胃肠间质瘤全程化管理中国专家共识精编版.docx

1、胃肠间质瘤全程化管理中国专家共识精编版胃肠间质瘤全程化管理中国专家共识胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，其生物学行为多样。研究表明，绝大多数GIST具有c-kit或血小板源性生长因子受体(platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRA)基因活化突变1-2。随着对GIST发病机制认识的加深，影像学、病理学及外科诊疗技术的进步，靶向药物的广泛应用，外科手术联合靶向药物综合治疗已成为GIST当前标准治疗模式之一。在靶向药物时代，接受规范治疗的GIST病人生存期显著

2、延长，GIST有望逐步进入“慢性病”范畴，因而对GIST病人实行全程化管理十分重要。GIST病人全程化管理指从病人确诊开始直至死亡，GIST专病医师为病人制定系统的规范诊疗方案并进行长期治疗随访。GIST全程化管理的核心是病人充分认识疾病并主动参与，医师对病人实施最恰当的治疗，以求达到最佳治疗效果和生活质量。目前，国内各医疗中心每年诊治GIST病例数逐年增加，但整体疗效仍有待提高，规范化、个体化、全程化的诊治理念仍需强调与实施。为更好地促进GIST病人全程化管理，中华医学会外科学分会胃肠外科学组、中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会、中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会、中国抗癌

3、协会胃肠间质瘤专业委员会组织国内相关领域部分专家反复讨论，参考国际和国内发布的最新GIST相关指南与共识，以循证医学为基础、以临床实际为导向，特制定胃肠间质瘤全程化管理中国专家共识(2020版)，以期为从事GIST临床工作的同道提供理论和实践参考。1 诊断1.1 概述及临床表现 GIST男女发病率相近，中位发病年龄约为60岁，但某些特殊亚型GIST如琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase，SDH)缺陷型GIST发病年龄较低，女性多见。胃和小肠是GIST最常见的原发部位，结直肠、食管及胃肠道外GIST少见3。GIST临床表现多样且缺乏特异性，主要取决于肿瘤大小、部位及生长方

4、式，常见的临床表现包括腹痛、腹部不适、消化道出血及腹部包块等，少部分病人因体检或诊治其他疾病偶然发现4。1.2 常用检查方式 GIST常用检查方式包括内镜、CT及MRI等。内镜超声(endoscopic ultrasonography，EUS)对于判断肿瘤部位、起源及其与周围器官的关系尤为重要。CT尤其是增强CT为GIST首选的影像学检查方法，有助于明确肿瘤位置、大小、生长方式、周边器官毗邻、血供及远处转移等情况。MRI对特殊部位如直肠、盆底区域或肝转移GIST的评估具有重要意义，同时MRI检查无辐射性，尤其适用于某些特殊人群(孕妇、儿童青少年及碘剂过敏者)。PET-CT扫描适用于靶向药物疗效

5、的早期评价，不推荐常规用于术前检查及术后随访。对术前检查疑似GIST且评估为局限可完整切除者，不常规推荐进行活组织检查，可直接手术切除;对术前检查考虑复发转移、原发不可切除或特殊部位需术前治疗的GIST应行活组织检查，明确肿瘤性质及基因分型，进而指导靶向药物治疗。术前活组织检查方式主要包括EUS引导下细针穿刺活组织检查(endoscopic ultrasonography-fine needle aspiration，EUS-FNA)、空芯针穿刺活组织检查、内镜活组织检查及经直肠或阴道穿刺活组织检查等。EUS-FNA腔内种植风险低，应作为首选活组织检查方式。1.3 病理学诊断原则 GIST病理

6、学诊断应包括肿瘤细胞的形态学、免疫组化和分子诊断。组织学上，GIST细胞形态以梭形细胞(70%)为主，部分可呈上皮样细胞型(20%)及梭形-上皮样细胞混合型(10%)。免疫组化推荐常规检测CD117、DOG-1、CD34、平滑肌肌动蛋白(SMA)、S-100、琥珀酸脱氢酶B(SDHB)及Ki-67等指标，其中特别强调联合使用CD117及DOG-1标记5。基因检测应至少包括c-kit基因第9、11、13、17号外显子及PDGFRA基因第12、18号外显子。对于野生型、部分疑难病例尤其是复发或继发耐药病例，可考虑行二代测序(next generation sequencing，NGS)6。2 GI

