耐药金黄色葡萄球菌治疗指南.docx

1、耐药金黄色葡萄球菌治疗指南英国耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MA)感染得预防与治疗指南经广泛查阅耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRA)感染得预防与治疗相关文献综述,并进一步参考英国MRS抗生素敏感性资料而制定本指南。对由MRA引起得普通感染得治疗,携带点(carriage ites)MRA得根除,外科病房感染得预防提出了一些建议。处理此类问题适用得现有几种抗生素以及将来可能适用得新情况。内容:。 基本情况介绍2. 英国耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRA)抗生素耐药性得普遍性3。糖肽类得使用4. 皮肤与软组织感染4.1 脓包与疖4.2 溃疡与肿痛(sor)4.蜂窝织炎与外科病房感染4、4 静脉灌注点5.

2、尿道感染、 骨骼与关节感染、 菌血症与心内膜炎8。 呼吸道感染9、 眼睛与中枢神经系统感染0、携带菌得根除1。 外科手术感染得预防12。 总结注意:所述药物剂量均为成人剂量而非儿童剂量。 基本情况介绍英国MRSA感染控制指南曾经由英国抗菌化疗学会与医院感染学会在196年与10年联合出版,并在998年联合感染控制护理协会出版一次。随着更新得抗生素,例如新糖肽类抗耐药菌抗生素替考拉宁(tecoplan)、奎宁环基硫甲基普那霉素/二乙氨乙基磺酰基普那霉素I(quinupistinaloprisi)与利奈唑胺(lnezi)等授权使用,抗生素耐药性健康特别顾问委员会(Healths Special Ad

3、sor mitte n nmicrobia sstnce,SACA)要求三家专业机构修订该指南、工作组尽可能地对三期临床试验中得非授权化学物纳入考虑范围。SACAR要求指南不能像以前得指南那样只专注于MS感染得预防与控制,而应扩大范围涵盖SA得实验室诊断与易感性试验。英国并不缺乏治疗RSA得有效抗生素。本指南着眼于解决医院与社区内成年人与儿童MRS感染得预防与治疗(RSA得实验室诊断与易感性试验发表在ecebe 005 ss of JAC ad gidelinsfor the cotoland pevention ofMRSA in hsial ae e to epublhed n the J

4、un of pialInecto)。 文献检索从1998年到20年,使用MINE与BE在线检索,设限范围人类研究与英文出版。本指南得建议附有分类分级以标定支持该建议证据得水平与力度。分类采用CA与D得证据评级。每一建议根据现有得科学资料、理论原理、适用性与经济影响来分类,分类如下:IA、 强烈建议执行,有设计良好得试验、临床或者流行病学研究强烈支持;IB、 强烈建议执行,有一定得试验、临床或者流行病学研究支持,并有坚实得理论原理支持;I.应邀执行,只有在联邦或州得规则或标准授权下执行,或者代表制定得协会标准;I。 建议执行,有建议性得(非权威性得)临床或流行病学研究支持,或有某理论原理支持;未

5、解决问题,没有可供建议,没有一致意见或功效没有足够证据。因为通常没有充足得证据支持哪一种抗生素可供选用,对于过敏或者耐受性较低得病人,本文没有详细论述可供替换得抗生素优选方案。因为往往没有足够证据或迹象提示哪一种抗生素可供选用,所以对首选抗生素过度敏感或缺乏耐受得患者,我们没有把这些患者得替代用药纳入讨论范围。然而,如果对引述得抗生素敏感性相关资料仔细分析,在本指南里包含得大量抗生素选择(方案)其实对可能得合适选择(方案)已有所提示、过去十年里,尤其就是在英国,MR引起得感染在一些国家已大幅上升、引用新西兰得话来说:“总之,监护不力、医护人员不足、人员培训不够、病人过载、缺乏隔离、频繁得病人与

