第五节牛磺酸课件.ppt

1、治疗充血性心力衰竭药物治疗充血性心力衰竭药物 主讲教师主讲教师：纪影实纪影实 工作单位工作单位：基础医学院基础医学院 时时 间间：2014 2014年年11 11月月 充血性心力衰竭充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHFcongestive heart failure,CHF）又又 称称 慢慢 性性 心心 功功 能能 不不 全全(chronic chronic cardiac cardiac insufficiency)insufficiency)是是指指在在适适度度的的静静脉脉回回心心血血量量下下，心心排排出出量量的的绝绝对对或或相相对对减减少少，不不能能满

2、满足足机机体体组组织织需需要要的的一一种种病病理理生生理状态。理状态。主主要要表表现现为为全全身身疲疲乏乏、呼呼吸吸短短促促、心心率率加加快快、颈颈静脉怒张、外周水肿、胃肠道淤血、肺水肿等症状。静脉怒张、外周水肿、胃肠道淤血、肺水肿等症状。NHYANHYA心功能分级心功能分级级：日常活动无心力衰竭症状。级：日常活动无心力衰竭症状。级：日常活动出现心力衰竭症状（呼吸困难、级：日常活动出现心力衰竭症状（呼吸困难、乏力）。乏力）。级：低于日常活动出现心力衰竭症状。级：低于日常活动出现心力衰竭症状。级：在休息时出现心力衰竭症状。级：在休息时出现心力衰竭症状。心肌结构变化心肌结构变化 1.1.心肌细胞肥

3、大心肌细胞肥大 心肌细胞体积增大心肌细胞体积增大 2.2.心肌细胞坏死、凋亡心肌细胞坏死、凋亡 缺缺血血再再灌灌注注、心心肌肌梗梗死死、心心律律失失常常、心心肌肌牵牵张张、高高血血压压以以及细胞因子、生长因子、氧自由基、胞内及细胞因子、生长因子、氧自由基、胞内CaCa2+2+浓度上升等。浓度上升等。3.3.心心肌肌细细胞胞外外基基质质（extracellular extracellular matrix,ECMmatrix,ECM）各各成成分分增增多多，堆积，胶原量增加而胶原网遭破坏，心肌组织纤维化。堆积，胶原量增加而胶原网遭破坏，心肌组织纤维化。血管紧张素、去甲肾上腺素、内皮素等有促进作用。

4、血管紧张素、去甲肾上腺素、内皮素等有促进作用。4.4.心心肌肌肥肥厚厚与与重重构构（remodelingremodeling）是是指指各各种种CHFCHF发发病病过过程程中中，心脏形态结构多种病理变化的总和。心脏形态结构多种病理变化的总和。CHF时心肌功能的改变时心肌功能的改变心肌收缩力下降，左室射血分数（心肌收缩力下降，左室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）低于低于45%。心肌舒张功能障碍心肌舒张功能障碍心心率率加加快快，心心室室舒舒张张末末期期充充盈盈不不足足，心心排排出出量量减少。减少。前前负负荷荷增增加加，左左室室舒舒张张末末压

5、压或或肺肺毛毛细细血血管管楔楔压压明明显显升升高高，并并导导致致肺肺循循环环及及体体循循环环瘀瘀血血。后后负负荷荷增加，心排出量进一步减少，心脏负担加重。增加，心排出量进一步减少，心脏负担加重。心肌耗氧增加。心肌耗氧增加。CHFCHF时交感神经系统的变化时交感神经系统的变化 反反射射性性交交感感神神经经活活性性增增高高，在在CHFCHF早早期期具具有有一一定的代偿作用。定的代偿作用。高高浓浓度度去去甲甲肾肾上上腺腺素素的的长长期期作作用用使使心心肌肌后后负负荷荷及及耗耗氧氧量量增增加加，引引起起心心肌肌肥肥厚厚、心心律律失失常常及及猝猝死死，并能直接导致心肌细胞坏死，使病情进一步恶化。并能直接

6、导致心肌细胞坏死，使病情进一步恶化。肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统激活醛固酮系统激活 血血管管紧紧张张素素II生生成成增增多多，使使心心脏脏及及外外周周的的血血管管收收缩缩，心心脏脏射射血血阻阻力力增增加加，心心肌肌缺缺血血缺缺氧氧严严重重，易易诱诱发发心律失常；并促进心肌、血管平滑肌增生。心律失常；并促进心肌、血管平滑肌增生。醛醛固固酮酮增增高高引引起起钠钠水水潴潴留留，增增加加心心脏脏的的前前负负荷荷，促进心肌纤维化。促进心肌纤维化。RAAS激活与交感神经共同作用导致心肌及血管激活与交感神经共同作用导致心肌及血管增生肥大性改变，即心肌及血管重构（增生肥大性改变，即心肌及血管重构

