第五章镇静催眠药和抗癫痫药.ppt

1、第五章第五章 镇静催眠药和抗癫痫药镇静催眠药和抗癫痫药（sedative-hypnotic and antipileptics)(P102,P74)第一代：巴比妥类第一代：巴比妥类第二代：第二代：苯二氮卓类苯二氮卓类第三代：咪唑并吡唑类（欧美）第三代：咪唑并吡唑类（欧美）中枢神经系统抑制药物中枢神经系统抑制药物镇静药物镇静药物催眠药药物催眠药药物“麻醉麻醉”药物药物中枢神经系统：中枢神经系统：兴奋：欣快，失眠，不安，幻觉，妄想，狂燥，惊厥。兴奋：欣快，失眠，不安，幻觉，妄想，狂燥，惊厥。抑制：镇静，抑郁，睡眠，昏迷。抑制：镇静，抑郁，睡眠，昏迷。第一节第一节 巴比妥类镇静催眠药巴比妥类镇静催眠

2、药（Barbiturates)1.巴比妥类药物结构巴比妥类药物结构丙二酰脲丙二酰脲（Barbiturate acid 丙二酸，巴比妥酸丙二酸，巴比妥酸)只有只有5-位碳上位碳上H被取代才具有活性，其中被取代才具有活性，其中C数数4，开始表，开始表现活性，现活性，78活性最强活性最强命名：对照书命名：对照书P85 以以5位取代基命名。位取代基命名。分类：分类：长效型：长效型：612小时，苯巴比妥小时，苯巴比妥(phenobarbital)；中时间作用型：中时间作用型：46小时，异戊巴比妥；小时，异戊巴比妥；(amobarbital)；短时间作用型：短时间作用型：23小时，司可巴比妥小时，司可巴比

3、妥(secobarbital)；超短时间作用型：超短时间作用型：1小时，硫喷妥小时，硫喷妥(thiopental)苯巴比妥苯巴比妥(phenobarbital)神经兴奋传导：神经兴奋传导：神经细胞膜两侧电位差变化，产生放电，传递兴奋信号。神经细胞膜两侧电位差变化，产生放电，传递兴奋信号。2.巴比妥类药物作用机制巴比妥类药物作用机制神经细胞神经细胞兴奋传导兴奋传导钠离子内流或钠离子内流或氯离子外流氯离子外流神经细胞神经细胞去极化去极化神经细胞两侧神经细胞两侧电位差减小电位差减小神经递质神经递质GABA及其受体：及其受体：GABA：-氨基丁酸，介导氨基丁酸，介导40%的抑制性神经传导；的抑制性神经

4、传导；GABA受受体体：一一种种糖糖蛋蛋白白，围围绕绕组组成成中中空空的的例例子子通通道道，通通过过其其开开放放和和关关闭闭调调节节Cl-神神经经细细胞胞膜膜内内外外的的传传递递，控控制制神神经经细细胞胞信号传导。信号传导。多靶点作用：对神经兴奋传导和多靶点作用：对神经兴奋传导和GABA调控调控Cl-影响影响3 药学性质药学性质1）作用：镇静，催眠，抗惊厥，抗癫痫；）作用：镇静，催眠，抗惊厥，抗癫痫；2）副作用：有药物依赖和成瘾性；）副作用：有药物依赖和成瘾性；耐药性：用量不断增加；耐药性：用量不断增加；过量：呼吸抑制作用过量：呼吸抑制作用 2.巴比妥类药物作用机制巴比妥类药物作用机制 药药物

5、物作作用用于于GABA（-羟羟基基丁丁酸酸）受受体体，延延长长氯氯离离子子通通道道时时间间而而增增加加氯氯离离子子内内流流，引引起起超超极极化化，产产生生中中枢枢神神经经抑抑制制作用。作用。对对GABA的释放、代谢和重摄入无影响。的释放、代谢和重摄入无影响。影响钠离子通道，促使神经细胞超极化，抑制兴奋传导。影响钠离子通道，促使神经细胞超极化，抑制兴奋传导。2）酸性，成钠盐，溶解在）酸性，成钠盐，溶解在NaOH中；中；3）水解：碱性）水解：碱性or高温：制剂为粉针；高温：制剂为粉针；4）与）与AgNO3成难溶盐；成难溶盐；5）与吡啶和）与吡啶和CuSO4溶液生成络合物溶液生成络合物-显色。显色。