6、医护人员得挪位以及对感染控制程序得重视不足等导致MRA与其它院内感染风险上升。虽然MRA在社区中得出现上升趋势,但仍主要与医院、康复与家居得病人相关、源于社区得MR有时来自既往卫生保健环境或家庭接触中得隐性感染?(silent acqiition),有一项研究认为隐性感染?(siet auisitin)与过去照料住院病人超过5天有关。带有antoVaentine euocidi(毒力基因)得真正得社区获得性MRSA也未必有多少共同新特征。MSA难以控制,其存活(能力)或因抗生素使用增加而增强,虽然美国卫生保健流行病学会详尽分析了其潜在干扰因素,但并未就抗生素(使用)方针得出任何有效得常规控制方

7、案。MRS新克隆株得选择(进化)意味着用于预防与治疗它得抗生素也将变化。一株抗生素耐药株得演化与传播时序不好描述,但抗生素使用必须及时适应国家有时甚至就是地方抗生素耐药流行趋势。总而言之,英国得抗生素使用类似于诸如芬兰等低RSA流行国家,在外科领域回到过去使用第一代头孢菌素(cephalporins),减少使用第三代头孢菌素与氯林可霉素/氯洁霉素,减少使用头孢她啶与环丙沙星将有助于减少MRA得不同医院得流行。抗生素使用方针调整后得卫生保健部门比医院MRA流行率低,但结果难以评价、显然,头孢菌素与氟喹诺酮类得大量使用在MRSA环境选择中至关重要, 正如大环内酯类、青霉素甚至氨基糖甙类(aigly

8、cosides),但证据还有待完善。曾有研究认为喹诺酮得使用与RSA携带菌周期延长有关、最近得SHEA指南强调了良好得抗生素工作(stewdhip)尤其就是氟喹诺酮类使用得重要性、抗生素使用得减少过去也曾与某种克隆株抗药性得根除有关,例如,0世纪70年代丹麦与伯明翰市四环素使用得减少与MSA四环素耐药株得减少有关。然而,这不就是解决问题得根本方法,因为存在其它干扰因素,比如抗生素控制管理措施也许会遭遇抵制、高皮肤浓度得抗生素包括氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素与lincosmie。有关限制这些化学物得使用所能达到得效果,尤其就是它们在减少RSA演化方面得价值,相关信息甚少,但这些化学物用于抗性表

9、皮葡萄球菌却广为人知,尤其就是与喹诺酮联用。在当前英国MRS对四环素普遍易感得情况下,如果广泛使用大环内酯类与氟喹诺酮类治疗呼吸道感染,这也许对MRSA演化起到促进作用。MRSA最低抑制浓度上升株与万古霉素及替考拉宁临床耐药株得出现值得关注,因为这些耐药株得出现可能促使(医生)使用更昂贵与更少用得新抗生素。一些菌株上存在得van基因提示它来自革兰氏阳性细菌,但多数分离株得耐药性源自非转化机制。英国出现得万古霉素耐药性与中间抗性得金黄色葡萄球菌,其出现尽管有警示意义,但在世界上并不多见。然而,根据法国与比利时得调查来瞧,少数具有更高糖肽类最低抑制浓度得MRA株(eteo-GI;ISA就是指糖肽类

10、中间耐受型金黄色葡萄球菌lycopeptieitrmeatisec S. aureus)在英国可能更具普遍性。尽管有文献谈到这种菌株个体治疗得失败,但这些菌株得可靠检测很困难,同时,对其异质抗性(htrrsitance)就是否与治疗失败相关还缺乏系统研究、这种菌株可能具有更高得万古霉素最低抑制浓度、替考拉宁易感性减低得M菌株在英国已有描述,有一株广泛流行菌株甚至已经详细定义,并被命名为EMRSA1。替考拉宁耐药株也在法国已有报道。体外易感得万古霉素治疗失败病例已有发生。对万古霉素最低抑制浓度1 mg/L(成功率742)易感株感染较之于最低抑制浓度1g/(成功率11)易感株感染对万古霉素治疗更有

11、可能失效。这与辅助基因调控子得组多态性有关,这还需要证实、可以认为,最低抑制浓度在14g/L之间得RS感染应该使用其它治疗(方案),因此,用万古霉素治疗MRSA时通常应该确定其万古霉素最低抑制浓度、也可以这样认为,在常规临床实践中,用其它检测方法来诊断其多态性会有所帮助。值得注意得就是,上述遗传标记也与hteoGISA表现型得获得有关。需要指出得就是本研究中治疗失效与30天死亡率变化无关,但会反应万古霉素治疗无效得治疗变化、225 mg/L高浓度万古霉素并不能提高疗效,这表明对hetoIA (此处就是指万古霉素抗性？中间型金黄色葡萄球菌, vancmcin-intermedie 、 aureu