7、（remodeling）。）。CHF时时其其他他内内源源性性血血管管活活性性物物质质亦亦发发生生变变化化，如如精精氨氨酸酸加加压压素素(Argininvasopressin，AVP)、内内皮皮素素(endothelin，ET)分分泌泌增增多多可可引引起起血血管管收收缩缩，后者亦可引起心室重构后者亦可引起心室重构(ventricular remodeling)。CHFCHF时其他内源性血管活性物质亦发生变化时其他内源性血管活性物质亦发生变化慢性心衰三种病理生理模式的改变慢性心衰三种病理生理模式的改变 及用药观念的发展及用药观念的发展 第一种模式第一种模式-心肾失调心肾失调 第二种模式第二种模式-

8、心脏循环失调心脏循环失调 第三种模式第三种模式-神经激素失调神经激素失调第一种模式第一种模式-心肾失调心肾失调 6060年年代代以以前前，CHFCHF被被认认为为是是心心功功能能受受损损，尿尿量量减减少少而而引引起起水水肿肿为为主主要要表表现现的的急急性性病病变变，故故以以消消除除水水肿肿为为CHFCHF治治疗疗的的主主要要目目的的，在在此此基基础础上上认认为为洋洋地地黄黄主主要要是是增增加加收收缩缩力力，增增加加尿尿量量而而消消除除水水肿肿。5050年年代代利利尿尿剂剂的的应应用用有有效效地地缓缓解解了了心心衰衰的的水肿症状，属治疗上的一次飞跃。水肿症状，属治疗上的一次飞跃。然然而而这这一一

9、理理论论却却阻阻碍碍了了CHFCHF的的药药物物发发展展。根根据据这这种种模模式式，心心肾肾灌灌注注尤尤其其重重要要，同同时时认认为为反反对对使使用用扩扩血血管管药药，以以免免减减少少心心肾肾灌灌注注，同同样样交交感感神神经经兴兴奋奋时时对对维维持持心心肌肌收收缩缩力力及及肾肾血血流流灌灌注注十十分分重重要要，因因此此也也禁禁用用 受体阻断剂。受体阻断剂。第二种模式第二种模式-心脏循环失调心脏循环失调 6060年年代代以以后后，人人们们注注意意到到CHFCHF时时存存在在外外周周血血管管痉痉挛挛，应应用用利利尿尿药药后后，水水肿肿虽虽然然减减轻轻，但但仍仍然然存存在在血血流流动动力力学学的的异

10、异常常，肌肌肉肉血血管管痉痉挛挛导导致致运运动动耐耐力力下下降降，因因此此70-70-8080年年代代大大量量使使用用血血管管扩扩张张药药。扩扩张张血血管管药药虽虽然然可可以以缓缓解解血血管管痉痉挛挛，改改善善运运动动耐耐力力，对对CHFCHF的预后有改善的预后有改善。7070年年代代新新型型的的非非苷苷类类正正性性肌肌力力药药开开始始使使用用，如如PDEPDE抑抑制制剂剂可可增增加加心心肌肌收收缩缩力力，可可扩扩张张血血管管，但但大大量量的的临临床床研研究究对对照照发发现现，无无论论是是扩扩血血管管药药还还是是增增加加细细胞胞内内cAMPcAMP的的正正性性肌肌力力药药，均均不不能能改改善善

11、心心衰衰预预后后，甚甚至至增增加加其其死死亡亡率率，因因此此对对心心脏脏循循环环失失调调模模式式提出了质疑。提出了质疑。第三种模式第三种模式-神经激素失调神经激素失调 CHFCHF时时，循循环环中中许许多多与与心心血血管管效效应应有有关关的的神神经经、激激素素系系统统被被激激活活，如如NENE、RAASRAAS、心心房房肽肽、血血管管加加压压素素、内内皮皮素素、血血啡啡肽肽等等血血浓浓度度升升高高，其其中中NENE水水平平与与慢慢性性心心衰衰的的严严重重程程度度及及死死亡亡率率呈呈显显著著正正相相关关，因因此此提提出出了了CHFCHF的的神神经经激激素素失失调调学学说说，又称为神经内分泌失调或

