M3(R2)支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则.docx

1、人用药品注册技术要求国际协调会1CH三方协调指导原则支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则M3 (R2)2009年6月11日第四阶段版本本指导原则由相应的ICH专家小组制定,并按照ICH进程已递交各方管理 部门讨论。在ICH进程第四阶段,草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构 采纳。M3 (R2)文件历史编码历史日期M3指导委员会批准进入第二阶段，并发布以公开征 询意见1996 年 11 月 7日M3指导委员会批准进入第四阶段，并推荐给ICH方的管理机构采纳1997 年 7 月 16日M3 (R1)指导委员会批准细微修订版直接进入第四阶段，无需进一步公开征询意见，并推荐给ICH方

2、的管理机构采纳2000 年 11 月 9日M3 (R2)指导委员会批准M3 (R1)修订版进入第二阶段，并发布以公开征询意见2008 年 7 月 15日M3 (R2)指导委员会批准了第二阶段后的细微编辑修正2008 年 7 月 180现行第四阶段版本M3 (R2)指导委员会批准M3 (R2)进入第四阶段，并推 荐给ICH三方的管理机构采纳2009年6月11日#支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则ICH三方协调指导原则在2009年6月11日的ICH指导委员会会议上达到ICH进程的第四阶段, 本指导原则推荐给ICH三方的管理机构采纳。目录1. 前言1.1目的1.2背景13范围1.4

3、 一般原则1.5 一般毒性试验中高剂量的选择2. 药理学试验3. 毒代动力学和药代动力学研究4. 急性毒性试验5. 重复给药毒性试验5.1临床开发试验5.2上市许可6. 人体起始剂量的估算7. 探索性临床试验7.1微剂量试验7.2达到亚治疗剂量或在预期治疗范围内的单次给药试验7.3多次给药试验8. 局部耐受性研究9. 遗传毒性研究10. 致癌性研充11. 生殖毒性试验11.1男性11.2无生育可能的妇女11.3有生育可能的妇女11.4妊娠妇女12 .儿科临床试验13. 免疫毒性14. 光毒性15. 非临床依赖性16. 其他毒性试验17. 联合用药的毒性试验18. 进一步的协调工作19. 注释2

4、0. H文献缩略词表AUC曲线下面积Cmax最大血浆浓度EU欧盟GLP非临床研究质量管理规范HCG人绒毛膜促性腺激素HIV人类免疫缺陷病毒ICH人用药物注册技术要求国际协调会i.v.静脉注射MFD最大可行剂量MTD最大耐受量NOAEL未见不良反应剂量PET正电子发射断层扫描PK药代动力学PD药效学SAR构效关系siRNA小干扰RNAWOCBP有生育可能的妇女7支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则1.前言1.1目的本文件的目的是推荐支持药物临床试验（指定范围和用药期限）和上市的非 临床安全性研究的国际标准，促进技术要求的协调统一。对非临床安全性研究指导原则进行协调有助于阐明当前的

5、技术要求，避免不 同地区间的技术要求出现明显的不同。本指导原则将推进药物临床试验的适时实施，根据3R原则（减少/优化/替 代）减少动物的使用，并减少其他药物开发资源的使用。尽管没有在本指导原则 中进行讨论，但应该考虑使用新的体外替代方法来进行安全性评价。如果这些方 法经过验证并被所有的ICH管理机构接受，就可用于替代目前的标准方法。本指导原则将促进安全和符合伦理学要求的新药开发，加快新药上市。1.2背景本修订版指导原则的技术要求进一步协调了欧盟、日本和美国三方对支持不 同阶段临床试验的非临床安全性试验的要求。本指导原则体现了三方在药物非临 床安全性试验的内容和给药期限，以及支持人体临床试验和上

