艾曲波帕一种口服的血小板生成素受体激动剂用于特发性血小板减少性紫癜的治疗DOC.docx

1、艾曲波帕一种口服的血小板生成素受体激动剂用于特发性血小板减少性紫癜的治疗DOC艾曲波帕：一种口服的血小板生成素受体激动剂，用于特发性血小板减少性紫癜的治疗第1页摘要：背景：特发性血小板减少性紫癜（ITP）是一种比较少见的后天免疫性疾病，其特点是血小板生成降低或者对血小板破坏增加，从而降低血小板数量和增加出血的风险。免疫调节剂已经被使用于治疗;然而，最近开发出一类新型血小板生成素类似物。艾曲波帕被批准用于慢性ITP患者，而传统的免疫调节剂初始治疗或脾切除术对于这类患者的治疗均失败。目的：这篇论述的目的是总结艾曲波帕的药理学，药动学性质，有效性，和耐受性，并评价这种药物被批准的以及研究性用途。方法

2、：临床试验科克伦中心注册的搜索和clinicaltrials.gov使用实施艾曲波帕条款或SB-497115-GR。此外，还有1980年1月至2011年1月间用英文发表的，并被收录于在PubMed文献服务检索系统 和Cochrane系统评价数据库的所有综述和临床前及临床研究文献。结果：共找到153篇出版物和13个临床试验;其中14篇出版物被排除在外，因为其不是用英文发表的。期临床试验，114例ITP患者，随机分为两组2：1，分别给予艾曲波帕50毫克或安慰剂，给药后43天，艾曲波帕组较安慰剂组患者具有显著更大比例的响应(59比16，比值比OR为9.61;95CI，3.31-27.86; P 0.

3、0001）。第八天，艾曲波帕组的基线血小板平均百分比变化是安慰剂组的2倍，而在整个剩余治疗周期艾曲波帕组也持续是安慰剂组几倍高。另一个III期临床试验，评估艾曲波帕的有效性和安全性对比6个月以上安慰剂。艾曲波帕组响应（定义为50-400109血小板数/ L）的几率，比安慰剂组高8倍（95CI：3.59-18.73; P0.0001）。骨髓纤维化肝脏毒性是最严重的不良影响，而恶心和呕吐则是最常见的。艾曲波帕对于感染丙型肝炎，化疗，急性白血病和骨髓增生异常，引起的继发血小板减少的治疗作用也正在被评价。结论：艾曲波帕在提高慢性ITP患者血小板数量，具有良好的耐受性和有效性。(Clin Ther. 2

4、011;33:15601576) 2011 Elsevier HS Journals, Inc. All rights reserved.关键词：艾曲波帕 ITP引言：特发性血小板减少性紫癜（ITP）是一种获得性自身免疫性疾病，其特点是由于针对巨核细胞前体或血小板的自身抗体的形成，血小板生成降低或对血小板破坏增加，这将导致血小板数量降低和出血增加的风险。ITP的发病率大约为9.5每10万人每年，其中约一半以上发生在儿童。ITP可被分为原发性、其它潜在疾病的继发性，也可被分为急性（3个月），持续性（3-12个月）和慢性（12个月）。成人ITP患者通常具有起病隐袭，有一个长期的过程，而儿童ITP患

5、者具有典型的突发性，通常伴随着急性感染性疾病，短暂的，且至少70的儿童能够自发消退。虽然无任何明显起因的外周血小板数9）肝损伤患者AUC0平均增加41，93和80，而患有轻度（CrCl50-80毫升/分钟），中度（30-49毫升/分钟），或重度（30毫升/分钟）肾功能障碍的患者则比健康受试者平均下降32，36，60。肝病患者增加的艾曲波帕暴露量，可能是由于肝脏代谢的减少。肝合成血浆白蛋白的减少可能会增加游离艾曲波帕浓度，进一步增加了药物毒性风险。这样，剂量减少为肝脏受损的患者理性治疗的需要。与此相反，在肾脏疾病患者艾曲波帕血浆暴露量降低则是蛋白质驱替机理，尿毒症条件下酸性药物艾曲波帕从血浆蛋白