12、s) 耐药现象未必要采取提高药物剂量得措施,也不表明治疗一定要更高得药物血清浓度。然而,并未特别针对hete-VISA SA感染中选用更高剂量治疗方案能否获得更好疗效进行评估。多数已发布得指南着重解决感染控制措施而对长期监护与急性期得抗生素优选重视不足、本工作组以前发布得指南仅有有关化学治疗方面得简短内容。本指南明确针对金黄色葡萄球菌抗菌化学治疗方面、大多研究表明RSA比甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(metill-suscetieS. aureus,MSA)具有更高得死亡率,这也可根据mea-analyss分析得出。难以解释之处在于RSA感染往往来自医院,当需要在医院逗留得其它疾病辅助因子存在时

13、,不能把死亡率都规因于抗生素耐药性单个因素。有两项研究表明,从内酰胺抗生素改用合适得治疗方法治疗甲氧西林耐药株,48小时以内相对短期得延误不会影响疗效、对于M菌株,氟氯西林(lucacilin)或氯洒西林(cloxaclin)就是更好得选择,而且它们由口服摄入,管理便利。对易感菌株得菌血症与呼吸道原发灶病人,这些药物较之于糖肽类更安全且治愈率更高。其它因素包括急性期生理指征在总体上预测菌血症死亡率方面显得也很重要。糖尿病得有效控制、脓肿得引流与诸如静脉输液管等病源得清除在预后上非常重要、使用-内酰胺与其说就是出于存活率得考虑,毋宁说就是出于病人安全、便利与价格便宜等得考虑,但就是万古霉素治疗M

14、SSA感染病人具有更高得复发率,这意味着当感染株为易感株时-内酰胺不失为更好得选择。不过,用糖肽类或内酰胺治疗MSSA金葡菌菌血症病人得总0天死亡率在两项研究中大体相当。有关比较氯洒西林或氟氯西林与萘夫西林或其它青霉素酶抗性(penilleresitan)青霉素得研究资料很少,没有理由存在太大差别、氟氯西林或氯洒西林仍然就是治疗感染金黄色葡萄球菌社区病人得重要抗生素,但在高MA流行区如医院等环境疗效欠佳、氟氯西林在英国就是治疗MSSA得权威选择药物,也就是非MRSA高流行区优选得经验治疗方案。究竟罹患人群中MS流行到达什么程度才应该弃用氟氯西林或其它青霉素酶稳定型(pencillse-stab

15、le)青霉素,这一点还存在争论,但1%得耐药率业已作为革兰氏阴性感染中避免使用庆大霉素得经验指标,我们推荐在用isoazolyl peniclns青霉素或头孢菌素治疗金黄色葡萄球菌感染得时候使用同样得阈值。这个阈值可以根据感染得严重程度进行相应调整,如果已知金黄色葡萄球菌菌株得抗生素易感性,应尽可能用糖肽类与利奈唑胺对氟氯西林进行后继治疗II类。本文其余部分讨论了MRSA感染得治疗。2。 英国MRS抗生素耐药性得流行状况为了解SA感染在医院与社区内存在得威胁程度,本工作组搜集了英国MRSA感染抗生素耐药性得流行信息。调查涉及范围包括欧洲抗生素耐药性监测系统(EuropeanAntimcobia

16、eist survellane Sysem,EARSS)血培养分离株监测调查,R对菌血症得影响(来自英格兰、威尔士与苏格兰独立研究),收集了20003年英国MSA菌血症抗生素耐药率方面信息,其中包括多药耐药与地区变异系统信息。菌血症监测报道存在得环丙沙星耐药株,6得红霉素耐药株,35得甲氧苄氨嘧啶耐药株,2得庆大霉素耐药株,4得四环素耐药株,2得夫西地酸钠/梭链孢酸钠(sodiumudate)耐药株与1得利福平耐药株。为了对所收集信息进行补充,204年我们发送了一份问卷到全英国各大医院,以搜集医院7天内住院病人中MRS感染数量与病情方面信息、从9位MRSA感染病人获得详细资料,在占到全国总数得

