第二章化学结构和药效关系.ppt

1、 药药物物在在体体内内与与特特定定的的受受体体部部位位发发生生相相互互作作用用，引引发发生生物物活活性性，药药物物的的化化学学结结构构必必须须与与受受体体大大分分子子的的结结构构相相互互匹匹配配。药药物物化化学学结结构构改改变变会会引引起起药药理理活活性性发发生生变变化化;药药物物的的化化学学结结构构还还决决定定其其理理化化性性质质，影影响响药药物物在在体体内内的的吸吸收收、分分布布和和代代谢谢。因因此此药药物物的的生生物物活活性性与与药药物物的的理理化化性性质质有有关关，即即与与药药物物结结构构中中电电子子云云密密度度有有关关（电电子子因因素素），与与药药物物的的立立体化学结构有关体化学结构

2、有关（空间因素）（空间因素）。构效关系构效关系(广义广义)：化化学学结结构构与与生生物物活活性性间间的的关关系系，通通常常称称为为构构效效关关系系(Structure-activity(Structure-activity relationships,relationships,SAR)SAR)，是是药药物物化化学研究的主要内容之一。学研究的主要内容之一。第二章第二章 化学结构和药物活性化学结构和药物活性影响药物产生药效的主要因素影响药物产生药效的主要因素 1 1药药物物必必须须以以一一定定的的浓浓度度到到达达作作用用部部位位。此此因因素素与与药药物物在在体体内内的的转转运运（吸吸收收、分分布

3、布、排排泄泄）密密切切相相关关。药药物物的的转转运运与与药药物物的的理理化化性性质质和和结结构构为为基基础础，转转运运过过程程中中药药物物被被代代谢谢,使使药物活化或失活。药物活化或失活。2 2在在作作用用部部位位，药药物物与与受受体体相相互互作作用用形形成成复复合合物物并并产产生生生生理理效效应应。这这依依赖赖药药物物特特定定的的化化学学结结构构及及药药物物与与受受体体间间的的空空间互补性、药物与受体的化学键合性质。间互补性、药物与受体的化学键合性质。以上两因素均与药物的化学结构密切相关。以上两因素均与药物的化学结构密切相关。药物作用过程：药物作用过程：药剂相（药剂相（Pharmacenti

4、calphase):药物释放优化处方和给药途径药物释放优化处方和给药途径药物动力相（药物动力相（Pharmacenkinaticphase):吸收、分布、消除优化生物利用度吸收、分布、消除优化生物利用度药效相（药效相（Phamacodynamicphase):药物和受体在靶组织中的相互作用优化药物和受体在靶组织中的相互作用优化药物的生物效应药物的生物效应第一节：药物动力学的构效关系第一节：药物动力学的构效关系给药部位给药部位作用部位（药效部位）作用部位（药效部位）排泄、消除排泄、消除 如静脉注射给药：血药如静脉注射给药：血药 器官、组器官、组织织平衡平衡药物在体内运转过程：药物在体内运转过程：

5、药物药物 给药给药 ：注射注射 口服口服 其他其他 肝肝 血液血液 游离游离 结合型结合型 组织组织作用部位作用部位 药理作用药理作用 代谢代谢药物在人体内运转，对了解构效关系将会起很大作用。药物在人体内运转，对了解构效关系将会起很大作用。一一 药物达到作用部位的因素药物达到作用部位的因素1 1）药物分子因素：化学结构和物质性质）药物分子因素：化学结构和物质性质 溶解度、分配系数、电离度、分子间作用力溶解度、分配系数、电离度、分子间作用力氧化还原电位，立体构型、官能团间距离等氧化还原电位，立体构型、官能团间距离等2 2）生物学因素）生物学因素 药物分子与细胞、生物组织、生物膜间相互药物分子与细

6、胞、生物组织、生物膜间相互作用。作用。（一）药物吸收（一）药物吸收-与药物结构关系与药物结构关系1、药物的分配系数和脂溶性、药物的分配系数和脂溶性药药物物在在生生物物相相中中物物质质量量浓浓度度与与在在水水相相中中物物质质的的量量浓浓度度比比值称为分配系数值称为分配系数P=C生物相生物相/C水相水相（Partitiongconfficient)是药物对油相和水相相对亲和力的度量。是药物对油相和水相相对亲和力的度量。药物在脂类中的溶解性影响药物在脂类中的溶解性影响-用分配系数衡量。用分配系数衡量。C生物相测生物相测量困难，用量困难，用C正辛醇正辛醇代替。代替。由于由于P值较大，通常用值较大，通常