7、ST多学科综合治疗多学科综合治疗协作组(multidisciplinary team，MDT)诊疗模式不仅有助于判断GIST病人手术指征及制定安全可行的手术方案，也将提升病人术后康复、制定靶向药物治疗方案及术后随访等环节的科学有效性，使病人充分获益7。GIST的MDT诊疗通常应包括胃肠外科、消化内科、肿瘤内科、影像科、病理科、肝脏外科、介入科、胸外科、营养科、药剂科、心理医学科等科室及相关护理人员。MDT按照定期、定时、定点、定人的原则组织讨论，需重点讨论的病例包括复发或转移、病情复杂、瘤体巨大或位置特殊的GIST。在GIST病例较多的诊疗中心应积极推行MDT制度，以实现对疑难GIST病人规范

8、化和个体化治疗。3 GIST处理原则GIST病人完善相关检查后，临床医生应综合评估GIST部位、大小、可切除性及是否有远处转移等因素制定最佳治疗策略(图1)。3.1 小GIST 直径3.2 原发可切除GIST 对预期不需要联合器官切除且不严重影响器官功能的原发局限性GIST，首选治疗方法是外科手术完整切除，术后根据危险度分级等决定是否行辅助治疗。对食管胃结合部、十二指肠及低位直肠等特殊部位直径较大的原发GIST，直接手术易损害重要器官功能，可考虑先行术前治疗9。术前治疗前应有明确的GIST病理学诊断，推荐行基因检测以排除原发耐药类型并确定药物初始剂量。术前治疗推荐时间为612个月，期间应每23

9、个月行影像学检查评估病情变化及治疗效果，对疗效已达最大化或疾病处于稳定状态者，应尽早手术治疗。推荐术前1周停药并纠正水肿及骨髓抑制等药物不良反应;术后尽快恢复靶向药物治疗。3.3 复发转移或原发不可切除GIST 对于复发转移或原发不可切除的晚期GIST病人应首选靶向药物治疗，后续依据治疗反应决定是否手术。对于孤立性的复发或转移GIST，经MDT评估可完整切除且手术风险不高，不会影响相关器官功能者，也可直接行手术切除，根据术中情况及术后基因检测结果给予靶向治疗。复发转移或原发不可切除的晚期GIST病人在靶向治疗过程中需动态评估治疗效果，对部分靶向治疗有效且达到稳定状态者可考虑行手术切除，尽量达到

10、R0切除;若用药过程中出现局限性进展，在局限进展病灶可完整切除的情况下可考虑手术治疗，并尽可能切除更多的转移灶10;而对于缺乏手术机会的局限进展病灶或靶向治疗过程中广泛进展的GIST，不建议行外科手术治疗，推荐更换靶向药物、局部治疗或加入临床试验。4 GIST术前准备4.1 体格检查及术前宣教 临床医生应重视GIST病人的术前体格检查。术前体格检查发现皮肤牛奶咖啡斑、多发性神经纤维瘤及虹膜错构瘤等有助于诊断1型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1，NF1)相关性GIST;肛门指检对于部分直肠或盆底区域GIST的早期发现及判断手术方式具有重要作用。此外，还应重视GIST

11、病人术前宣教，推荐GIST病人术前戒烟及戒酒至少2周;对于术前行靶向药物治疗者，应于术前停药12周;术前应与病人进行合理有效的沟通，向病人介绍麻醉、手术及术后恢复等诊疗过程，安抚病人情绪并获得其理解配合。4.2 风险筛查及处理4.2.1 营养风险筛查及营养状况评估 推荐术前采用营养风险评分2002(nutritional risk screening 2002，NRS2002)对GIST病人进行营养风险筛查，对具有营养风险即NRS2002评分3分的病人，应进一步评估其营养状况11。GIST病人营养状况评估的常用指标包括体重指数(body mass index，BMI)、去脂肪体重指数(fat