17、45个微生物诊断实验室得所有解剖点?、 部分结果参见附录。重要发现包括:MA在老年病人中问题突出(82%患者为0岁以上病人);92与7%得菌株分别具有氟喹诺酮类与大环内酯类耐药(BAC菌血症监测上述指标分别为7、5与6、5%);多数分离株对对四环素, 梭链孢酸,利福平与庆大霉素敏感; 12%已检测菌株对莫匹罗星具有抗药性。 大约50治疗措施包括单独使用糖肽类或与其它抗生素合用(见附录中表A2)。英国MRSA流行株对其它抗生素得敏感性允许用药得多样性。在预期性菌血症监测与我们得调查中,四环素、大环内酯类与利福平得抗药率比已发表资料中有关英国菌株抗药率要低,后者菌株来自更广泛得菌血症患者。英国菌血

18、症病人中分离得多数MSA属于两个克隆系:EMR-(新命名法为ST22RSAV)与EMSA6(新命名法为T36MRSA-IV)。201年,26家医院报道得95%RSA与ES引起得菌血症都属于ES5 (6%)或EMRSA-16()。5医院中得1家有两种同时存在。虽然这些克隆系可以根据其抗药性模式特点为实验室识别鉴定,但有必要建立持续得国家监测来追踪它们在社区得变异与亚型发展趋势。 诸如脉冲场电泳PE之类得分子分型技术能够确定主要得克隆类型与鉴别抗生谱发生了变化得亚型,疫情暴发时,有必要对其地方特性与敏感性与时间得变化关系进行调查。3、糖肽类得使用在英国万古霉素已广泛用于肠道外治疗,有关全面使用糖肽

19、类得明确指南必不可少,比利时为恰当使用糖肽类发布国家指南为讨论这一问题提供了基础。 这些指南建议糖肽类治疗可以用于下列情形:新生儿血管内插管;-高MRSA流行区得住院烧伤病人;-血管插管引起得严重脓血症伴导管不能移除与病人血流不稳定;-posthetc lve人工泵心内膜炎;非确定性得异物性或外科术后脑膜炎。糖肽类不能用于下列情况:轻微或中度艰难梭菌肠炎(Clstiium difficil colis);-心内膜炎得预防(伴有青霉素过敏得高风险病人除外);-外科性预防,除非患者确为MA携带者或假肢植入？(prosthetmlant)时有疫情暴发;连续活动性腹膜透析(APD)插管、血液透析插管或

20、其它静脉插管时得预防性用药;对嗜中性粒细胞缺乏所致发烧(europniceer)开始96小时得经验性给药;-仅从一次血培养中分离出凝固酶阴性葡萄球菌(coauasegtie taphylcoci)。本指南不就是针对局部MSA情况制订,对这种情况外科预防应予以相应调整。我们对比利时有关糖肽类得使用表示支持,但就是,我们认为对于葡萄球菌抗生素耐药性局部流行已影响到抗生素选用时得外科预防(用药),或者嗜中性粒细胞引起得败血症患者如果存在严重得ie nction且病人曾有MRS培养阳性,这时我们提倡早期使用万古霉素。Ctego IB虽然有证据表明万古霉素每日2g一次性使用也能取得满意疗效,但万古霉素得

21、药效模式表明对于肾功能良好得病人,还就是12小时用药一次为益。如果就是用替考拉宁,采用负荷量与足量给药,例如m/kg每日一次很有必要,即使这样,替考拉宁治疗得血管内感染病例仍有可能失败。替考拉宁得药物代谢动力学难以预测,有研究认为低剂量会导致治疗失败,有建议认为应对替考拉宁治疗进行治疗药物监督但未获广泛实施。普通感染首剂血药浓度10 mg/L,心内膜炎得治疗20m/L,预后良好。第一天用药两次,每次400 m得负荷量很重要: 也可以开始就一次性给更高得用药量。该建议就是考虑到万古霉素首剂510mg/血药浓度可能与其毒性峰值有关,万古霉素得毒性峰值可从trough lvel推算出来、万古霉素首剂

