心脏离子通道药理.ppt

1、第十八章第十八章 作用于心血管系统离子作用于心血管系统离子 通道的药物通道的药物 离子通道（离子通道（ion channels）研究技术包括研究技术包括 膜片钳（膜片钳（patch clamp）技术技术 分子克隆分子克隆(molecular cloning)技术技术第一节第一节 心血管系统离子通道心血管系统离子通道根据门控机制通常将离子通道分为四类：根据门控机制通常将离子通道分为四类：电压门控通道电压门控通道(voltage-gated channels)配体门控通道配体门控通道(ligand-gated channels)机械敏感通道机械敏感通道(mechanosensitive chann

2、els)离子通道具有三个关键性特征：离子通道具有三个关键性特征：通透性（通透性（permeation）选择性选择性(selectivity)门控门控(gating)open stateresting stateinactive state功能功能 产生细胞生物电现象产生细胞生物电现象神神经经递递质质的的释释放放学学习习记记忆忆肌肌肉肉运运动动腺腺体体分分泌泌一、电压门控钠、钙、钾通道一、电压门控钠、钙、钾通道（一一）分分子子结结构构(molecular structure)与功能与功能(function)关系关系IIIIVIIIIVIII5656OutIn I II III IVA（volta

3、ge sensor）B（二）电压门控钙通道（二）电压门控钙通道1 L-型型 钙钙 通通 道道(long-lasting-type Ca channel)DHPs敏感的钙通道敏感的钙通道 2T-型钙通道型钙通道(transient-type Ca channel)二、配体门控离子通道二、配体门控离子通道 心血管系统中重要的配体门控离子通道有：心血管系统中重要的配体门控离子通道有：乙酰胆碱激活的钾通道（乙酰胆碱激活的钾通道（KAch）ATP敏感钾通道（敏感钾通道（KATP）钠激活的钾通道（钠激活的钾通道（KNa）钙激活的钾通道（钙激活的钾通道（KCa）内向整流钾通道内向整流钾通道(I IK1 1)

4、第二节第二节 作用于心血管系统离子通道作用于心血管系统离子通道的药物的药物一、作用于钠通道的药物一、作用于钠通道的药物1 12 23 3局部麻醉药局部麻醉药抗癫痫药抗癫痫药类抗心律失常药类抗心律失常药二、作用于钾通道的药物二、作用于钾通道的药物（一）钾通道阻滞药（一）钾通道阻滞药（potassium channel blockers,PCBs）无机离子无机离子 Cs+、Ba2+有机化合物有机化合物 TEA、4-AP 毒素毒素 蜂毒明肽、蛇毒、北非蝎毒蜂毒明肽、蛇毒、北非蝎毒 临床药物临床药物 磺酰脲类、抗心律失常药磺酰脲类、抗心律失常药 （溴苄铵、胺碘酮）（溴苄铵、胺碘酮）蜂蜂毒毒明明肽肽（a

5、pamin）可可抑抑制制平平滑滑肌肌细细胞胞、神神经经细胞和肝细胞膜上的钙激活的钾通道细胞和肝细胞膜上的钙激活的钾通道 北非蝎毒素（北非蝎毒素（charybdotoxin,CTX）蛇蛇毒毒（dendrotoxin,DTX）可可选选择择性性阻阻断断瞬瞬时时外外向钾电流向钾电流 格格列列本本脲脲（glibenclamide）选选择择性性阻阻断断ATP敏敏感钾通道，常被用作感钾通道，常被用作ATP敏感钾通道研究的工具药敏感钾通道研究的工具药 选择性选择性PCBs主要有：主要有：四乙基铵（四乙基铵（tetraethylammonium,TEA）四氨基吡啶（四氨基吡啶（4-AP）由由于于阻阻滞滞K+通通

6、道道，K外外流流减减少少，膜膜去去极极化化，致致Ca2+内内流流增增加加，均均能能促促进进神神经经冲冲动动引引起起的的递递质质释释放放。磺磺酰酰脲脲类类PCBs能能特特异异地地阻阻滞滞胰胰岛岛细细胞胞膜膜上上的的ATP敏敏感感K通通道道，使使膜膜去去极极化化，促促进进电电压压依依赖赖性性Ca2+通通道道开开放而增加细胞内放而增加细胞内Ca2+浓度，促使浓度，促使细胞分泌胰岛素。细胞分泌胰岛素。非选择性非选择性PCBs主要有：主要有：（二）钾通道开放药（二）钾通道开放药（potassium channel openers,PCOs）是是选选择择性性作作用用于于钾钾通通道道，促促进进K+外外流流的