12、free mass index，FFMI)、体重丢失量及血浆白蛋白等;常用评估工具有病人主观整体评估(patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)及主观全面评估量表(subjective global assessment，SGA)等12。对至少有1项下列情况的GIST病人术前应给予营养治疗13:(1)过去6个月内体重下降10%。(2)血浆白蛋白5分。(4)BMI4.2.2 血栓栓塞风险筛查及管理 推荐采用Caprini评分对GIST病人进行围手术期血栓栓塞风险评估，对有血栓栓塞风险病人推荐行机械预防或(和)药物预防14。长期服用

13、华法林的病人推荐术前5 d停药，停药后需进一步评估其血栓形成的风险，再确定是否行相应桥接抗凝方案。服用阿司匹林及氯吡格雷等抗血小板药物的病人术前应停药714 d，若病人术后无明显出血征象，24 h后可恢复用药。4.3 术前肠道准备与禁食禁饮 不推荐术前对GIST病人常规行机械性肠道准备，但对于合并慢性便秘的病人，推荐使用基于等渗缓冲液的机械性肠道准备;对位于左半结肠及中上段直肠的GIST病人，术前可选择口服缓泻剂联合少量磷酸钠盐灌肠剂行肠道准备。行机械性肠道准备时推荐联合口服抗生素。按照加速康复外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)的理念，推荐GIST

14、病人术前6 h禁食，术前23 h可服用碳水化合物饮品400 mL(糖尿病病人除外)。5 GIST术中管理5.1 预防性应用抗生素 GIST手术多为清洁-污染手术，预防性应用抗菌药物可降低术后感染发生率。应用原则包括:(1)尽量选择单一抗菌药物，避免不必要的联合用药。(2)抗菌药物静脉输注时间应为皮肤切开前0.51.0 h内。(3)抗菌药物的有效时间应覆盖整个手术过程，手术时间3 h或成人出血量1500 mL，术中应追加1次。5.2 手术麻醉 GIST手术推荐采用全身麻醉，为加快病人术后苏醒、减少麻醉药物残留效应，应选择短效镇静、镇痛和肌松药物。对于术前肿瘤破裂、瘤体巨大或可能联合多器官切除的复

15、杂GIST，麻醉前应开通12条满意的外周静脉通道及1条中心静脉通道，采取以目标为导向的限制性补液策略，避免输液不足引起组织低灌注或输液过度引起心肺过负荷和外周组织水肿15。5.3 术中护理 术中应密切关注病人的核心体温，避免术中低体温。如手术时间1 h，应通过加盖保温毯等措施维持术中病人体温;术区冲洗液应预热至3840 ;输液速度500 mL/h时，对输液液体进行适当预热。5.4 手术原则 外科手术是原发局限性GIST和潜在可切除GIST的首选治疗方式，手术目标是获得完整切除16。术中遵循以下原则:(1)轻柔操作，保护假包膜完整。(2)不常规清扫淋巴结，如术中发现淋巴结病理性肿大，应给予切除。

16、(3)应注重器官功能的保护。(4)若术后切缘阳性，目前倾向于靶向药物治疗，尚无证据支持追加手术可以让病人获益。5.5 手术方式选择及消化道重建 GIST常见的手术方式包括开放手术、腹腔镜手术、内镜手术、腹腔镜与内镜联合手术及机器人手术。开放手术适应证广泛，是各种微创手术方式的基础。腹腔镜手术具有创伤小、恢复快的优点，目前推荐用于肿瘤直径5 cm且位于胃前壁、大弯侧的GIST8，16-17。内镜手术存在完整切除困难及术中肿瘤破裂风险，须慎重应用。腹腔镜与内镜联合手术具有精确定位肿瘤、可勾勒安全切缘及观察肿瘤切除后效果等优点，对胃后壁、贲门胃底、小弯侧等特殊部位的GIST有独特优势。机器人手术系统

