肿瘤逃避机制.ppt

1、讲授：杨海波讲授：杨海波医学免疫学医学免疫学研究生研究生肿瘤逃避机体免疫攻击的机制肿瘤逃避机体免疫攻击的机制 1肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变 (antigen modulation)2MHC抗原表达异常抗原表达异常 3肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面“抗原覆盖抗原覆盖”或被封闭或被封闭 （如唾液粘多糖或封闭因子）（如唾液粘多糖或封闭因子）4肿瘤抗原的加工、提呈发生障碍肿瘤抗原的加工、提呈发生障碍 （LMP、TAP表达表达）5协同刺激分子及粘附分子表达下降协同刺激分子及粘附分子表达下降(一一)肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需的成分必需的成分

2、1肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变肿瘤抗原免疫原性弱肿瘤抗原免疫原性弱抗原调变：宿主对肿瘤抗原的免疫应答抗原调变：宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面抗原减少或丢失，进导致肿瘤细胞表面抗原减少或丢失，进而不被免疫系统识别而不被免疫系统识别与肿瘤的生长、转移相关与肿瘤的生长、转移相关Escape from immunosurveillanceLack of Neo-antigens抗原调变抗原调变细胞内化作用细胞内化作用抗原抗体复合物脱落抗原抗体复合物脱落抗原脱落抗原脱落非补体固定的抗肿瘤非补体固定的抗肿瘤抗体封闭抗体封闭2MHC抗原表达异常抗原表达异常MHC-I

3、 类抗原表达降低或缺失类抗原表达降低或缺失CTL不识别不识别实验中观察到实验中观察到HLA-I类抗原减少或消失类抗原减少或消失的肿瘤患者预后较差，转移率较高的肿瘤患者预后较差，转移率较高实验中用实验中用MHC-I类基因转染细胞株，则类基因转染细胞株，则其成瘤性及转移率减低或消失其成瘤性及转移率减低或消失Escape from immunosurveillanceLack of class I MHC3肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面“抗原覆盖抗原覆盖”或被封闭或被封闭表面抗原可能被某些物质覆盖，如高水表面抗原可能被某些物质覆盖，如高水平的唾液粘多糖或肿瘤激活的凝聚系统平的唾液粘多糖或肿瘤激活的凝聚系统

4、血清中的血清中的“封闭因子封闭因子”封闭抗原表位封闭抗原表位 封闭因子：封闭因子：免疫促进或免疫增强作用免疫促进或免疫增强作用封闭抗体封闭抗体-附于肿瘤细胞表面遮盖肿瘤附于肿瘤细胞表面遮盖肿瘤细胞抗原细胞抗原可溶性肿瘤抗原可溶性肿瘤抗原-封闭效应细胞的抗原封闭效应细胞的抗原受体受体肿瘤抗原抗体复合物肿瘤抗原抗体复合物抗原部分与效应细胞结合封闭效应细胞抗原部分与效应细胞结合封闭效应细胞 抗体与肿瘤细胞表面抗原结合封闭肿瘤细胞抗体与肿瘤细胞表面抗原结合封闭肿瘤细胞Escape from immunosurveillanceTumors shed their neo-antigens4肿瘤抗原的加工

5、、提呈发生障碍肿瘤抗原的加工、提呈发生障碍LMP、TAP表达表达：肿瘤抗原加工下调：肿瘤抗原加工下调5协同刺激分子及粘附分子表达下降协同刺激分子及粘附分子表达下降Escape from immunosurveillanceLack of co-stimulatorymolecules 1、肿瘤逃逸、肿瘤逃逸(sneaking through)肿肿瘤瘤早早期期瘤瘤细细胞胞量量少少、不不足足以以刺刺激激机机体体免免疫疫系系统产生足够的免疫应答。统产生足够的免疫应答。肿肿瘤瘤生生长长至至一一定定程程度度，形形成成瘤瘤细细胞胞集集团团，肿肿瘤瘤抗抗原原编编码码基基因因突突变变干干扰扰或或逃逃避避机机体

6、体对对肿肿瘤瘤抗抗原的免疫识别原的免疫识别(二二)肿瘤细胞的特殊性与异常免疫应答肿瘤细胞的特殊性与异常免疫应答2、免疫刺激（、免疫刺激（immune stimulating)机体对少量肿瘤细胞所产生的免疫应答不机体对少量肿瘤细胞所产生的免疫应答不足以杀伤肿瘤，反而刺激瘤细胞生长。足以杀伤肿瘤，反而刺激瘤细胞生长。肿瘤营养因子：实验证明，在某些肿瘤组肿瘤营养因子：实验证明，在某些肿瘤组织内存在淋巴细胞，后者能为肿瘤细胞提织内存在淋巴细胞，后者能为肿瘤细胞提供某些营养物质并刺激肿瘤细胞生长。供某些营养物质并刺激肿瘤细胞生长。肿肿瘤瘤抗抗原原可可作作用用于于处处在在不不同同分分化化阶阶段段的的抗原特

