（酸）类似物治疗（非ETV ）患者的早期复发，但整体复发率仍 然很高。8北京大学第一医院王贵强教授等完成的我国首支拥有自主知识产权 的长效干扰素派格宾 ( PEGIFNa-2b ,Y型,40kD )治疗初治HBeAg 阳性慢乙肝患者4年临床随访结果显示，患者的持久应答和延迟应答 佳，且在各项治疗应答方面均与对照组

15、相当。9.Hsu YC等报道，核苜(酸)类似物治疗慢乙肝患者中位随访4.9年 的HBsAg清除率极低，仅为1.3% , 10年累积HBsAg清除率仅为 2.19% ,且低水平的HBV DNA、ALT急性升高、高胆红素血症和脂 肪肝是HBsAg清除的独立影响因素。W.Sylvia B等报道，慢乙肝患者聚乙二醇干扰素a ( PEG-IFN a)单 药或联合治疗结束时，HBsAg、HBcrAg和HBV RNA高水平与停药 后ALT急性升高发生风险显著相关，可以用于指导有关停药和停药后 随访频率;若治疗固定疗程后HBsAg、HBcrAg和HBV RNA水平还 处于较高水平时可能并不适合停药。11.Ha

16、nnah SJC等报道，PEG-IFN&台疗期间发生ALT急性升高与随 后HBsAg和HBV RNA下降以及HBsAg清除有关，提示存在强烈的 抗病毒免疫应答。12.Sarowar A等报道，停用NA并再次治疗的CHB患者在再次治疗 前HBsAg下降幅度不大，但再次治疗后HBsAg显著下降。13.Grishma H等报道对于核背（酸）类似物停药后的HBsAg清除几 率，白种人是亚洲人的2.6倍，男性是女性的1.9倍，替诺福韦（TDF ） 高于恩替卡韦（ETV ）。14.Kapar C等报道，慢乙肝患者开始替诺福韦（TDF ）治疗的年龄逐 渐增加。年龄60岁、失代偿期肝硬化、肝移植和非肝脏合并症

17、患者， 发生与TDF治疗相关的低肾小球滤过率（GFR ）和低磷血症的几率较 局。15.Aaron H等报道，慢乙肝患者获得HBsAg清除的患者平均13.7 年后仍维持HBsAg阴性状态，HBsAg逆转率仅1.82%。获得HBsAg 清除的人群中有 9% （ 23/275 ）出现 HBV DNA 100 IU/mLo 94.5% 的患者在HBsAg清除后获得抗-HBs阳转。16.Naggie S等报道，大型美国管理性索赔数据库研究表明， HBV/HIV合并感染者的HCC绝对发生率显著低于单纯HBV感染患者。17.Choi WM等报道，未接受抗病毒治疗、未达肝硬化慢乙肝患者服 用阿司匹林和他汀类药

18、物与HCC发生风险下降有关，但阿司匹林的预 防效果或受到他汀类药物的影响。18Jang H等报道，韩国慢乙肝患者服用阿司匹林与患者HCC发生风 险下降有关，患者是否达到肝硬化对阿司匹林的预防效果有明显影响。丙型肝炎治疗与肝癌风险预测1.REAL-C硏究（亚洲HCV真实世界研究）是一项无干扰素直接抗病 毒药物（DAA ）治疗CHC的登记硏究，结果显示中国大陆不同基因 型（包括3a/3b型J覆性丙型肝炎患者无干扰素DAAs治疗耐受性好, 总体人群SVR12率为98.0%。2.Mori Y等报道，HCV阳性HCC患者在根治性治疗后接受DAAs治 疗实现SVR ,较未治疗患者可显著改善生存,DAA-S

19、VR获益主要与 预防患者肝功能恶化，Child-Pugh分级降至B/C级有关。3.Tanaka Y等报道，来自亚洲肝病联盟的丙型肝炎真实世界证据 （REAL-C ）硏究显示，年龄60岁、ALBI水平为2或3、AFP10 ng/ml与获得SVR的肝硬化患者HCC风险升高独立相关，AFP10 ng/ml与获得SVR的非肝硬化患者HCC风险升高独立相关，基线甲 胎蛋白水平有助于预测HCC风险。4.Plissonnier ML等报道HCV根除对循环microRNA产生强烈影响， 而患者HCC的发展伴随着循坏microRNA数量的进一步减少，循环 MicroRNA用于预测DAA治疗后的HCC发生风险。5

20、.Sanchez-Azofra M等报道，肝纤维化F3期丙肝患者DAA治疗获 得SVR后，5例发生HCC , 1例发生肝内胆管癌；患者SVR与原发 性肝肿瘤（PLT ）诊断中位时间为20.4个月；PLT发病率为每年 0.49/100 ,未发现任何特定预测因子。COVID-19期间肝损伤I.SARS-CoV-2感染患者常伴随肝酶异常发病机制尚未明确。2020 年4月1日4月30日入院的COVID-19的836例患者纳入研究， Michael Chew等认为，COVID-19相关的肝酶异常主要是继发于其 他损伤（如局部缺血或药物引起的肝损伤），不会导致肝功能衰竭或 死亡。2.Younossi ZM

21、等收集了 2020年3月13日2020年8月4日共 256例NAFLD合并COVID-19感染的住院患者信息。硏究表明：伴 有NAFLD的COVID-19患者的住院死亡率与患者的入院时间、年龄、 过度肥胖（BMI40 kg/m2）、氧饱和度和合并症评分密切相关。与 此相反，患者的性别、种族、健康保险状态、代谢综合征（BMI30 kg/m2、2型糖尿病、高血压和高脂血症）则与住院死亡率不相关。3.Cantor A等比较分析了 COVID-19相关的 MIS-C与单纯 COVID-19感染的临床特征、实验室数据和患儿急性肝损伤（ALI）程 度，研究纳入经PCR或抗体检测确诊SARS-CoV-2阳性的患者285 例（小于21岁）。结果显示：尽管多系统炎性综合征（MIS-C ）患儿 临床表现更为严重z但与COVID-1 9患儿ALI的频率和严重程度没有 显著差异，而且MIS-C患儿的死亡率远低于COVID-1 9患者。