肿瘤遗传学.ppt

1、 cancer genetics 肿肿 瘤瘤 遗遗 传传 学学 肿瘤（肿瘤（tumor)tumor)一群生长失去正常调控一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物。的细胞形成的新生物。环环 境境 因因 素素 外源性因素外源性因素 1 1、化学致癌、化学致癌直接致癌物直接致癌物:烷化剂、亚硝酰胺类烷化剂、亚硝酰胺类间接致癌物间接致癌物促癌物促癌物:糖精糖精多环芳烃类多环芳烃类:烤制、烤制、熏制鱼类熏制鱼类亚硝胺类亚硝胺类:油煎食品油煎食品 酸菜酸菜 2 2、物理致癌、物理致癌 如如:电磁波、放射性同位素、紫外线等电磁波、放射性同位素、紫外线等电离电离辐射辐射产生电离产生电离自由基自由基破坏破坏DNA

2、DNA分子结构分子结构染色体染色体断裂断裂非原位非原位重接重接3 3、病毒致癌、病毒致癌DNADNA病毒病毒RNARNA病毒病毒 逆转录病毒逆转录病毒急性急性RNARNA致癌病毒致癌病毒慢性慢性RNARNA致癌病毒致癌病毒肿瘤遗传学肿瘤遗传学 从遗传学的角度，研究肿瘤发生发从遗传学的角度，研究肿瘤发生发展的展的 一门的分支学科。一门的分支学科。遗传现象遗传现象 肿瘤发生的分子学机制肿瘤发生的分子学机制 单基因传递方式的肿瘤单基因传递方式的肿瘤恶性肿瘤的遗传易感性恶性肿瘤的遗传易感性染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤遗传现象遗传现象 1.1.癌家族癌家族(cancer family)(cancer

3、 family)2.2.遗传性恶性肿瘤遗传性恶性肿瘤 3.3.遗传性癌前病变（遗传性癌前病变（ADAD）单基因传递方式的遗传性肿瘤单基因传递方式的遗传性肿瘤概念：一个家系在几代中有多个成员概念：一个家系在几代中有多个成员 发生同一器官或不同器官的恶性发生同一器官或不同器官的恶性 肿瘤。肿瘤。1 1、癌家族、癌家族(cancer family)(cancer family)WarthinWarthin（19311931）首报首报G G家族，家族，后后HauseHause（19361936）、）、LynchLynch（19711971）相继研究确认相继研究确认7 7代代842842个成个成员员95

4、95名癌患名癌患者，者，113113个个癌癌 4848人结人结肠癌，肠癌，1818人人子宫内膜癌子宫内膜癌;19;19人人4040岁岁前前,13,13人多人多发发;72;72名双名双亲之一为患亲之一为患;男：女男：女=47=47：4848。Lynch 癌家族综合征癌家族综合征2 2、遗传性恶性肿瘤、遗传性恶性肿瘤1)1)视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（retinoblstomaretinoblstoma RB)RB)是儿童中一种眼内的恶性肿瘤，是儿童中一种眼内的恶性肿瘤，1/21000-1/21000-1/100001/10000，4 4岁前发病岁前发病 临床表现：临床表现：早期早期眼底灰白色

5、肿块；后眼底灰白色肿块；后期肿瘤长入玻璃体，期肿瘤长入玻璃体，瞳孔呈黄色光反射被瞳孔呈黄色光反射被发现发现-“-“猫眼猫眼”。1)1)视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（RB)RB)类型：类型：遗传型（遗传型（AD)AD)非遗传型非遗传型双侧；发病早，双侧；发病早，单侧；发病晚，单侧；发病晚，一岁半前发病一岁半前发病 两岁以后发病两岁以后发病deldel（13p1413p14）：宽鼻梁、圆鼻头、大嘴、长宽鼻梁、圆鼻头、大嘴、长 人中、大耳智力低下。人中、大耳智力低下。1)1)视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（RB)RB)第一次突变：第一次突变：生殖细胞或亲代遗传生殖细胞或亲代遗传 体细胞体细胞 第二

6、次突变：体细胞第二次突变：体细胞 体细胞体细胞发生机制：二次突变学说发生机制：二次突变学说 遗传型遗传型 非遗传型非遗传型二次突变学说二次突变学说（分子水平）（分子水平）遗遗传传型型RBRBRBrbrbrb生殖细生殖细胞突变胞突变体细胞体细胞突变突变非遗非遗传型传型RBRB体细胞体细胞突变突变体细胞体细胞突变突变RBrbrbrb抑抑癌癌基基因因RB RB 2)2)肾母细胞瘤（肾母细胞瘤（WilmsWilms瘤瘤)婴幼儿恶性胚胎肿瘤。婴幼儿恶性胚胎肿瘤。WTWT为一种抑癌基因为一种抑癌基因3)3)神经母细胞瘤（神经母细胞瘤（NB)NB)3.3.遗传性癌前病变（遗传性癌前病变（ADAD）一些单基因

