抗血栓药物研发和市场分析.docx

1、抗血栓药物研发和市场分析抗血栓药物研发和市场分析0 引言血栓性疾病是指临床上血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病。它是由血流在心血管系统内面剥落处或修补过程的表面形成小块，从而引起血管的狭窄或闭塞，最终使得人类身体内部各器官发生缺血或梗死，该疾病常发生于中老年群体。近年来，随着都市生活节奏的加快以及人们不合理的膳食与不规律的作息，血栓性疾病的发病率和死亡率呈现逐年上升的态势。据世界卫生组织2017世界卫生统计报告数据显示，2015年大约有1 770万人死于血栓性疾病，占全球死亡人数的31%，我国每年大约有3%的城镇居民发生不同程度的血栓性疾病。目前，临床上治疗血栓性疾病的药物主要分为抗血

2、小板类药物、溶血栓药物和抗凝血药物三大类(表1)。抗血小板类药物主要通过抑制血小板的聚集，防止血栓形成，从而有效地防止血栓性疾病的发生，延长患者的生存期，常见药有阿司匹林(Aspirin)、磺吡酮(Sulfinpyrazone)、奥扎格雷(Ozagrel)等。溶血栓药物是具有溶解血栓中纤维蛋白的药物，在临床上常用于脑梗死以及心肌梗死的治疗中，典型药物有尿酸酶(Urokinase)、链激酶(Streptokinase)、组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)等。抗凝血药物是一类干扰凝血因子，主治血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。本文就国内外抗血栓药物研发及市场情况进行分析，为新药研发

3、和临床抗血栓治疗提供参考。表1 主要的抗血栓药物分类数据来源：FDA Drugs Database/ Medicine Company Information。1 国外抗血栓药物市场情况1.1 批准情况1939年，肝素钠(Heparin sodium)成为第一个获得美国食品药品监督管理局(简称FDA)批准的抗凝血药物，如表2所示。1950年4月，由Endo Pharms申请Percodan是美国FDA批准的第一个阿司匹林药物。此后，美国FDA已批准超过90种不同的阿司匹林药物，应用于血栓性疾病临床治疗。1987年，由日本Ono&Kissei公司共同研发的奥扎格雷(Xanbao)获得日本药监局(

4、PMDA)批准，并开始应用于临床，成为全球第一支获批上市的强力血栓合成酶抑制剂。与阿司匹林通过抑制环氧酶来阻止血小板聚集不同，奥扎格雷是通过抑制血栓素A2合成酶和拮抗TXA2受体，从而产生抗血小板聚集的作用。截至2019年7月，有35种不同的奥扎格雷药物获得日本PMDA批准。德国Boehringer-Ingelheim公司研制的双嘧达莫(Persantine)在1961年获得美国FDA批准，成为全球首个环核苷酸磷酸二酯酶抑制药。Centocor Inc公司研制的阿昔单抗(Reopro)于1993年成为首个获得美国FDA批准GP IIb/IIIa受体拮抗剂，它既能特异性地阻断纤维蛋白原介导的血小

5、板凝集，还具有抗凝、抑制趋化及促进平滑肌细胞凋亡的作用。1997年，Sanofi-Aventis公司研制的氯吡格雷药物(Plavix)是美国FDA唯一推荐的治疗经皮冠状动脉介入治疗稳定型冠状动脉疾病及溶栓治疗的ST段抬高型心肌梗死的P2Y12抑制剂。表2 国外获批上市的抗血栓药物数据来源：FDA Drugs Database。1.2 市场情况据全球畅销药物数据统计，全球销售量前五的抗血栓药物有利伐沙班、阿哌沙班、依诺肝素、氯砒格雷、替奈镨酶。2005-2006年，全球抗血栓药物市场总额均保持在100亿美元以上，2007-2011年抗血栓药物市场总额保持较快增长，在140180亿美元，氯噼格雷位

6、居销售额榜首；由于2012年氯噼格雷等核心产品专利到期，全球抗血栓药物市场出现短暂的下滑；随着利伐沙班、达比加群酯、阿哌沙班等新药的不断上市，全球抗血栓药物市场再次呈现增长态势，2017年市场规模达235亿美元(图1)，其中，拜耳/强生生产的利伐沙班片作为治疗血栓性疾病的直接凝血酶抑制剂，以65.29亿美元的年收入入围同年全球前十大畅销药物榜单。百时美施贵宝公司生产的阿哌沙班片销售额逐年增长，2014年年销售额为7.74亿美元，到2017年增长为49.7亿美元，销售额仅次于拜耳/强生生产的利伐沙班片(表3)。图1 2005-2017年全球抗血栓市场总额(数据来源：Yaozh)表3 国外主要抗血