7、的一一类类药药物物。其其药药理理作作用用均均源源于于促促进进K+外外流流。目目前前合成的合成的PCOs都作用于都作用于ATP敏感钾通道。敏感钾通道。【药理作用与临床应用】【药理作用与临床应用】1抗高血压作用抗高血压作用 吡那地尔（吡那地尔（pinacidil）色满卡林（色满卡林（cromakalim）2抗心绞痛及抗心肌梗死作用抗心绞痛及抗心肌梗死作用 尼可地尔（尼可地尔（nicorandil）3心肌保护作用心肌保护作用 4抗心律失常抗心律失常 5充血性心衰充血性心衰 6其他其他 PCOs也具有扩张脑血管作用也具有扩张脑血管作用三、作用于钙通道的药物三、作用于钙通道的药物钙通道阻滞药（钙通道阻滞

8、药（calcium channel blockers）分类分类:苯烷胺类（苯烷胺类（phenylalkylamines）维拉帕米（维拉帕米（verapamil）二氢吡啶类二氢吡啶类(dihydropyridines,DHPs)硝苯地平硝苯地平(nifedipine)地尔硫卓类地尔硫卓类(benzothiazepines)地尔硫卓（地尔硫卓（diltiazem）钙钙 通通 道道 阻阻 滞滞 药药 的的 分分 类类第三代第三代 类别类别 组织选择性组织选择性 第一代第一代 第二代第二代新剂型新剂型a新化合物新化合物b二氢吡二氢吡 AHeart 硝苯地平硝苯地平 硝苯地平硝苯地平a Benidipi

9、ne 氨氯地平氨氯地平 啶类啶类 尼卡地平尼卡地平 非洛地平非洛地平b 依拉地平依拉地平 拉西地平拉西地平 尼卡地平尼卡地平a Manidipine 尼伐地平、尼伐地平、尼莫地平尼莫地平 尼索地平、尼群地平尼索地平、尼群地平地尔硫地尔硫 AHeart 地尔硫地尔硫 地尔硫地尔硫a 卓类卓类 苯烷胺类苯烷胺类 A Heart 维拉帕米维拉帕米 维拉帕米维拉帕米a 加洛帕米加洛帕米a：持续释放制剂持续释放制剂 b:延时释放制剂延时释放制剂【药理作用与机制】【药理作用与机制】1对心脏的作用对心脏的作用 (1)负性肌力作用负性肌力作用 (2)负性频率和负性传导作用负性频率和负性传导作用 (3)对缺血心

10、肌的保护作用对缺血心肌的保护作用2对平滑肌的作用对平滑肌的作用 （1）血管平滑肌）血管平滑肌 动脉动脉 冠状血管冠状血管 脑血管脑血管 外周血管外周血管 （2）其他平滑肌）其他平滑肌 支气管平滑肌支气管平滑肌3抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用 (1)减减少少钙钙内内流流，减减轻轻了了Ca2+超超载载所所造造成成的的动脉壁损害。动脉壁损害。(2)抑抑制制平平滑滑肌肌增增殖殖和和动动脉脉基基质质蛋蛋白白质质合合成成，增加血管壁顺应性。增加血管壁顺应性。(3)抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。(4)硝苯地平可降低细胞内胆固醇水平。硝苯地平可降低细胞内胆固醇水平。4对红细

11、胞、血小板结构与功能的影响对红细胞、血小板结构与功能的影响 (1)对红细胞影响对红细胞影响 (2)对血小板活化的抑制作用对血小板活化的抑制作用 5对肾脏功能的影响对肾脏功能的影响 钙钙通通道道阻阻滞滞药药舒舒张张血血管管，降降低低血血压压的的同同时时，能明显增加肾血流，不伴有水、钠潴留。能明显增加肾血流，不伴有水、钠潴留。钙通道阻滞药有排钠利尿作用。钙通道阻滞药有排钠利尿作用。【体内过程】【体内过程】维维拉拉帕帕米米和和地地尔尔硫硫的的首首过过消消除除明明显显，与与硝苯地平相比，生物利用度较低。硝苯地平相比，生物利用度较低。几几乎乎所所有有的的钙钙通通道道阻阻滞滞药药都都在在肝肝脏脏被被氧氧化