6、市的实施时间方面 达成的共识。1.3范围批准药物上市所需的非临床安全性试验通常包括安全药理学试验、一般毒性 试验、毒代动力学和非临床药代动力学试验、生殖毒性试验和遗传毒性试验，因 存在致癌性担忧的特殊原因或临床上拟长期应用的药物还需进行致癌性试验。根 据具体情况具体分析的原因，还应进行其他的非临床试验，以评估光毒性、免疫 毒性、幼年动物毒性和依赖性。本指导原则将阐述上述各项试验实施的必要性及 其与临床试验之间的关系，本指导原则适用于药物开发过程中的常见情况,应被视为药物开发的普遍性 指导原则。应采用符合科学和伦理的方法来计划和设计非临床安全性试验和人体 临床试验。对于生物技术药物（参考文献1中

7、的定义），应参照ICH S6确定合适的非临 床安全性试验。对于该类产品，ICH M3 （R2）仅对与临床开发相关的非临床试 验的实施时间提出指导意见。当开发药物的适应症属于目前尚缺少有效治疗手段的危及生命或严重疾病 （如晚期癌症、耐药性HIV感染、先天性酶缺乏疾病）时，也可以根据具体情 况开展毒理学评价和临床试验，以优化和加速药物开发。对于上述药物、使用创 新性治疗方式的产品（如siRNA）以及疫苗佐剂，某些试验可以简化、延缓、免 做或增加。当存在特殊产品领域的ICH指导原则时，应对这些指导原则予以考 虑1.4 一般原则药物的研究开发是一个包括动物和人体有效性和安全性信息评价的逐步推 进的过程

8、。非临床安全性评价的目的一般包括阐明毒性反应及其靶器官、剂量依 赖性、毒性与药物暴露的关系，以及潜在可逆性（当可行时）。这些信息可用于 估算人体试验的安全起始剂量和剂量范围、选择潜在不良反应的临床监测指标。 在临床开发的早期，虽然非临床安全性研究资料通常比较有限，但应能够充分阐 明药物在其所支持的临床试验中可能出现的不良反应。人体临床试验的目的是观察药物的有效性和安全性。初始的临床试验给予少 量受试者相对较低的全身暴露的药物。在随后的临床试验中通常通过延长给药期 限和/或扩大病例数来增加药物的暴露。基于已完成的临床试验证明具有充分的 安全性以及随着药物临床开发进程而可获得的其他非临床安全性信息

9、，临床试验 应继续扩大。临床或非临床的严重不良反应会影响药物临床试验的进程。在总体临床研究 的背景下，应对这些结果进行评价，以确定是否需要追加以及追加何种非临床和 （或）临床试验。欧盟、日本和美国在各期临床试验所用的专业术语不同。本文件所用专业术 语参照ICH E8指导原则的定义（参考文献2）。然而，由于临床开发中的分期愈 来愈模糊，在某些情况下本文件也将非临床试验与临床试验的期限、样本量和受 试者特点联系起来。1.5 性试验中黄济Mt的逸择通常，当毒理学试验的剂量达到最大耐受量(MTD)时，可以充分阐明具 有潜在临床相关性的毒性反应。但不是每个试验都必须证明达到MTD。其他同 样适当的限定剂

10、量还包括达到较大暴露倍数的剂量、暴露饱和剂量或最大可行剂 量(MFD)。这些限定剂量(详见下文和图1)可以避免在动物中使用无益于预 测临床安全性的剂量。这些建议与生殖和致癌性试验设计中有关限定剂量和(或) 暴露的建议是一致的(参考文献3和4)。除以下情况外，1000mg(kgd)作为啮齿类和非啮齿类动物急性、亚急性、 慢性毒性试验的限定剂量都是合适的。在个别情况下，1000mg(kgd)的平均 暴露量达不到临床暴露量的10倍，而临床剂量超过lgd,毒性试验应以暴露量 达到临床暴露量的10倍、2000mg (kgd)、MFD者中的最低者作为高剂量。 在极个别情况下，2000mg(kgd)产生的暴