7、用lgP表示。表示。人体给药通过不同形式给药后，药物到达血液中过程，人体给药通过不同形式给药后，药物到达血液中过程，为吸收过程为吸收过程。（静脉注射给药吸收率是多少？）。（静脉注射给药吸收率是多少？）药药物物分分配配系系数数不不但但影影响响药药物物吸吸收收，还还影影响响药药物物的的在在作作用用部部位位浓浓度度，从从而而影影响响药药效效。它它们们的的化化学学结结构构决决定定的的构构效效关系研究的重要内容之一。关系研究的重要内容之一。对对于于药药物物分分子子中中不不同同官官能能团团，其其对对药药物物分分配配系系数数的的贡贡献献可由疏水常数来相对表达（可由疏水常数来相对表达（Hydrophobicc

8、onstant)xlgPXlgPH通常：通常：非极性基团是疏水性的，非极性基团是疏水性的，x为正值为正值。极性基团是亲水性的，极性基团是亲水性的，x为负值为负值。由官能团的由官能团的x估算一个药物分子的估算一个药物分子的lgPX：药药物物分分子子中中不不同同官官能能团团的的x具具有有加加和和性性，根根据据药药物物分分子子结构，通过官能团的疏水常数，估算药物的结构，通过官能团的疏水常数，估算药物的lgP值：值：lgPXlgPH+x+FxFx不不同同官官能能团团的的校校正正因因子子。Fx：支支链链-0.2；成成环环-0.9；双双键键-0.3。计算：计算：lgPX1苯苯+6甲基甲基+1羧基羧基+2分

9、枝分枝=2.13+6x0.5+（-1.26）+2x（-0.2）=3.47测量值：测量值：lgPX3.52、药物的离解度、药物的离解度药物在体液中可以是非离解的（脂溶性）或离解的药物在体液中可以是非离解的（脂溶性）或离解的（脂不溶性的）两种形式。这种形式不同对药物吸收有很（脂不溶性的）两种形式。这种形式不同对药物吸收有很大关系。大关系。酸性药物：酸性药物：HA+H2OA-+H3O+碱性药物：碱性药物：B+H2OBHOH-由化学平衡原理，很容易理解不同药物在由化学平衡原理，很容易理解不同药物在pH值变化过值变化过程中的离解度，从而影响药物变化的吸收度（分配系数）。程中的离解度，从而影响药物变化的吸

10、收度（分配系数）。不不同同药药物物其其在在酸酸碱碱性性溶溶液液中中离离解解度度不不同同，药药物物吸吸收收度度不不同同。如如阿阿司司匹匹林林对对弱弱酸酸性性药药物物，其其在在胃胃中中（PH1.2)有有很很好好吸收吸收35，而在肠道中吸收为，而在肠道中吸收为0。（二）、药物向生物作用部位的分布：（二）、药物向生物作用部位的分布：药物在组织部位分布：药物在组织部位分布：血液、脂肪、生物膜、胎盘、脊髓脑髓。血液、脂肪、生物膜、胎盘、脊髓脑髓。理化性质理化性质药物结构药物结构 如：药物在中区神经分布：脂溶性和解离常数。如：药物在中区神经分布：脂溶性和解离常数。脑和脑脊液之间：脑和脑脊液之间：pH7.4p

11、H7.4：脂水分布系数：脂水分布系数药物在组织部位分布：药物在组织部位分布：血液血液 病变组织病变组织（三）、药物的蛋白质结合：（三）、药物的蛋白质结合：药物和蛋白质复合物：药物和蛋白质复合物：体积大，不容易通过细胞膜，分布受限制；体积大，不容易通过细胞膜，分布受限制；没有药理活性，无药效。药效取决与游离药没有药理活性，无药效。药效取决与游离药物浓度。物浓度。药物和蛋白质可逆结合，延长药效时间。药物和蛋白质可逆结合，延长药效时间。可逆结合，不可逆结合。可逆结合，不可逆结合。药物蛋白质药物蛋白质复合物复合物二、药物从体内消除：二、药物从体内消除：肾排泄肾排泄 ：过滤游离药物。过滤游离药物。脂溶性