6、结合位点被置换。在这种情况下，不管下降的总血浆水平游离药物浓度不会有任何改变，所以并没有调整剂量的必要。然而，人们应该小心选择这些特殊患者初始治疗剂量，因为有高PK变异及两者之间艾曲波帕暴露量的重叠，其用途通过伴随用药和小样本分层进一步复杂化。第6页鉴于这些研究结果，起始剂量50毫克每天1次被推荐用于所有成年患者除东亚血统及那些有中度至重度肝损害（Child-Pugh评分7），每天对他们来说建议25毫克一次。模型拟合还支持双周剂量调整时间表，朝目标血小板水平滴定艾曲波帕剂量。药物相互作用食物和抗酸剂对艾曲波帕吸收的影响总结了两个单剂量，开放标记，随机序列，艾曲波帕-食品和艾曲波帕-抗酸剂相互作

7、用的交叉研究。在一个研究中，对18名食用高脂肪高钙早餐健康男性受试者给予50毫克艾曲波帕，AUC0 降低到59（几何均值比GMR=0.41; 90CI，0.36-0.46），Cmax降低到65（GMR=0.35;90CI，0.30-0.41）。在整个治疗t1/2和tmax并没有任何不同。在另一项研究中，有26个受试者（14男，12女），艾曲波帕在高脂肪，低钙膳食1小时前或者食后立即给药，AUC0和Cmax没有显著改变。因此，是钙而不是脂肪含量影响艾曲波帕的生物利用度。当与含有氢氧化铝（1524mg）和碳酸镁（1425mg）的30mL液体联合用药时，艾曲波帕AUC0和的的Cmax降到70以下（G

8、MR=0.30;90CI，AUC0为0.24-0.36，Cmax为0.24-0.38）。艾曲波帕同时合并抗酸剂给药的吸收与其biphenylhydrazone结构一致，其会与多价阳离子如锌，铜，钙和镁螯合。这样，艾曲波帕给药应与食物一致，含钙丰富的食物或含多价阳离子如铁，钙，铝，镁，硒和锌其他药物和补品相隔至少4小时给药。艾曲波帕一种酶诱导剂或抑制剂艾曲波帕是有机阴离子转运体OATP1B1的抑制剂。在健康志愿者的一项临床研究，多次服用每日剂量艾曲波帕会增加血浆瑞舒伐他汀AUC0到55Cmax到103。当与艾曲波帕共同给药时，推荐减少瑞舒伐他汀剂量到50%。其他OATP1B1底物如甲状腺素，阿托

9、伐他汀，辛伐他汀，缬沙坦或甲氨蝶呤，也同样需要预防性的初始剂量减少。此外，体外研究表明艾曲波帕会抑制多尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs），如UGT1A1，UGT1A3，UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，UGT2B7和UGT2B15。然而，这种相互作用的临床意义还没有得到确证。詹金斯等人在24个健康男性中研究了艾曲波帕对细胞色素P450同工酶潜在的诱导或抑制作用。艾曲波帕75mg，每天1次，连续5天给药，PK参数与咪达唑仑（探针CYP3A4），咖啡因（CYP1A2），氟比洛芬（CYP2C9），和奥美拉唑（CYP2C19）基线水平具有可比性。该临床结果与体外CYP抑制和诱导筛屑以及大鼠

10、和狗的重复剂量研究的结果是一致的。尽管体外实验已经证实了对CYP2C8抑制作用，但是临床研究没有评估艾曲波帕对人体细胞色素酶的影响，由于缺乏一个确证的CYP2C8探针。因此，虽然艾曲波帕对多数细胞色素P450酶来说不是重要的诱导剂或抑制剂，但是还是应谨慎考虑CYP2C8底物，如胺碘酮，紫杉醇，吡格列酮，和罗格列酮的起始和滴定剂量。艾曲波帕作为酶底物艾曲波帕是CYP1A2和CYP2C8的底物，而UGT1A1和UGT1A3负责艾曲波帕的葡萄糖醛酸化。它不是P-糖蛋白和OATP1B1的底物。艾曲波帕与酶的诱导剂或酶抑制剂合用时系统暴露量的临床意义尚未被评估。经验证明与CYP1A2或CYP2C8抑制剂