7、异性淋巴细胞抗原特异性淋巴细胞幼稚淋巴细胞接触肿瘤抗原幼稚淋巴细胞接触肿瘤抗原 诱发免疫耐受诱发免疫耐受3 3、肿瘤抗原诱发免疫耐受、肿瘤抗原诱发免疫耐受4、免疫选择免疫选择在肿瘤形成过程中，某些对免疫监视敏在肿瘤形成过程中，某些对免疫监视敏感的肿瘤被消灭，而不敏感的肿瘤细胞感的肿瘤被消灭，而不敏感的肿瘤细胞活下来活下来机制可能为肿瘤抗原发生调变机制可能为肿瘤抗原发生调变1.1.机体免疫系统功能障碍机体免疫系统功能障碍 2.2.恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫 功能功能(三三)免疫抑制作用免疫抑制作用 1、抑制性细胞、抑制性细胞大多数为抑制性大多数为抑制性T 细胞细

8、胞(Ts)和抑制性巨噬和抑制性巨噬细胞细胞Ts体外培养中可释放抑制性细胞因子，抑体外培养中可释放抑制性细胞因子，抑制制CTL的细胞毒作用的细胞毒作用抑制性巨噬细胞可抑制抑制性巨噬细胞可抑制LAK细胞细胞与特异性抑制因子结合的巨噬细胞在接受与特异性抑制因子结合的巨噬细胞在接受相应抗原刺激后，可释放非特异性巨噬细相应抗原刺激后，可释放非特异性巨噬细胞抑制因子直接或间接抑制免疫系统胞抑制因子直接或间接抑制免疫系统2、淋巴因子产生异常与、淋巴因子产生异常与TH1/TH2漂移漂移肿瘤的生长和进展与肿瘤的生长和进展与IFN-和和IL-2的产生呈负的产生呈负相关相关肿瘤组织多分泌肿瘤组织多分泌TH2类细胞因

9、子类细胞因子机体处于机体处于TH2细胞因子优势状态细胞因子优势状态（IL-10、IL-4）IL-10具有多种抑制抗肿瘤免疫应答的作用，具有多种抑制抗肿瘤免疫应答的作用，可保护肿瘤组织免受可保护肿瘤组织免受CTL杀伤杀伤IL-4是是IL-10分泌的启动因子之一分泌的启动因子之一3、免疫抑制因子的产生、免疫抑制因子的产生肿瘤来源的抑制因子：肿瘤来源的抑制因子：如前列腺素（如前列腺素（PEG2）、甲胎蛋白等）、甲胎蛋白等对免疫反应中多种效应细胞的功能均具对免疫反应中多种效应细胞的功能均具有抑制作用有抑制作用可溶性可溶性IL-2受体受体可结合可结合IL-2是一种活化是一种活化T细胞的可溶性标记物细胞的

10、可溶性标记物竞争竞争IL-2可影响可影响IL-2依赖的免疫应答依赖的免疫应答效应细胞的功能异常效应细胞的功能异常NK细胞：细胞：PEG2可抑制可抑制NK的活性，多数的活性，多数肿瘤患者肿瘤患者NK细胞活性都比较低下细胞活性都比较低下肿瘤浸润性淋巴细胞（肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）：肿瘤增殖）：肿瘤增殖部位的效应细胞多数为部位的效应细胞多数为T细胞，即细胞，即TIL。TIL最突出的特征是特异、高效地杀伤肿瘤最突出的特征是特异、高效地杀伤肿瘤活性和的活性和的IL-2依赖性依赖性TIL中还有中还有B细胞、细胞、NK细胞等细胞等因因TIL分化异常，缺乏其杀伤活性所需的分化异常，缺乏其杀伤活性所需的细胞因子或肿瘤游离成分，故失去抗瘤细胞因子或肿瘤游离成分，故失去抗瘤作用。作用。*瘤细胞高表达瘤细胞高表达FasL 活化的肿瘤特异性活化的肿瘤特异性T细胞细胞 （高表达（高表达Fas）凋亡凋亡 *瘤细胞内瘤细胞内Fas信号传导分子获得性缺陷信号传导分子获得性缺陷 抵制抵制FasL介导的细胞凋亡介导的细胞凋亡(四四)肿瘤细胞诱导效应细胞凋亡肿瘤细胞诱导效应细胞凋亡Escape from immunosurveillanceTumors secreteImmunosuppressive molecules