绪论中国药科大学药物筛选课件.ppt

1、药药 物物 筛筛 选选Drug Screening沈沈 兵兵Email:1.1.课程安排课程安排2.2.要求：包括要求：包括论文综述（论文综述（2 2篇），名词解释，自我小结篇），名词解释，自我小结3.3.第一篇论文综述题目：高通量药物筛选技术在创新药物研第一篇论文综述题目：高通量药物筛选技术在创新药物研究中的应用究中的应用高通量药物筛选技术高通量药物筛选技术新时期筛选技术的发展新时期筛选技术的发展在创新药物研究中的应用在创新药物研究中的应用引引 言言Medicine:State of the ArtnThere are 30,000 diseases known todaynMostly s

2、ymptomatic treatment（对症治疗）available for 10,000 diseases nCausal treatment（对因治疗）is existing for a minority of nosologies only.Pathway of Biomedical InnovationBiotechBiotechCompaniesCompaniesBigBigPharmaceuticalPharmaceuticalCompaniesCompaniesAcademiaAcademiaBasicBasicResearchResearchProductProducton

3、on GlobalGlobalMarketMarket从从整整体体来来说说，我我国国的的医医药药产产业业还还缺缺乏乏自自己己的的知知识识产产权权，生生产产的的药药物物品品种种多多数数属属仿仿制制之之列列，产产品品附附加加值值低低，医医药药产产业业尚尚未未拿拿到到走走向向世世界界的的“通通行行证证”，在在国国内内外外市市场的激烈竞争中，步履维艰。场的激烈竞争中，步履维艰。我国医药产业形势严峻面临挑战低水平重复现象严重，低水平重复现象严重，1996年批准新药申请年批准新药申请307项，其中项，其中50%以上是重复品种改变剂型。同一品种多家申报，最多者达到以上是重复品种改变剂型。同一品种多家申报，最

4、多者达到280家。家。另另一一方方面面，“洋洋药药”大大举举涌涌入入，挤挤占占国国产药品市场，控制了一部分民族医药工业。产药品市场，控制了一部分民族医药工业。“如果政府不干预，中国的医药市场将在五年内完全被国际医药大公司操纵!”我国目前医药工业生产的药品大约我国目前医药工业生产的药品大约97%是仿制外国的是仿制外国的品种品种;中药出口额仅占国际中草药市场的中药出口额仅占国际中草药市场的3%左右左右;医药产业总体经济效益低下，难以承受国际竞争的强医药产业总体经济效益低下，难以承受国际竞争的强烈冲击。烈冲击。造造成成这这种种状状况况的的一一个个关关键键原原因因，是是缺缺少少具具有有自自主主知知识识

5、产产权权的的“重重磅磅炸炸弹弹”式式的的创创新新药药物物（一一般般以以年年销销售售额额大大于于5 5亿美元为标准）。亿美元为标准）。这种状况如不采取有力措施加以改变，势将威胁我国医药产业的生存和发展，最终影响到我国的经济安全和社会稳定!商品名商品名一般名一般名公司名公司名适应症适应症作用机理作用机理02年销售年销售额额(亿美元亿美元)LipitoratorvastatinPfizer降低胆固降低胆固醇醇HMG-CoA抑制抑制剂剂86ZocorsimvastatinMerck降低胆固降低胆固醇醇HMG-CoA抑制抑制剂剂62Losec/PrilosecomeprazoleAstraZeneca治

6、疗溃疡治疗溃疡质子泵抑制剂质子泵抑制剂52ZyprezaolanzapineEli Lilley抗精神病抗精神病神经系统受体拮神经系统受体拮抗剂抗剂40NorvascamiodipinePfizer治疗高血治疗高血压压钙拮抗剂钙拮抗剂40Erypo/ProcritEpoetin-J&J(Amgen)红细胞生红细胞生成素成素-人体赤蛋白人体赤蛋白38Ogastro/PrevacidLansoprazoleTAP Pharma治疗溃疡治疗溃疡质子泵抑制剂质子泵抑制剂36Seroxat/PaxilparoxetineGSK抗抑郁抗抑郁SSRI33CelebrexcelecoxibPfizer抗炎抗炎