17、可提供三维高清术野，具有高度灵活的机械臂，能降低消化道重建的难度，但受限于费用较高，尚未广泛普及。不论采取哪种术式，术中均应尽量保护肿瘤假包膜的完整性，避免瘤体破裂造成医源性种植，同时做好切口保护。对于GIST切除术后涉及消化道重建的病人，应注意器官功能保护。对于近端胃切除手术，可选择抗反流的消化道重建方法;对于十二指肠GIST手术，应尽量保护Vater壶腹和胰腺功能;对于小肠巨大或多发GIST手术，应注意残留肠管的保护，避免发生短肠综合征;对于低位直肠GIST，应尽量选择可保留肛门的术式，并在肿瘤完整切除的基础上最大限度的保护肛门功能。进行重建吻合时，机械吻合效率较高，机械吻合时应根据组织厚

18、度选择合适的吻合器及钉仓，但不能完全代替手工缝合，手工缝合推荐采用3-0或4-0可吸收缝线，可降低吻合口水肿、异物肉芽肿、感染等并发症的发生率，此外，螺旋倒刺线能提高腹腔镜下连续缝合效率18。5.6 管道留置 对胃、十二指肠及空肠起始部GIST，可根据术中实际情况选择性留置鼻胃管，在术后排除出血、吻合口漏等风险后，建议尽早拔除;此外，对于十二指肠GIST，可选择在术后放置鼻肠管，以保证术后早期予以EN。对小肠其他部位及结直肠GIST，术后不常规放置鼻胃管，若麻醉时有气体进入胃中，术中可通过鼻胃管引出，并可在病人苏醒前拔除。GIST术后留置腹腔引流管对早期发现和处理吻合口漏、腹腔感染和腹腔出血有

19、重要作用，应根据肿瘤部位、切除范围及消化道重建方式等综合考量。对行全胃或部分胃切除及十二指肠手术的GIST，术后推荐常规留置腹腔引流管;对空回肠及结肠GIST手术，术后不推荐常规留置腹腔引流管;直肠GIST应根据术中情况决定是否留置盆腔引流管。术后根据引流物性质及相关检查排除腹腔内活动性出血及吻合口漏的情况下，应及早拔除腹腔引流管。一般术后24 h后拔除导尿管，对于行低位直肠前切除术的GIST病人，导尿管放置时间可适当延长至2 d左右。5.7 GIST标本处理 手术切除的GIST标本应在离体30 min内及时固定，在固定前拍照并测量肿瘤最长径，有条件的单位应留取新鲜组织标本冻存，以备后期基因检

20、测及科学研究使用。若标本最长径2 cm，可每隔1 cm切开，以充分固定。标本固定推荐用10%中性福尔马林，固定液应足量，应3倍标本体积，固定时间为1248 h，确保后续免疫组化及分子生物学检测的准确性16。6 GIST术后管理6.1 疼痛管理 术后疼痛管理的目标是在安全和最低副反应的前提下，对病人有效镇痛，加速术后康复。在实施术后疼痛管理时应强调个体化治疗，通过视觉模拟评分法、数字语言等级评定量表等评估病人的静息与运动疼痛强度、镇痛治疗效果和相关不良反应程度，根据综合反应情况及时调整镇痛方案。推荐以非甾体抗炎药为基础的多模式镇痛方案进行术后疼痛管理19。6.2 营养管理 术后早期经口饮水进食并

21、不增加术后并发症，相反可加速胃肠道功能恢复、维护肠黏膜功能、防止菌群易位失调，降低术后感染发生率，有助于病人术后恢复20。根据手术情况术后尽早恢复经口饮水进食，视胃肠道功能恢复情况逐步添加口服EN辅助制剂。6.3 并发症管理 GIST术后常见并发症包括胃肠道相关并发症、感染并发症、栓塞并发症及其他并发症等。术后并发症应按照Clavien-Dindo分级系统进行评价并详细记载21。6.3.1 术后恶心呕吐 术后恶心呕吐的危险因素包括年龄6.3.2 出血 术后出血主要包括腹腔、腹壁以及消化道等出血。防治措施包括:术中操作仔细规范，避免术后出血隐患;腹腔少量出血时，多可用输血、静脉止血药物及生长抑素

22、等方式干预;出血量较大或速度较快时，大多需要介入血管栓塞或再次手术干预止血。6.3.3 吻合口漏 吻合口漏临床表现多以腹盆腔及全身感染症状为主，血常规、C-反应蛋白、降钙素原检测及影像学检查可协助判断。预防吻合口漏的措施包括:(1)术前积极纠正营养不良、低白蛋白血症、高血糖、心肺功能不良等高危因素。(2)术中保证吻合口良好血供。(3)选择合适的吻合器及钉仓型号。(4)对于吻合不满意者可预防性造口或留置营养管。治疗原则为:(1)充分引流，必要时应在超声或CT引导下穿刺引流，建议对引流液进行细菌培养。(2)抗感染治疗，并根据引流液培养的药敏结果，及时调整抗感染药物。(3)加强营养支持治疗。6.3.