22、血药浓度与其毒性得关系在现有纯化得万古霉素上尚未得到证实,过去2年里与毒性有关得研究也甚少。有迹象表明万古霉素首剂 mg/L与更快得退热关系密切,这阻碍了外周血白细胞计数得上升,如果首剂2 mgL则没有毒性现象、以12 g/L首剂浓度进行得另一项研究在疗效或毒性上没有发现有何差异。治疗首剂血药浓度与微生物得最低抑制浓度(IC)有关,有研究认为现在推荐得浓度区间过低。综合考虑上述因素,我们建议万古霉素首剂pre-doe上限最好为 mg/。较之于目标药物低谷浓度(argt troughdoss)1015 mL,连续使用万古霉素用药浓度维持在2025 m/不会改变其临床疗效,亦无副作用。没有迹象表明

23、提高剂量可以改善预后,但没有毒性作用表明改变剂量还就是可行得。似乎MRS感染得(治疗)失败与最低抑制浓度更高但仍然(对该抗生素)敏感得菌株关系甚为密切,这使得对剂量得研究发现让人深感困惑。可以预料得就是最低抑制浓度0。 m/L得菌株,使用更高剂量与血清治疗浓度更合适,疗效也会更好、有证据表明当前儿科领域万古霉素使用得剂量方案通常产生前剂量？(prose)血药浓度5 mg,这甚至低于急需改变得给药优化与剂量建议现行标准、4、 皮肤与软组织感染皮肤与软组织得感染总就是难以鉴别究系葡萄球菌克隆化(cloizaion)还就是感染。发热、外周血白细胞计数上升与诸如反应蛋白等炎症因子增加有助于提示存在感染

24、、根据某研究所预测模式,溃疡与肿痛(sr)得存在就是预示可能发生MRSA所致菌血症得一个独立指标,如果没有系统得、积极得抗菌治疗,要清除这些病灶将很困难,因此,这些病灶就是感染还就是克隆化,其界定尤显重要。4。1 脓包与疖脓包与疖通常源于社区感染,MS所致感染流行原因还不清楚,但根据经验其流行在英国并不多见。然而,我们发现在世界范围存在社区内MA所致感染得上升趋势、我们注意到在欧洲这些菌株对四环素、梭链孢酸与卡那霉素新霉素抗药性上升、针对这种情况,我们不提供任何治疗A菌株引起得脓包与疖得建议,这将在以后得指南中综述、Caegry I4、2溃疡与肿痛(s)克隆化比感染更常见,作为根除治疗得一部分

25、,有时克隆化得溃疡需要进行系统治疗、如果存在蜂窝织炎、邻近处得骨髓炎(见后)或菌血症,也必须进行治疗、。3 蜂窝织炎urgicl te 感染最近启动得一项有关皮肤与软组织报告建议应特别注意几类抗菌剂得局部耐药率,尤其就是对MRSA耐药率。对伴有糖尿病、外周血管病、静脉功能不全(venouinuficiecy)、病态肥胖与恶病质？(ilptets)患者得感染治疗建议应先排除MRA。头孢曲松(Cetraxoe)、头孢唑林(cefolin)与氟氯西林(fuloxcilin)对MRSA均无效果,氯林可霉素/氯洁霉素多半也无效果(见后).糖尿病患者肢体MRS感染得治疗用药有大量抗生素可供选用。在这一重要

26、领域我们所能提供得建议非常有限,因为尽管这种感染流行很广,但对MRSA引起该类型感染得治疗已发表得资料却非常有限、尤其就是有关用四环素治疗得资料,比用二甲胺四环素治疗得资料还要少,至于在没有硫胺类情况下?使用甲氧苄氨嘧啶得资料,根本就没有。四环素或甲氨苄氨嘧啶与甲基异噁唑合剂(Crmoxazol)单独使用或联合使用。还没有发表有关二甲胺四环素与其它四环素(治疗)大规模比较得资料。二甲胺四环素在体外具有抗某些四环素抗药株得活性,但在英国四环素与强力霉素Doxycyline具有抗EMRSA-15活性,而且这种趋势在198年95年具有上升趋势。二甲胺四环素对四环素抗药株得耐药性只就是局限于有限菌株,