7、COX-2抑制剂抑制剂31ZoloftsertralinePfizer抗抑郁抗抑郁SSRI29前前10名药物销售总额名药物销售总额447国际排行前十名药物 近期国外的权威机构根据国际药物的销售情况，对药物近期国外的权威机构根据国际药物的销售情况，对药物研发技术进行了评估。发现从研发技术进行了评估。发现从19961996年至今，美国年至今，美国FDAFDA批准批准上市的新药逐年下降，从上市的新药逐年下降，从19961996年的年的5353个下降到个下降到20022002年的年的1717个。个。药物设计药物筛选 2-3 2-3 年年年年3-4 3-4 年年年年 随机筛选随机筛选随机筛选随机筛选 1

8、0,000 20,000 10,000 20,000 化合物化合物化合物化合物药物候选物药物候选物药物候选物药物候选物临床前研究临床前研究临床前研究临床前研究临床研究临床研究临床研究临床研究(phase I,II,III)(phase I,II,III)上市上市上市上市2-3 2-3 年年年年2-3 2-3 年年年年n n周期长周期长周期长周期长:10-12:10-12 年年年年n n耗资大耗资大耗资大耗资大:8:8 亿美元亿美元亿美元亿美元n n风险高风险高风险高风险高:7:7个上市新药仅个上市新药仅个上市新药仅个上市新药仅1 1个盈利个盈利个盈利个盈利?先导结构及优化先导结构及优化先导结构

9、及优化先导结构及优化分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学基因组、蛋白质组基因组、蛋白质组组合化学和高通量筛选组合化学和高通量筛选计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计生物信息学与化学信息学生物信息学与化学信息学(数据库学数据库学)化学生物学化学生物学化合物化合物药物候选物药物候选物加速加速n.b.Innovation:translation of knowledge inton.b.Innovation:translation of knowledge into products/servicesproducts/services药物发展的历史概述药物发展的历史概述1919世纪前，对人体正常

10、和反常机能的认识非常落后，不能提世纪前，对人体正常和反常机能的认识非常落后，不能提供理解药效最起码的基础知识；同时，将疾病和死亡看得神供理解药效最起码的基础知识；同时，将疾病和死亡看得神圣，用一种独裁式的教条来处理。临床实践往往服从权威，圣，用一种独裁式的教条来处理。临床实践往往服从权威，而忽略显而易见的事实而忽略显而易见的事实几个荒唐的例子：几个荒唐的例子：17651765年年LindLind发现发现金鸡纳树皮金鸡纳树皮(cinchona bark)(cinchona bark)能治疗疟疾，并能治疗疟疾，并为此制定了一个治疗方案。但是，到为此制定了一个治疗方案。但是，到18041804年年J

11、ohnsonJohnson断言这一断言这一方案不安全，只能在退烧后使用；因此，他建议在疟疾发病方案不安全，只能在退烧后使用；因此，他建议在疟疾发病的早期用大剂量的的早期用大剂量的甘汞甘汞(氯化亚汞氯化亚汞)治疗这一致命的方案被治疗这一致命的方案被用了用了4040年。（金鸡纳树皮含有奎尼丁，年。（金鸡纳树皮含有奎尼丁，Na+Na+通道阻断剂，减通道阻断剂，减慢心率。）慢心率。）所谓的制定所谓的制定“科学科学”治疗疾病的尝试在不断地进行着，但多数治疗疾病的尝试在不断地进行着，但多数情况比纯经验的方案更糟。情况比纯经验的方案更糟。Jame Gregory(1735-1821)提出了对抗疗法提出了对抗

12、疗法(allopathy)，他制，他制定了一个方案，包括定了一个方案，包括放血、催吐放血、催吐(让病人呕吐让病人呕吐)、吃泻药、吃泻药，直到，直到病症被压下去。许多病人死于对抗疗法，这种状况一直维持到病症被压下去。许多病人死于对抗疗法，这种状况一直维持到19世纪初。世纪初。Hahnemann提出顺势疗法提出顺势疗法(homoeopathy):同类治疗同类同类治疗同类(like cures like)以毒攻毒以毒攻毒药物的活性可以通过稀释加强药物的活性可以通过稀释加强(activity can be enhanced by dilution)Hahnemann曾建议将药物稀释成曾建议将药物稀释成