12、神经体液异常。又称为神经内分泌失调或神经体液异常。现现认认为为神神经经激激素素的的异异常常激激活活是是决决定定心心衰衰预预后后的重要因素的重要因素。一一些些能能改改善善心心肌肌重重塑塑的的神神经经内内分分泌泌拮拮抗抗剂剂如如血血管管紧紧张张素素转转化化酶酶（ACEACE）抑抑制制剂剂和和 受受体体阻阻滞滞剂剂，虽虽然然在在治治疗疗早早期期对对血血流流动动力力学学的的改改善善不不明明显显，甚甚至至恶恶化化，但但长长期期应应用用却却能能改改善善心心肌肌的的生生物物学学功功能能，改改善善临临床床症症状状和和心心功功能能，左左室室射射血血分分数数（LVEFLVEF）增增加加，提提高高生生活活质质量量，

13、降降低低死死亡亡和和心心血血管管事事件件的的危险性。危险性。慢慢性性心心力力衰衰竭竭的的治治疗疗在在过过去去1010年年中中已已有有了了非非常常大大的的转转变变，从从短短期期血血流流动动力力学学药药理理学学措措施施转转为为长长期期的的、修修复复性性的的策策略略，目目的的是是改改变变衰衰竭竭心心脏脏的的生生物物学学性质。性质。心心力力衰衰竭竭的的治治疗疗目目标标不不仅仅仅仅是是改改善善症症状状、提提高高生生活活质质量量，更更重重要要的的是是针针对对心心肌肌重重塑塑的的机机制制，防防止止和和延延缓缓心心肌肌重重塑塑的的发发展展，从从而而降降低低心心力力衰衰竭竭的的病病死死率率和和住院率。住院率。一

14、个理想的治疗心衰的药物一个理想的治疗心衰的药物应具备的特点应具备的特点1.1.不仅能有效的纠正心衰的症状，还应能增加运动不仅能有效的纠正心衰的症状，还应能增加运动的耐力，提高生命质量，延长生存时间。的耐力，提高生命质量，延长生存时间。2.2.正性肌力作用药物最好兼有降低心肌耗氧量和适正性肌力作用药物最好兼有降低心肌耗氧量和适度降低心肌负荷的作用。度降低心肌负荷的作用。3.3.药物应伴有延缓或逆转心肌和血管重塑的作用。药物应伴有延缓或逆转心肌和血管重塑的作用。4.4.不良反应小，长期使用不产生较大毒性，而且使不良反应小，长期使用不产生较大毒性，而且使用方便，价格合理。用方便，价格合理。一、正性肌

15、力作用药物一、正性肌力作用药物1.洋地黄洋地黄作用机制：作用机制：抑制细胞抑制细胞Na+-k+-ATP 酶，酶，Na+、k+交换系统活交换系统活性降低，致细胞内性降低，致细胞内Na+、Ca2+交换，交换，Ca2+内流增加；内流增加；降低交感神经和肾素降低交感神经和肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统的醛固酮系统的活性，恢复压力感受器对来自中枢的交感神经冲活性，恢复压力感受器对来自中枢的交感神经冲动的抑制作用；动的抑制作用；兴奋迷走神经减慢心率；兴奋迷走神经减慢心率；改善周围血管阻力改善周围血管阻力,增加心输出量。增加心输出量。适应证：适应证：心功能心功能 级的收缩性心衰病人。级的收缩性心衰病

16、人。心房颤动伴快速心室率的心衰病人。心房颤动伴快速心室率的心衰病人。（3 3）存在的问题：）存在的问题：1）容易增加洋地黄敏感性因素：老年人、肾功能减退者及容易增加洋地黄敏感性因素：老年人、肾功能减退者及缺氧或重度心衰病人易于洋地黄中毒；低钾血症或低镁血缺氧或重度心衰病人易于洋地黄中毒；低钾血症或低镁血症易致心律失常；症易致心律失常；2）与其他药物的相互作用影响）与其他药物的相互作用影响 a.提高地高辛血清浓度药物，如奎尼丁、普罗帕酮、维拉提高地高辛血清浓度药物，如奎尼丁、普罗帕酮、维拉帕米、胺碘酮、硝苯地等；帕米、胺碘酮、硝苯地等；b.降低血清地高辛浓度的药物，如制酸药、灭吐灵、吗丁啉、降低血清地高辛浓度的药物，如制酸药、灭吐灵、吗丁啉、镇静剂等。镇静剂等。据据国国外大外大规规模多中心模多中心随随机机临临床床试验试验表明，洋地表明，洋地黄黄仅仅能改善症能改善症状状，但不能延，但不能延长长病人病人寿寿命，且可使致死性心肌梗死的命，且可使致死性心肌梗死的发发生率生率增加。增加。2.2.非洋地黄类正肌力作用药物非洋地黄类正肌力作用药物-受体激动剂：受体激动剂：多巴胺（多巴胺（dopamin