6、巴比妥：紫色；硫巴比妥：绿色巴比妥：紫色；硫巴比妥：绿色4 巴比妥类药物的一般性质巴比妥类药物的一般性质 1）互变异构成烯醇式）互变异构成烯醇式（1）药效强度、作用快慢与药物物理性质关系）药效强度、作用快慢与药物物理性质关系药效强度药效强度 脂脂溶溶性性：5位位二二取取代代，酯酯溶溶性性强强，易易进进入入脑脑神神经经中中枢枢，显效作用强。显效作用强。药物离解度：主要在药物离解度：主要在pH7.1pH8.1间离解性关系间离解性关系 药效强弱、起效快慢：药物理化性质；药效强弱、起效快慢：药物理化性质；作用时间：体内代谢速度相关。作用时间：体内代谢速度相关。5 巴比妥类药物代谢和构效关系巴比妥类药物

7、代谢和构效关系药物在体内代谢与作用时间药物在体内代谢与作用时间 a、5位为芳烃或直链烷烃葡萄糖醛酸代谢为水溶性药物位为芳烃或直链烷烃葡萄糖醛酸代谢为水溶性药物b、5位为支链烷烃：支链氧化（位为支链烷烃：支链氧化（P106）c、S取代硫巴比妥类：成取代硫巴比妥类：成O-取代物取代物失效失效f、水解开环：酰脲、酰胺（、水解开环：酰脲、酰胺（P106）d、N烷基取代：去烷基（烷基取代：去烷基（P106）长效长效脱脱CO2，体内外都发生，体内外都发生1）C-5上两上两H必须被取代，才有效。必须被取代，才有效。2）R1，R2可可以以为为烷烷烃烃，烯烯烃烃，芳芳烃烃等等，有有适适当当脂脂水水分分配配系系数

8、。数。CR1+CR2=48，比较合适，有较好的，比较合适，有较好的lgP；3）在）在-NHCO-引入甲基，脂溶性增加；引入甲基，脂溶性增加；4）2位位C=O变为变为S=O，脂溶性增大，起效快，作用时间短。，脂溶性增大，起效快，作用时间短。（2）构效关系）构效关系6、合成方法、合成方法通用方法：通用方法：2，5位取代基的引入：先大基团，在引入小基团。位取代基的引入：先大基团，在引入小基团。（为什么？）（为什么？）环化。环化。为什么不先环化，再引入烷基？为什么不先环化，再引入烷基？7、代表药物、代表药物苯巴比妥：苯巴比妥：5-乙基乙基-5-苯基苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮）嘧啶三

9、酮 5-ethyl-5-phenyl-2，4，6-（1H，3H，5H）pyrimidinetrione（注意额外氢的标注）（注意额外氢的标注）副作用：副作用：1）长期服用成瘾）长期服用成瘾 2）大剂量时可抑制呼吸和造成中枢死亡。）大剂量时可抑制呼吸和造成中枢死亡。苯巴比妥苯巴比妥(phenobarbital)合成：特殊。课本合成：特殊。课本P108为什么不能采用通用方法？为什么不能采用通用方法？第二节第二节 苯二氮卓类催眠镇静药苯二氮卓类催眠镇静药（P74）（Bezodiazepines)1.发现（发现（discover of Bezodiazepines)（偶然发现）（偶然发现）20世世纪纪

10、60年年代代初初发发展展起起来来的的第第二二代代催催眠眠药药物物具具有有镇镇静静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。机遇总是亲睐有准备的人！机遇总是亲睐有准备的人！2.1 基本结构和化学命名法基本结构和化学命名法5苯基苯基1，3二氢二氢2H1，4苯并二氮卓苯并二氮卓2酮酮2、苯二氮卓类药物的结构和类型、苯二氮卓类药物的结构和类型 具具有有由由一一个个苯苯环环和和一一个个七七元元亚亚胺胺内内酰酰胺胺环环拼拼合合而而成成的的苯苯（并）（并）二氮卓母核。二氮卓母核。氯氯氮氮卓卓Chlordiazepoxide（又又名名利利眠眠宁宁Librium）