11、如环丙沙星，塞来考昔，吡格列酮，罗格列酮和他莫昔芬共同给药当减少艾曲波帕剂量，或据血小板反应滴定艾曲波帕。第7页临床疗效慢性复发或难治特发性血小板减少性紫癜艾曲波帕获得了FDA的ITP孤儿药资格。表I总结了在慢性复发性或难治ITP所有公布的有效性试验。一项随机，双盲，安慰剂对照的II期临床试验在具至少6个月的ITP病史和血小板数30109 / L的117成人中评估了艾曲波帕的有效性和安全性，这些患者有至少1个标准ITP治疗的复发性或难治性。患者被随机以1：1：1：1的比例分别给予安慰剂或艾曲波帕每日剂量30毫克，50毫克或75毫克，连续6个星期，直到血小板计数超过200109 / L。整个试验

12、允许伴行的维持免疫抑制疗法，主要是皮质类固醇激素，只要该剂量能稳定至少1个月。通过基线水平血小板数，伴随ITP药物和脾切除术病史进行随机分层。主要终点是43天血小板数50 109/ L的患者百分比。次要终点包括安全性，耐受性以及出血事件的发生率和严重性。参加试验的患者的平均年龄为50岁;62为女性，79是白人。47患者有脾切除术史，32同时接受ITP治疗，48血小板数5109 / L。在43天达目标血小板响应的安慰剂或艾曲波帕每日剂量30，50，75mg的患者分别有在11，28，70，81（P15109/L基线水平血小板数的患者似乎对艾曲波帕有更好地响应（P分别为0.093和0.042）。忽略

13、病情轻重，世界卫生组织评估安慰剂或艾曲波帕每日剂量30，50，75mg的患者出血的发生率分别为14，17，7和4（未提供P值）。该研究的结论，艾曲波帕治疗复发性或难治性ITP患者，使其剂量依赖性血小板数增加和出血危险下降。在随后6个星期的III期临床试验，即多中心，随机，双盲，安慰剂对照的试验，具类似基线特征114例患者2:1随机分配，分别给予艾曲波帕50毫克或安慰剂，由脾切除术史，标准的ITP治疗和基线血小板数随机分层。主要终点是43天血小板数50109/ L的患者比例。血小板计数超过200109/L时终止艾曲波帕给药。对于3周治疗后的非应者（血小板数50109/ L），艾曲波帕剂量可以增加

14、至75毫克。给药后43天，艾曲波帕组较安慰剂组患者具有显著更大比例的响应(59比16，比值比OR为9.61;95CI，3.31-27.86; P 0.0001）。第八天，艾曲波帕组的基线血小板平均百分比变化是安慰剂组的2倍，而在整个剩余治疗周期艾曲波帕组也持续是安慰剂组几倍高。血小板数在停药2周内回到基线水平。46%的患者由于第3周对艾曲波帕组不充分应答收，而升级其剂量为75mg。在这34名患者中，10（29）产生了应答。响应不被任何分层参数预测。艾曲波帕组较安慰剂组WHO24级出血发生率显著降低（16比36; OR=0.49，95CI，0.26-0.89;P=0.021）。第8页第9页另一项

15、III期临床，国际，随机，双盲，安慰剂对照试验（RAISE）用6个月评估了艾曲波帕的有效性和安全性。符合类似合格标准的患者被随机分配2:1，分别给予艾曲波帕50毫克（n=135）和安慰剂（n=62），在最初6周每周进行评价，之后每月进行评价。如果3周后无应答（血小板数50109/ L）艾曲波帕剂量增至75mg，如果血小板数超过200109/ L剂量降低到25毫克，在任何时候如果血小板数超过400109/ L 立即终止给药。患者血小板数至少连续2周100109/ L，则可以减少或停止随之的治疗。艾曲波帕组响应（定义为50-400109血小板数/ L）的几率，比安慰剂组高8倍（95CI：3.59-18.73; P0.0001）。该应答不受脾切除状态，血小板基线水平和伴随ITP治疗影响。与安慰剂组相比，接受艾曲波帕的患者响应达75或以上的比例更高（38vs7;OR=10.53; 95CI，3.48-31.91; P0.0001）。接受艾曲波帕的患者59%能够停止或减少伴随的ITP药物的剂量，安慰剂组32（OR=10;95CI，1.24-7.75; P=0.02）。艾曲波帕组（18）较安慰剂组（40）需抢救治疗的患者更少（OR=0.33;95CI，0.16-0.64; P=0.001）。给予艾