23、4 静脉血栓栓塞症 建议对Caprini评分为低危及以上风险的GIST病人进行静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)预防，同时需动态评估病人的VTE风险及出血风险并及时调整预防策略。对具有VTE风险病人，如同时存在较高大出血风险推荐机械预防措施，直到评估出血风险消失后可启用药物预防。6.3.5 应激性黏膜病变 应激性黏膜病变(stress related mucosal disease，SRMD)主要表现为机体在严重应激状态下发生的急性消化道黏膜糜烂、溃疡、出血。预防措施有:(1)术后早期给予EN支持。(2)围手术期应用质子泵抑制剂。一旦发生SRMD，则应在治疗

24、原发病的基础上，积极采取相应措施止血，非手术治疗无法控制出血者可考虑介入或手术治疗23。6.3.6 术后胃瘫综合征 术后胃瘫综合征(postsurgical gastroparesis syndrome，PGS)是以胃排空障碍为主要表现的胃动力紊乱综合征，多发生于术后开始进食的12 d或由流质饮食向半流质饮食过渡时。治疗措施包括禁食、持续胃肠减压、维持电解质平衡、促胃肠动力药物、中医中药以及心理指导等。此外，PGS病人可进行短期肠外营养治疗，并通过留置鼻饲管或空肠造口行EN治疗，营养管应置于功能正常的空肠。6.3.7 其他并发症 其他并发症主要包括呼吸系统并发症，常见的有胸腔积液、肺不张及肺炎

25、等;心血管并发症，常见的有心功能衰竭、心律失常及心肌梗死等;泌尿系统并发症，常见的有术后尿潴留、输尿管损伤等。并发症诊断后予以积极治疗，必要时行多学科诊治。7 GIST病理检查7.1 基本诊断 大多数GIST术后标本可通过形态学及免疫组化检查做出明确的病理学诊断。病理学诊断报告应对以下项目进行描述:(1)肿瘤来源，对原发、复发及转移进行区分。(2)肿瘤发生部位，对于胃GIST则需进一步报告其具体部位。(3)生长方式，如内生型、外生型及混合生长型等。(4)肿瘤组织学类型。(5)肿瘤大小。(6)肿瘤数目，多发GIST应对各病灶具体部位、直径等进行详细报告。(7)核分裂象计数。建议采用5 mm2计数

26、。(8)肿瘤是否破裂。(9)有无肿瘤性浸润及浸润层次。(10)有无肿瘤性坏死及坏死部分所占比值。(11)手术切缘。(12)淋巴结是否存在转移。(13)接受过术前靶向治疗者可进行组织学疗效评判。(14)免疫组织化学指标6。7.2 危险度评估 GIST的危险度评估仅针对行完全切除的原发GIST，对活检标本、复发转移性GIST及靶向治疗后GIST不宜行危险度评估6。常见的原发GIST危险度评估系统包括2008年改良版美国国家卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)分级24、2013年版WHO标准25、美国国防病理学研究所(Armed Forces Instit

27、ute of Pathology，AFIP)标准26、美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南8等。考虑实用性及操作便捷性，优先推荐使用2008年改良版NIH分级。建议在临床实践中结合多种评估系统综合考量，需要注意的是，常用的危险度评估标准并不适用于PDGFRA D842V突变型、NF1相关性及SDH缺陷型等特殊类型GIST。此外，术前治疗组织学疗效评价及其与预后之间是否存在相关性尚无公认标准，有待进一步研究。8 GIST基因检测8.1 一代测序 基因检测对预测GIST病人自然预后及靶向治疗反应均有重要指导作用。考虑到GI