12、化代代谢谢为为无无活活性性或或活活性性明明显显降降低低的的物物质质，然然后后由由肾脏排除。肾脏排除。维拉帕米维拉帕米 地尔硫地尔硫 硝苯地平硝苯地平口服吸收（口服吸收（%）90 90 90生物利用度（生物利用度（%）2035 4050 60 70血浆蛋白结合率（血浆蛋白结合率（%）90 80 95t1/2（hr）48 48 411tmax（hr）12 3 0.51 清除率（清除率（L/小时）小时）58 49 32三种代表性的钙通道阻滞药的主要药代动力学参数三种代表性的钙通道阻滞药的主要药代动力学参数【临床应用】【临床应用】1 心绞痛心绞痛 (1)变异型心绞痛变异型心绞痛 硝苯地平硝苯地平 (2

13、)稳定型（劳累型）心绞痛稳定型（劳累型）心绞痛 维拉帕米与地尔硫维拉帕米与地尔硫 (3)不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛 维拉帕米和地尔硫维拉帕米和地尔硫2心律失常心律失常 室上性心动过速室上性心动过速 维拉帕米维拉帕米 地尔硫地尔硫3高血压高血压严重高血压严重高血压:硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平轻、中度高血压轻、中度高血压:维拉帕米和地尔硫维拉帕米和地尔硫 兼有冠心病兼有冠心病硝苯地平硝苯地平 伴有脑血管病伴有脑血管病尼莫地平尼莫地平 伴有快速型心律失常者伴有快速型心律失常者维拉帕米维拉帕米 与与受体阻断药普萘洛尔合用受体阻断药普萘洛尔合用 与利尿药合用与利尿药合用4

14、脑血管疾病脑血管疾病 尼莫地平尼莫地平5其他其他 外周血管痉挛性疾病外周血管痉挛性疾病 预防动脉粥样硬化预防动脉粥样硬化 支气管哮喘支气管哮喘 偏头痛偏头痛【不良反应与注意事项】【不良反应与注意事项】一般不良反应一般不良反应:颜面潮红，头痛，恶心等颜面潮红，头痛，恶心等 维维拉拉帕帕米米和和地地尔尔硫硫禁禁用用于于严严重重心心衰衰及及中中重重度度房室传导阻滞房室传导阻滞 硝苯地平常见不良反应是低血压，诱发心绞痛硝苯地平常见不良反应是低血压，诱发心绞痛 钙通道阻滞药禁用于低血压钙通道阻滞药禁用于低血压 慎与慎与受体阻断药或强心苷合用受体阻断药或强心苷合用常用钙通道阻滞药常用钙通道阻滞药二氢吡啶类

15、二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平(nifedipine)氨氯地平氨氯地平(amlodipine)尼莫地平尼莫地平(nimoldipine)尼群地平尼群地平(nitrendipine)非洛地平非洛地平(felodipine)伊拉地平伊拉地平(isradipine)尼索地平尼索地平(nisoldipine)硝苯地平的作用特点硝苯地平的作用特点 体内过程体内过程 口服吸收好，血浆蛋白结合率口服吸收好，血浆蛋白结合率95%，在肝，在肝 脏代谢，经肾排泄。舌下含服脏代谢，经肾排泄。舌下含服3分钟起效，老分钟起效，老年及肝病患者年及肝病患者t1/2长。长。药理作用药理作用1.扩张血管扩张血管 舒舒张张冠冠状状动

16、动脉脉和和外外周周血血管管平平滑滑肌肌，能能对对抗抗Ach、NA、5-HT及及强强心心苷苷等等引引起起的的冠冠脉脉痉痉挛挛。反反射射性性兴兴奋奋交交感感神神经经，心心率率和和传传导导不不变变或或加快，心收缩力增强。加快，心收缩力增强。2.抑制血小板聚集及抑制血管平滑肌增生。抑制血小板聚集及抑制血管平滑肌增生。临床应用临床应用 1.心绞痛心绞痛 2.高血压合并有冠心病的患者高血压合并有冠心病的患者 3.外周血管痉挛性疾病外周血管痉挛性疾病 应用缓释剂或控释剂可减少不良反应应用缓释剂或控释剂可减少不良反应氨氯地平的作用特点氨氯地平的作用特点1.起效慢起效慢2.口服吸收好，口服吸收好，t1/2约约36h3.血药浓度峰谷波动小血药浓度峰谷波动小4.促进缓激肽中介的促进缓激肽中介的NO的产生，增加的产生，增加CHF 者冠脉者冠脉 微血管中的微血管中的NO含量含量5.防止或逆转心肌肥厚防止或逆转心肌肥厚 可用于治疗高血压、各型心绞痛和可用于治疗高血压、各型心绞痛和CHF尼莫地平的作用特点尼莫地平的作用特点 脂溶性高，可迅速透过血脑屏障，脑脊液中脂溶性高，可迅速透过血脑屏障，脑脊液中的药物浓度约为血