12、药物肾小管吸收，水溶性随尿排除。脂溶性药物肾小管吸收，水溶性随尿排除。胆汁排泄胆汁排泄 ：在游离态下药物，经过肝肠循环，一部分能在游离态下药物，经过肝肠循环，一部分能够被重新吸收；但是，离子部分（水溶性）被胆够被重新吸收；但是，离子部分（水溶性）被胆汁排泄。汁排泄。肝脏代谢：肝脏代谢：药物经过代谢，极性增强，不能被组织再吸药物经过代谢，极性增强，不能被组织再吸收，排除体外。收，排除体外。第二节第二节药效相构效关系药效相构效关系Structure-ActivityRelationshipinthePharmacodynemicPhase构效关系（狭义）：构效关系（狭义）：药药物物的的化化学学结结

13、构构与与生生物物活活性性间间的的关关系系，通通常常称称为为构构效效关关系系(Structure-activityrelationships,SAR)，是是药药物物化化学学研究的主要内容之一。研究的主要内容之一。药物按照结构与作用关系分为两类：药物按照结构与作用关系分为两类：结构非特异性药物结构非特异性药物StructurelyNonspecificDrugs;结构特异性药物结构特异性药物StructurelyspecificDrugs。一、药物与受体相互作用：一、药物与受体相互作用：受体（受体（Recepter):受体为体内的一些生物大分子，包括蛋白质、酶、核酸受体为体内的一些生物大分子，包括

14、蛋白质、酶、核酸等，等，能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过物质，与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应。程，最终表现为生物学效应。受体与配体间的作用具有三个主要特征：受体与配体间的作用具有三个主要特征：特异性；特异性；饱饱和性；和性；高度的亲和力。高度的亲和力。受体学说认为，药物只有同受体结合才能产生药理活性。受体学说认为，药物只有同受体结合才能产生药理活性。如果药物分子中的电荷分布正好和其特定受体相适应，如果药物分子中的电荷分布正好和其特定受体相适

15、应，药物与受体通过形成离子键、偶极药物与受体通过形成离子键、偶极-偶极相互作用、范德华力、偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引力相互吸引，形成复合物。氢键等分子间引力相互吸引，形成复合物。下下例例为为苯苯甲甲酸酸酯酯类类局局麻麻药药分分子子与与受受体体通通过过形形成成离离子子键键，偶偶极极-偶偶极极相相互互作作用用，范范德德华华力力，相相互互作作用用形成复合物的模型。形成复合物的模型。结构非特异性药物结构非特异性药物StructurelyNonspecificDrugs：药药物物不不与与特特定定受受体体相相互互作作用用，药药效效主主要要取取决决于于药药物物分分子子的的理理化化性性质质，对对化

16、化学学结结构构无无特特异异性性关关系系求求。属属于于此此类类的的药药物物很少，例如全麻药中的吸入麻醉药。很少，例如全麻药中的吸入麻醉药。结构特异性药物结构特异性药物StructurelyspecificDrugs。是是药药物物分分子子通通过过与与特特异异性性受受体体相相互互作作用用形形成成复复合合物物，产产生生药药理理活活性性。化化学学结结构构的的微微小小变变化化，可可能能导导致致生生物物活活性性的的强强烈改变。临床上使用的大多数药物属此类。烈改变。临床上使用的大多数药物属此类。区别的本质区别的本质区别的本质区别的本质非特异性结构药物非特异性结构药物不与受体结合不与受体结合特异性结构药物特异性结构药物与受体结合与受体结合二、药物功能团二、药物功能团:药效团药效团药效团（药效团（Pharmacophore)：药物与受体相互作用时，受体必须先识别药物分子是药物与受体相互作用时，受体必须先识别药物分子是否具有结合所具有的性质，及具有特征化的三维结构要素的否具有结合所具有的性质，及具有特征化的三维结构要素的组合（包括电结构和空间立体结构），这种结构成为药效团。组合（包括电结构和空间立体结构），