11、是是本本类类中中第第一一个个用用于于临临床床的的药药物，副作用小。物，副作用小。经经构构效效关关系系研研究究，修修 饰饰 后后 得得 到到 地地 西西 泮泮Diazepam（又又名名安安定定Valium），及及一一系系列列同型药物。同型药物。2.2 苯二氮药物种类苯二氮药物种类R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮地西泮HHHNO2O硝西泮硝西泮HHClNO2O氯硝西泮氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮氟西泮CH3HFClO氟地西泮氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮氟托西泮HOHHClO奥沙西泮奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮替马西泮HOHClClO劳拉西泮劳

12、拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮夸西泮1、2、3、7和和2位取代基变化位取代基变化咪达唑仑咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑氯普唑仑Loprazolam在在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强。位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强。R1R2NamesHH艾司唑仑艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑三唑仑Triazolam在在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强作用增强 。以噻吩代替苯环，保留安定作用。以噻吩代替苯环，保留安定作用。RNamesC2H5依替唑仑

13、依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑溴替唑仑Brotizolam在在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物。位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物。R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑噁唑仑OxazolamHFBrH卤噁唑仑卤噁唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑氟他唑仑Flutazolam总结：苯二氮卓类药物的结构类型总结：苯二氮卓类药物的结构类型3、苯二氮卓类药物的作用机理、苯二氮卓类药物的作用机理 苯苯二二氮氮卓卓受受体体与与GABA受受体体复复合合，促促进进C

14、l-进进入入细细胞胞内内增增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。GABAA受受体体激激动动剂剂，当当苯苯二二氮氮卓卓类类药药物物占占据据苯苯二二氮氮卓卓受受体体时时，促促进进GABA与与其其受受体体的的结结合合，使使Cl-通通道道开开放放的的频频率率增增加加，氯离子内流，神经细胞超极化而氯离子内流，神经细胞超极化而产生中枢抑制的药理作用产生中枢抑制的药理作用。双重作用机理（双重作用机理（P75）：）：GABA作用：作用：中中枢枢神神经经抑抑制制性性递递质质 氨氨基基丁丁酸酸（GABA），作作用用于于GABA受受体体（配配体体依依赖赖性性Cl-通通道道），使使

15、与与其其偶偶联联的的Cl-通通道道开开放放增增多多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。4、苯二氮卓类药物的体内代谢、苯二氮卓类药物的体内代谢肝脏代谢：肝脏代谢：1）去去N-甲甲基基化化 活活性性代谢物代谢物；2）1，2位开环；位开环；3）C-3上上氧氧化化羟羟基基化化，活性代谢物活性代谢物；4）苯苯环环羟羟基基化化（葡葡萄萄糖醛酸结合排除体外）。糖醛酸结合排除体外）。5、苯二氮卓类药物的构效关系、苯二氮卓类药物的构效关系 A环环 7位位引引入入吸吸电电子子取取代代基基，活活 性性 增增 强强，顺顺 序序 为为NO2CF3BrC

16、l；在在6、8或或9位位引引入入这这些些取取代基则活性降低；代基则活性降低；苯苯环环被被其其他他芳芳杂杂环环如如噻噻吩吩、吡吡啶啶等等取取代代，仍仍有有较较好好活性。活性。B环环B环是活性必需结构环是活性必需结构;1-位位N上上可可以以引引入入甲甲基基、二二乙乙胺胺乙基、环丙甲基等基团；乙基、环丙甲基等基团；2位位羰羰基基氧氧以以硫硫取取代代，或或变变为为甲胺基，活性下降甲胺基，活性下降;1,2-位位拼拼合合三三唑唑杂杂环环，代代谢谢稳稳定定性性提提高高，与与受受体体亲亲和和性性提提高高，药药物物活活性显著提高；性显著提高；3-位位引入羟基使毒性下降引入羟基使毒性下降;4,5-位位双双键键是是药药效效团团，双双键键饱饱和和后，活性下降后，活性下降;4,5-位位双双键键是是药药效效团团，拼拼合合杂杂环环形形成成前前药药，减减慢慢开开环环代代谢谢，可可提提高高活活性性；5-位位苯苯环环专专属属性性很很高高，代代以以其其他他基团则活性基团则活性降低降低。C环环是活性必需结构；是活性必需结构；2-位引入吸电子基，活性增强；位引入吸电子基，活性增强；ClFBrNO2CF3H 其其他他取取代代基基