13、1:1060，这显然式荒谬的，因，这显然式荒谬的，因为这样的药物浓度相当于在为这样的药物浓度相当于在海王星大小的容器内只有一个药物海王星大小的容器内只有一个药物分子分子。医用药物医用药物(Drug in Medicine)药物是多年来治疗疾病的主要手段，相当长的一段时期内天然药物是多年来治疗疾病的主要手段，相当长的一段时期内天然产物产物(主要是植物主要是植物)在治疗疾病中起主导作用，直到在治疗疾病中起主导作用，直到19201920年年，合合成化合物成化合物用于治疗疾病现代制药工业开始。现在，用于治疗疾病现代制药工业开始。现在，天然产物天然产物依然是药物的主流，但多数药物还是合成药物依然是药物的

14、主流，但多数药物还是合成药物。这些药物遵循着同样的药理学原理这些药物遵循着同样的药理学原理近年来，生物技术产品，如近年来，生物技术产品，如抗体、酶和一些调节蛋白抗体、酶和一些调节蛋白(激素、生长因子等激素、生长因子等)正在成为治疗制剂的另一来源。尽管这些生物技术药物的生产方法不同于正在成为治疗制剂的另一来源。尽管这些生物技术药物的生产方法不同于化学药物，但他们遵循着同样的药理学原理。化学药物，但他们遵循着同样的药理学原理。基因和细胞疗法还处在基因和细胞疗法还处在“发展发展”阶段，他们将是药物研究的新领域。主导阶段，他们将是药物研究的新领域。主导人工基因的设计、传输、控制基因导入细胞的原理不同于

15、传统药物，遵循人工基因的设计、传输、控制基因导入细胞的原理不同于传统药物，遵循着新的药理学原理。这不是本课程的内容。着新的药理学原理。这不是本课程的内容。许多世纪以来，人们化了很大的精力从草药中寻找治疗疾病的许多世纪以来，人们化了很大的精力从草药中寻找治疗疾病的药物。药物。19世纪，由于分析和合成化学的发展，标志着药物研究的重大世纪，由于分析和合成化学的发展，标志着药物研究的重大转变，一些生物碱被纯化，一些简单的有机分子，如乙酰水杨转变，一些生物碱被纯化，一些简单的有机分子，如乙酰水杨酸酸(acetylsalicylic acid，阿司匹林，阿司匹林)被合成。然而，被合成。然而，真正现真正现代

16、药物的历史应从代药物的历史应从1930年代磺胺年代磺胺(sulfonamide)药物用于抗菌药物用于抗菌开始开始。今天，相当一部分疾病能用化学药物治愈或控制：细菌和真菌今天，相当一部分疾病能用化学药物治愈或控制：细菌和真菌感染、肺炎、肠胃炎和心血管疾病，一部分癌症和一些白血病。感染、肺炎、肠胃炎和心血管疾病，一部分癌症和一些白血病。20世纪初，医生必须记住所有药的性能，今天没有人能记住所世纪初，医生必须记住所有药的性能，今天没有人能记住所有药的特性，现有用于治疗疾病的药物大约有有药的特性，现有用于治疗疾病的药物大约有60008000种。种。药物发现的历史可以追寻到远古时期：药物发现的历史可以追寻到远古时期：公元前公元前2100年，亚美尼亚人用年，亚美尼亚人用黏土黏土做成片剂治疗疾病，他做成片剂治疗疾病，他们用楔形文字写成了两栏型建议书。们用楔形文字写成了两栏型建议书。荷马时代的希腊，医生用荷马时代的希腊，医生用藜芦藜芦(hellebore)和和小扁豆肉小扁豆肉的汤的汤治疗疾病。治疗疾病。医药之父希波克拉底医药之父希波克拉底(Hippocrates,约公元前约公元前460-约公元前约公元