7、栓药物年度销售额数据来源：Pharmcube。2 国内抗血栓药物市场情况2.1 政策2016年12月，国务院根据中华人民共和国国民经济和社会发展第十三个五年规划纲要和“健康中国2030”规划纲要，发布“十三五”卫生与健康规划，提出包括疾病防控在内的多项主要发展指标，其中要求因心血管疾病、癌症、慢性呼吸系统疾病和糖尿病等导致的过早死亡率到2020年要较2015年下降10%。2017年2月，人力资源社会保障部就国家基本医疗保险、工商保险和生育保险药品目录进行第四次调整，把达比加群酯、替格瑞洛、阿哌沙班、舒洛地特、阿加曲班、依替巴肽、吲哚布芬和磺达肝癸钠等八大抗血栓药物纳入医保范围。至此，2017年

8、新版国家医保目录中已包含31种抗血栓形成药物。与此同时，国家食品药品监督管理总局药品审评中心(CDE)也加快了抗血栓药物审评上市，陆续批准了德国勃林格殷格翰公司的达比加群酯胶囊(Pradaxa，泰毕全)、德国拜耳公司的利伐沙班(Xarelto，拜瑞妥)、英国阿斯利康公司的替格瑞洛(Brilinta，倍林达)、美国布迈施贵宝/辉瑞公司的阿哌沙班(Eliquis，艾乐妥)等多个新药在国内的注册，进一步满足国内抗血栓治疗市场的需求。2.2 获批上市国内抗血栓药物种类与国外差别不大，主要分为抗血小板类药物、溶血栓药物和抗凝血药物三大类。由于溶血栓药物治疗时间窗很短，所以目前临床上使用更多的是抗血小板类

9、药物和抗凝血药物8。2019年上半年，国家食品药品监督管理总局批准了阿哌沙班片、替格瑞洛片、硫酸氢氯吡格雷片、那屈肝素钙注射液等9种抗血栓药物，主要由豪森药业、石药欧意、正大天晴、千红制药等8家企业研制(表4)。表4 2019年上半年国内抗血栓药物获批情况数据来源：MENET。2.3 一致性评价从抗血栓药物市场来看，截至2019年6月，仅有氯吡格雷、替格瑞洛、阿哌沙班3个品种通过国家药品监督管理局的一致性评价，涉及深圳信立泰药业股份有限公司、乐普药业股份有限公司、石药集团欧意药业有限公司、江苏豪森药业集团有限公司、正大天晴药业集团股份有限公司等5家企业。深圳信立泰药业股份有限公司的主要品种氯吡

10、格雷、替格瑞洛均已过评，在规模超300亿元的抗血栓药市场占据优势。2019年7月，正大天晴的替格瑞洛片获批生产，通过一致性评价(表5)。表5 国内通过一致性评价的抗血栓药物情况(截至2019年6月)数据来源：MENET。据米内网数据显示，目前还有6个抗血栓形成药的一致性评价补充申请在审中，涉及江苏恒瑞医药股份有限公司、齐鲁制药有限公司、南京健友生化制药股份有限公司等8家企业。其中，南京健友生化制药股份有限公司、深圳市天道医药有限公司和常州千红生化制药股份有限公司3家共同申报了依诺肝素钠注射液一致性评价补充申请。江苏恒瑞医药股份有限公司首仿药磺达肝癸钠注射液也申报了一致性评价(表6)。作为临床应

11、用最广泛和最有效的抗凝血、抗血栓药物之一，肝素类药物在抗血栓药市场占据重要地位，但目前肝素类药还未有企业通过一致性评价。表6 一致性评价在审评中的抗血栓药物数据来源：MENET。2.4 市场情况我国公立医疗机构终端抗血栓药物市场销售额自2013年持续保持增长态势，2018年市场规模达到313.58亿元，同比2017年增长19.46%(图2)。硫酸氢氯吡格雷片、低分子量肝素钙注射液、伊诺肝素钠注射液、利伐沙班片、注射用阿替普酶、替格瑞洛片、那屈肝素钙注射液、贝前列素钠片、肝素钠注射液、注射用低分子量肝素钙等抗血栓药物销售额位列前10名，而且在排名前7名药物的销售额均超过10亿元，硫酸氢氯吡格雷片