7、遗传的疾病和综合一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌前病变（称为癌前病变（precancerious lesion），），AD。家族性结肠息肉又称为家族性腺瘤样息肉家族性结肠息肉又称为家族性腺瘤样息肉症，在人群中的发病率为症，在人群中的发病率为1 1：100000100000。表现为青。表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些早晚将恶变。早晚将恶变。9090未经治疗的患者将死于结肠未经治疗的患者将死于结肠癌。癌。1 1）家族性结肠息肉综合征（）家族性结肠息肉综合征（ADAD）（famil

8、ial familial polyposispolyposis coli,FPC coli,FPC）临床表现：病变在结肠、直肠临床表现：病变在结肠、直肠,肠梗阻或肠梗阻或血性腹泄；十几岁可能开始变为腺癌，血性腹泄；十几岁可能开始变为腺癌，4040岁前岁前恶变为癌。恶变为癌。APCAPC的基因现定位于的基因现定位于5q215q21。IV 1 2 3II 1 2 3 4 5 I 1 2III 1 2 3 4 5 结直肠有广泛而密集分布的腺瘤性息肉，可引起消瘦、结直肠有广泛而密集分布的腺瘤性息肉，可引起消瘦、肠道梗阻和便血。极易变为结肠腺癌，极难幸免。肠道梗阻和便血。极易变为结肠腺癌，极难幸免。结肠

9、腺瘤性息肉基因（结肠腺瘤性息肉基因（adenomatous polyposis coli,APC）产物是参与细胞连接、细胞周期调控及转录调控）产物是参与细胞连接、细胞周期调控及转录调控的多功能蛋白。的多功能蛋白。3 3）神经纤维瘤（）神经纤维瘤（NF1)ADNF1)AD 抑癌基因抑癌基因 17q11.217q11.22 2）基底细胞痣综合征）基底细胞痣综合征(BCNS)(BCNS)抑癌基因抑癌基因 9q22.3-q319q22.3-q31 患者面部、手臂和躯干有多个基底细胞痣，患者面部、手臂和躯干有多个基底细胞痣，青春期增多，青年期即可发生恶变，青春期增多，青年期即可发生恶变，40岁时岁时90

10、%恶变为基底细胞癌并有颌骨囊肿。恶变为基底细胞癌并有颌骨囊肿。致病基因已定位致病基因已定位9q22.3-q31。2基底细胞痣综合征（基底细胞痣综合征（basal cell nevus syndrome,BCNS）AD 肿瘤为皮色结节，质软；可发生于四肢及头面部，单肿瘤为皮色结节，质软；可发生于四肢及头面部，单发或多发。一般无症状，但部分患者有疼痛；组织病理示瘤发或多发。一般无症状，但部分患者有疼痛；组织病理示瘤体境界清楚，由大量波纹状梭型细胞及纤细的纤维组成，基体境界清楚，由大量波纹状梭型细胞及纤细的纤维组成，基质含丰富粘液。质含丰富粘液。3%-15%可恶变为纤维肉瘤、鳞癌或神经纤可恶变为纤维

11、肉瘤、鳞癌或神经纤维肉瘤。维肉瘤。17q11.23.神经纤维瘤神经纤维瘤 (neurofibromatosis,NF)恶性肿瘤的遗传易感性恶性肿瘤的遗传易感性 一些恶性肿瘤的发生有一定的一些恶性肿瘤的发生有一定的遗传易感性（遗传易感性（genetic genetic susceptibilitysusceptibility），），在此基础上接在此基础上接受了环境因素，导致肿瘤。受了环境因素，导致肿瘤。恶性肿瘤的遗传易感性恶性肿瘤的遗传易感性1.1.染色体脆性部位与肿瘤染色体脆性部位与肿瘤2.2.染色体不稳定综合征与肿瘤染色体不稳定综合征与肿瘤3.3.免疫缺陷与肿瘤免疫缺陷与肿瘤恶性肿瘤的遗传易