28、ST的恶性潜能及后续潜在治疗需求，推荐对所有完整切除的GIST标本常规进行基因检测，对拟行术前治疗、晚期及继发耐药GIST病人建议行基因检测。基因检测位点至少应包括c-kit基因第9、11、13和17号外显子以及PDGFRA基因第12、18号外显子5-6。原发c-kit基因突变可表现为多种突变类型，其中c-kit第11号外显子突变最为常见，约占65%，突变方式包括缺失突变、点突变、重复插入突变和混合突变。其次，c-kit第9号外显子突变约占10%，95%的c-kit第9号外显子突变方式为重复插入突变。c-kit第13、17号外显子突变少见，分别约为1.5%和1.0%。PDGFRA突变整体较为少

29、见，约占所有GIST的5%10%27-28。c-kit和PDGFRA基因突变与分子靶向治疗疗效相关。明确基因突变具体类型对评估肿瘤生物学行为、制定整体治疗策略具有参考价值，检测报告中应对基因突变具体类型加以描述。c-kit突变中第13号外显子突变预后相对好于其他c-kit突变29。c-kit第11号外显子缺失突变较非缺失突变预后差，特别是557558缺失突变生物学行为较其他缺失突变更差30。c-kit第9号外显子突变型GIST对伊马替尼敏感性相对较差，晚期病人需增加伊马替尼剂量，但目前暂无证据表明此类病人接受辅助治疗应增加伊马替尼剂量31。PDGFRA突变型GIST病人整体预后较好，但PDGF

30、RA第18号外显子D842V突变型GIST对伊马替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼等均原发耐药。NAVIGATOR研究(NCT02508532)显示，阿泊替尼(avapritinib)治疗不可手术切除或转移性PDGFRA外显子18突变GIST病人的总缓解率达86%。2020年1月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准avapritinib用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的不可手术切除或转移性GIST病人32。野生型GIST是指病理学诊断符合GIST，而未检测到c-kit和PDGFRA基因突变的一类GIST。部分野生型GIST如SDH缺陷型GIST，对伊马替尼反应差，具有抑制肿瘤血管生成作用的靶向药

31、物如舒尼替尼或瑞戈非尼可能有一定治疗效果33。8.2 NGS及液体活检 对一代测序结果为野生型或靶向药物治疗耐药的GIST病人可考虑行NGS检测。通过NGS检测可发现潜在的基因突变或治疗靶点，为后续治疗提供更多选择34。目前NGS在GIST中应用逐渐开展，但应在有资质的单位进行检测以保障结果可靠性。液体活检技术主要包括循环肿瘤细胞检测、循环肿瘤DNA检测、循环肿瘤RNA检测及循环外泌体RNA检测。相关技术在GIST领域中的临床应用报道较少，目前仅用于探索性研究35。有研究表明，肿瘤直径10 cm或Ki-675%的晚期GIST病人血液循环肿瘤DNA检测与组织DNA检测结果具有较高的一致性36。9

32、 靶向药物治疗9.1 辅助治疗 完整切除术后的GIST存在复发风险，建议对改良NIH分级为中-高危的GIST病人行伊马替尼辅助治疗。综合目前的国内外临床实践指南，建议高危GIST及非胃来源中危GIST病人应接受3年伊马替尼辅助治疗，胃来源中危GIST病人辅助治疗应1年，辅助治疗标准剂量为400 mg/d37-38。为病人制定辅助治疗方案时除依据病人危险度分级外，还应同时结合肿瘤组织形态学特征、基因突变具体类型及术中情况等综合考虑，如对肿瘤最大径接近5 cm但危险度分级为低危的非胃GIST或肿瘤破裂的GIST可酌情予以伊马替尼辅助治疗或延长辅助治疗时间。9.2 复发转移或不可切除GIST靶向治疗 靶向治疗是晚期GIST首选治疗方案，治疗前行基因检测有助于预测疗效及指导靶向药物使用。伊马替尼是晚期GIST的一线治疗药物，初始推荐剂量为400 mg/d39。对于c-kit第9号外显子突变的晚期GIST，国外研究显示该类型对400 mg/d伊马替尼治疗反应不佳，增量至800 mg/d后预后更好3