27、当然,这也许与流行株有关。BC指南没有解释应如何进行二甲胺四环素纸片药物敏感性检测？。二甲胺四环素具有其它四环素没有得副作用,如果菌株对其它四环素敏感,就没有必要选用二甲胺四环素、因为与硫胺类成分相关得副作用,甲氨苄氨嘧啶与甲基异噁唑合剂(o-imoxazle)在英国很大程度已遭弃用。据报道,欧洲RSA甲氨苄氨嘧啶与甲基异噁唑合剂耐药率为5%76之间。我们认为,因为体外实验表明四环素类对当前英国菌株具有活性,应该更广泛地用于成人皮肤与软组织感染,除非这些感染有可能引起菌血症或心内膜炎得高度风险、 Categr IB万古霉素对蜂窝织炎疗效得信息很少。曾有替考拉宁治疗蜂窝织炎得治愈率达8得报道、糖

28、肽类口服难以吸收影响了它在(病人)住院期间得早期释放,除非能安排替考拉宁非肠道家庭治疗。然而,其它药物也能成功治疗敏感株并作为后续治疗。(例如),已有利奈唑胺治疗得成功报道。 利奈唑胺可以用于早期治疗,因为有证据表明其疗效确切。利奈唑胺曾用于糖尿病患者,但用于(试验研究中用于)疗效比较得药物对MRS没有耐药性,而且RSA病人数量较小。如果利奈唑胺真能提早出院,其昂贵药价也算物有所值。已有文献报道采用随机与开放性标记(oen lal)得方式比较研究万古霉素与利奈唑胺用于治疗皮肤与软组织感染,对外科病区感染进行系列(subet)分析、其临床治愈率相当,但利奈唑胺得细菌根除效果往往更好。Tigecy

29、li就是一种新四环素衍生物,具有更广谱得抗菌性,包括抗MRS性能、截至205年中期,该药在英国尚未授权,因此有关该药信息与剂量建议还不清楚。该药在美国已获授权。Daptomycin在英国也尚未获授权,而在美国已获授权并用于软组织感染治疗,疗程更短疗效等同万古霉素。早期报道显示非肠道用药,奎奴普丁/达福普汀也许同样有效。新万古霉素/替考拉宁类似物,包括dalbavnin、itaancin与telvancin正在临床试验中,它们得药物代谢动力学可能会具有更少得维持药量并可用于门诊病人非肠道抗生素治疗、daancin早期试验显示一周用药两次与现在用药方案具有相同效果。ritacin与elavnin需

30、每天用药。我们建议对于具有高风险菌血症得皮肤与软组织感染,应该考虑用糖肽类或利奈唑胺治疗、egryA利福平与梭链孢酸对MRSA抗药率在这些抗生素广泛使用得地区可能会比较高。澳大利亚部分地区一些菌株得扩散可能与利福平300得耐药率有关、20世纪8年代,国际上对这些抗生素得耐药现象非常罕见,但在许多欧洲国家(当时)利福平耐药率达1458%。这种现象当前在英国仍很罕见。利福平与梭链孢酸或甲氧苄氨嘧啶不应单独使用,而应与其它药物联合应用,这取决于菌株得抗生素敏感性、各种联合用药(方案)药效证据不够充分,只有资料表明应用甲氨苄氨嘧啶与甲基异噁唑合剂(Co-trimle)而不要在没有硫胺类(spnamides)情况下用甲氧苄氨嘧啶。 局部用药得抗生素, 诸如莫匹罗星与梭链孢酸, 已用于包括感染压迫性肿痛？(infecd pressue ore)等浅表部位,并作为涂剂用于鼻端预防腹膜透析出口处感染、血液透析导管插口感染或整形外科局部感染。在大量细菌存在得情况下,局部性抗生素可能会导致耐药株得出现,如果没有系统地治疗,建议不要轻易使用、然而,联合用药用以预防还没有相关报道