12、感性恶性肿瘤的遗传易感性1 1、染色体脆性部位、染色体脆性部位（fragile site）与肿瘤与肿瘤肿瘤的发生肿瘤的发生特定的易感基因特定的易感基因外界环境因素外界环境因素概念：染色体上的某一点在一定条件概念：染色体上的某一点在一定条件 下，下，易于发生变化而形成裂隙或断裂。易于发生变化而形成裂隙或断裂。1 1、染色体脆性部位与肿瘤、染色体脆性部位与肿瘤a.a.罕见型脆性部位罕见型脆性部位5-5-嗅脱氧尿苷嗅脱氧尿苷 10q2510q25远霉素敏感脆性部位远霉素敏感脆性部位 16q22 16q22、17p1217p12特点：表达率高，特点：表达率高，呈孟德尔遗传呈孟德尔遗传叶酸敏感的脆性部位

13、（如图）叶酸敏感的脆性部位（如图）b.b.普通型脆性部位普通型脆性部位特点：存在于一般人，表达率低；特点：存在于一般人，表达率低；部部 位有位有7171个。个。3p14 4q316q2611p1316q232 2）与恶性肿瘤的关系）与恶性肿瘤的关系19831983年年yunisyunis提出提出罕见型脆性部位的表达可能为染色体重排提罕见型脆性部位的表达可能为染色体重排提供了条件供了条件 例如恶性淋巴瘤的脆性部位例如恶性淋巴瘤的脆性部位12q13,13%12q13,13%t t（1212；1414）（）（q13;q32)q13;q32)普通型脆性部位可作为恶性肿瘤的纵容部位普通型脆性部位可作为恶

14、性肿瘤的纵容部位 例如例如 WilmsWilms瘤是瘤是del(11)(p13p14)del(11)(p13p14)2.2.染色体不稳定综合征与肿瘤染色体不稳定综合征与肿瘤概念：一些疾病或综合征由于其概念：一些疾病或综合征由于其DNADNA修修 复缺陷而致染色体不稳定，易发复缺陷而致染色体不稳定，易发 生断裂或重排。在此基础上易患生断裂或重排。在此基础上易患 白血病或其他恶性肿瘤。白血病或其他恶性肿瘤。BloomBloom综合征（综合征（BS)ARBS)AR 身体矮小，一岁时面部露于日光部位身体矮小，一岁时面部露于日光部位出现红斑皮疹，红斑呈蝴蝶状出现红斑皮疹，红斑呈蝴蝶状-毛细毛细血管扩张。

15、患者有免疫功能缺陷，常伴血管扩张。患者有免疫功能缺陷，常伴白血病或其他恶性肿瘤。白血病或其他恶性肿瘤。Blooms 综合征（综合征（bloom syndrome,BS）BloomBloom综合征（综合征（BS)BS)1 1）姐妹染色体交换率高）姐妹染色体交换率高2 2）染色体断裂和重排，染色单体染色体断裂和重排，染色单体 型交换，四射体型交换，四射体外周血中：超氧化物含量增高，过氧外周血中：超氧化物含量增高，过氧 化物的清除率降低化物的清除率降低此病此病AR AR：致病基因位于致病基因位于15q26.115q26.13 3、免疫缺陷与肿瘤、免疫缺陷与肿瘤人体的免疫系统人体的免疫系统T T细胞的

16、免疫监视细胞的免疫监视杀灭新发生恶性细胞杀灭新发生恶性细胞1 1）遗传性免疫缺陷与肿瘤）遗传性免疫缺陷与肿瘤严重联合免疫缺陷症：严重联合免疫缺陷症：ADAD胸腺小。缺少胸腺小。缺少T T细胞和细胞和B B细胞细胞,不不能形成抗体，易感染能形成抗体，易感染腺苷脱氨酶（腺苷脱氨酶（ADA)ADA)缺乏缺乏 20q12-q13.120q12-q13.1临床表现：临床表现：病因：病因：2 2）获得性免疫缺陷与肿瘤）获得性免疫缺陷与肿瘤获得性免疫缺陷综合征（获得性免疫缺陷综合征（AIDS)AIDS)或艾滋病或艾滋病临床表现：临床表现：艾滋病病毒感染艾滋病病毒感染T T4 4标记标记T T细胞细胞增殖增殖破坏破坏T T4 4细胞细胞导致生殖系统及肿瘤导致生殖系统及肿瘤病因：病因：患者免疫功能缺陷患者免疫功能缺陷 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤1.1.肿瘤染色体数目异常肿瘤染色体数目异常2.2.肿瘤染色体结构异常肿瘤染色体结构异常染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤干系干系（stem line)stem line)：在一个肿瘤的细胞群体中，占主导在一个肿瘤的细胞群体中，占主导地位的克隆就构成其干系。地