12、以122.4亿元的销售额位居首位，而替格瑞洛片以68.95%的增速成为增长最快的抗血栓药物(表7)。图2 我国公立医疗机构终端抗血栓药物销售情况(数据来源：Yaozh)表7 2018年我国公立医疗机构终端前10抗血栓药物产品数据来源：Yaozh。氯吡格雷为前体药物，通过CYP450酶代谢，生成能抑制血小板聚集的活性代谢物，活性代谢物选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板受体的结合，从而抑制血小板的聚集9。2018年我国公立医疗机构终端氯吡格雷销售额为122.39 亿元(图3)，原研厂家赛诺菲-安万特占据58.47%的市场份额，深圳信立泰药业股份有限公司占比29.25%，乐普药业股份有限公司占

13、比12.27%。石药集团欧意药业有限公司是国内继信立泰、乐普之后的第3家获得硫酸氢氯吡格雷片生产批文的企业。氯吡格雷市场销售额领先，但近年来增速逐年放缓，增长率从2014年的19.5%降至2018年的8.71%。图3 中国公立医疗机构终端氯吡格雷销售情况(Data sources：Yaozh)替格瑞洛作为新型抗血栓药物，是一种直接作用、可逆结合的P2Y12血小板抑制剂10。2018年我国公立医疗机构终端替格瑞洛片销售额为10.18亿元，同比上年增长68.95%(图4)。巨大的销售涨幅得益于2017年阿斯利康公司的替格瑞洛片(商品名倍林达)纳入国家基本医保目录(2017年版)乙类范围。目前国内企

14、业当中，深圳信立泰药业股份有限公司、石药集团欧意药业有限公司已获得替格瑞洛片生产批文。图4 中国公立医疗机构终端替格瑞洛销售情况(Data sources：Yaozh)2.5 研发情况近些年来，国内抗血栓药物的研发远落后于国外，而且主要以仿制药为主，少有新型药物进入临床阶段(表8)。目前，进入临床阶段的新药有8种，主要是抗血小板药物和抗凝血药物，由天津药业研究院有限公司、江苏恒瑞医药股份有限公司、正大天晴药业集团股份有限公司等8家公司研发。由江苏威凯尔医药科技有限公司研制的维卡格雷片是对大品种药物氯吡格雷的改进，在人体内经过两步代谢激活后所生成的活性代谢物可以抑制血小板的凝聚，是用于急性冠脉综

15、合症患者的血小板聚集抑制药，目前正处于第2阶段。由天津药业研究院有限公司研发的知非沙班片是国内首个自主研发的沙班类抗凝血药物，主要用于防治静脉血栓形成、肺栓塞、预防心房颤动引起的全身性栓塞等急、重性心脑血管疾病，目前正处临床第1阶段。由正大天晴药业集团股份有限公司正研制的抗血栓中药胶囊剂赤苷脉通胶囊，主要通过延长凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间，从而达到抗血栓的作用，目前正处于临床第3阶段。国内各大医药企业对抗血栓药物的仿制药研发、申报较多，截至2019年8月，仿制药的开发有190余种，主要集中在硫酸氢氯吡格雷片、利伐沙班片、阿哌沙班片、替格瑞洛片4个产品上，涉及北京汉典制药有限公司、哈药集

16、团医药有限公司、南京卡文迪许生物工程技术有限公司等在内的多家制药企业。2018年1月阿斯利康的替格瑞洛中间体专利被宣告无效后，我国信立泰、石药集团欧意药业、正大天晴等3家公司仿制替格瑞洛获批上市。此外，还有扬子江药业、海正药业等在内的14家企业也正在开发替格瑞洛。表8 国内主要抗血栓药物研发(截至2019年8月)数据来源：国家药品监督管理局药品评审中心/Yaozh/Medicine Company Information。3 前景与展望血栓性疾病的治疗是全球急需解决的一个医学难题。全球治疗血栓性疾病的临床首选药物主要为抗血小板类药物和抗凝血药物，由于具有更强的安全性，利伐沙班、阿哌沙班等新型口服抗凝药物逐渐取代此前临床用量较大的华法林。目前，抗血栓药物的研发主要集中在抗血小板药物和抗凝血药物领域，其中直接凝血酶抑制剂、血小板糖肽(GP)IIb/IIIa受体拮抗剂和Xa因子拮抗剂等均已成为当今临床研究的热点，具有较大的开发前景和临床适用空间。虽然抗血栓药物的研发已取得较大突破，但由于缺乏和现有疗法进行优越性或等价性的量化比较，阻碍了抗血栓新药在市场上的推广。随着相关对照临床试验的开展与完善，抗血栓新药的顺利上市将会推动市场的增长。同时，随着科学研究的不断深入，将会有更多疗效显著的抗血栓新靶点及相关药物的出现，为血栓性疾病患者提供更有效的治疗。