11、露量可能低于临床暴露量，此时可 以考虑采用更高的MFD作为高剂量。在任何种属中进行的急性和重复给药毒性试验，通常都可以接受将暴露量达 到临床全身暴露50倍通常基于原形药或前药的药理活性分子的组平均AUC(见 注释1)的剂量作为最高剂量。为了支持在美国进行的川期临床试验，当以暴露量达到临床暴露50倍的剂 量作为限定剂量时，至少应在一个种属中确定剂量限制性毒性。否则，建议在一 个种属中进行一项一个月或更长期限的毒性试验，以1000mg (kg d). MFD、 MTD三者中的最低者作为高剂量。但是，基于具体问题具体分析的原则，如果 在一项期限更短的试验中在高于产生临床暴露50倍的剂量下找到了剂量限

12、制性 毒性，则无需进行该试验。如果将遗传毒性终点整合入一般毒性试验中，那么应基于MFD、MTD或者 限定剂量1000mg (kgd)来选择作为合适的最高剂量。#图1. 一般毒性试验高剂量选择的推荐方法2. 唤学试验ICHS7A （文献5）对安全药理学和药效学（PD）试验进行了定义。根据ICH指导原则S7A和S7B （参考文献5和6）,安全药理学核心组合试 验包括对心血管、中枢神经和呼吸系统的影响评估，通常应在人体试验前完成。 如需要进行时，补充和追加的安全药理学试验可在后期的临床开发期间进行。在 可行的情况下，为减少动物的使用，应考虑将体内评价作为附加结合在一般毒性 试验中进行。另外，主要药效

13、学研究体内和（或）体外用于研究某物质与其预期治疗靶 点相关的作用方式和（或）作用。这些研究通常在药物开发的发现阶段进行，一 般不按照GLP来实施。这些试验有助于非临床和临床试验的剂量选择。3. 毒代动力学和药代动力学研究通常应在人体临床试验启动前对动物和人的体外代谢和血浆蛋白结合数据， 以及重复给药毒性试验中动物种属的全身暴露数据（ICH S3A,参考文献7）进 行评价。在动物种属上的药代动力学（PK）（如吸收、分布、代谢和排泄）、与 药物潜在相互作用有关的体外生物化学信息等进一步的信息，应在大样本或长期 给药的人体试验开始前获得（一般在III期之前）。这些资料可用于比较人体和动 物代谢物的差

14、异并确定是否需要追加试验。只有在观察到人体代谢物的暴露量超过药物相关总暴露量的10%,且在人体 中的水平显著高于毒性试验中的最大暴露量时，才需要进行该人体代谢物的非临 床试验。应进行此类试验以支持HI期临床试验。对于每日给药量小于10mg的药 物，当药物有关物质所占比例较大时，可能需要对该有关物质进行试验。一些代 谢物没有毒性担忧（例如，大多数谷胱甘肽结合物），不需要进行试验。对于确 实有安全担忧理由的代谢物（例如人体特有的代谢物），应根据具体情况具体分 析的原则考虑进行非临床特性描述。4. 急性毒性试验历史上，急性毒性信息从采用两种哺乳动物和两种给药途径（一种为临床给 药途径，另一种为注射给

15、药途径）进行的单次给药毒性试验中获得。但是，这些 信息也可以从实施适当的剂量递增试验或为常规毒性试验种属确定MTD的短期 剂量范围试验中获得（参考文献8和9）。当急性毒性信息可从其他试验中获得时，不推荐再进行单独的单次给药试 验。如果临床试验有适当的GLP重复给药毒性试验支持，提供急性毒性信息的试 验可仅限于临床给药途径，而且这些信息可以从非GLP试验中获得。评估急性毒 性的试验不应以死亡作为终点指标。在某些特殊情况下（如微剂量试验，见第7节），急性毒性或单次给药试验 可作为人体试验的主要支持。在这些情况下，高剂量的选择可与1.5节中所描述 的不同，但应可支持临床拟用剂量和途径。这些试验应遵循GLP规范。药物的急性毒性信息可有助于预测人体用药过量情况下的后果，为支持IH期 临床试验应在III期前获得。一些适应症（如抑郁、疼痛、痴呆）采用门诊病人进 行临床试验，病人具有更高的药物过量风险，对于此类适应症的药物，对急性毒 性进行更早期的评价很重要。5. 重复给药毒性试验重复给药毒性试验的