泰瑞沙甲磺酸奥希替尼片说明书.docx

1、泰瑞沙甲磺酸奥希替尼片说明书泰瑞沙（甲磺酸奥希替尼片）说明书【泰瑞沙药品名称】通用名称：甲磺酸奥希替尼片商品名称：泰瑞沙?/TAGRISSO?英文名称：OsimertinibMesylateTablets汉语拼音：JiahuangsuanAoxitiniPian【泰瑞沙成份】泰瑞沙活性成份为甲磺酸奥希替尼化学名称：N-2-2-(二甲氨基)乙基(甲基)氨基-4-甲氧基-5-4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基苯基)丙-2烯酰胺甲磺酸盐化学结构式:分子式:C28H33N7O2CH4O3S分子量:595.71【泰瑞沙性状】泰瑞沙为浅褐色的薄膜衣片，除去包衣后显白色至浅棕色。甲磺酸奥希

2、替尼片40mg：一面印有“AZ”和“40”字样，另一面空白。甲磺酸奥希替尼片80mg：一面印有“AZ”和“80”字样，另一面空白。【泰瑞沙适应症】泰瑞沙适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。【泰瑞沙用法用量】泰瑞沙应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。在使用泰瑞沙治疗局部晚期或转移性NSCLC前，首先需要明确EGFRT790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法确定存在EGFRT790M突变方可使用泰瑞沙治疗(详见注意事项)

3、。剂量泰瑞沙的推荐剂量为每日80mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。如果漏服泰瑞沙1次，则应补服泰瑞沙，除非下次服药时间在12小时以内。泰瑞沙应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。剂量调整根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40mg，每日1次。出现不良事件(AE)和毒性后的减量原则请见表1。表1.出现不良事件后甲磺酸奥希替尼片的剂量调整原则特殊人群无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整(见药代动力学)。肝功能损害轻度肝功能损害(总胆红素正常值上限(ULN)且谷草转氨酶(AST)达1至1.5xULN；或总胆红素达1至1.5x

4、ULN，AST不限)患者无需进行剂量调整，但此类患者仍应慎用泰瑞沙。中重度肝功能损害患者使用泰瑞沙的安全性和有效性尚不明确。在获得更多信息前，不建议中重度肝功能损害患者使用泰瑞沙。(见药代动力学)。肾功能损害轻中度肾功能损害患者使用泰瑞沙时无需进行剂量调整。重度肾功能损害患者使用泰瑞沙的数据有限。终末期肾病(经Cockcroft和Gault方程计算的肌酐清除率(CLcr)20)不良事件为腹泻(42)、皮疹(41)、皮肤干燥(31)和指(趾)甲毒性(25)。导致剂量减少或中断治疗的常见不良事件为心电图QTc间期延长(2.2)和中性粒细胞减少(1.9)。2或2以上患者报告的严重不良事件为肺炎和肺栓

5、塞。泰瑞沙治疗组4例患者(1)出现致死性间质性肺病/非感染性肺炎不良事件。1例以上患者报告的其它致死性不良事件包括感染性肺炎(4例患者)和心脑血管意外/脑出血(2例患者)。泰瑞沙治疗组5.6患者因不良事件而中止治疗。导致中止治疗的常见不良事件为间质性肺病/非感染性肺炎和脑血管意外/脑梗死。表2两项全球单臂研究中发生率10的所有NCICTCAE*级别的不良事件及发生率2的NCICTCAE*3-4级不良事件安全性数据总结(明确为药物不良反应的部分)表3列举了服用泰瑞沙的患者中常见的药物不良反应(ADR)发生率。不良反应根据MedDRA的系统器官分类(SOC)进行列表。在每个系统器官分类内部按发生频

6、率对ADR进行了排列，其中频率的ADR居首。在每个频率类别内则按严重程度的降序对ADR进行排列。此外，依据CIOMSIII的常规概念对每项ADR相应的发生频率进行了归类，这些发生频率的类别为：极常见(1/10)；常见(1/100至1/10)；少见(1/1,000至1/100)；罕见(1/10,000至1/1,000)；极罕见(10，且下降至50。老年患者在临床研究期间服用奥希替尼的患者中(N=411)，有46的年龄达65周岁或以上，有13的年龄在75周岁或以上。和年龄较轻的受试者(470ms)(见不良反应)。如果可能，患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用泰瑞沙。患有充血性心力衰竭、电解质

7、异常或使用已知能够延长QTc间期的药物的患者应定期接受心电图(ECG)和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示QTc间期500ms的患者应暂时停用泰瑞沙，直至QTc间期=481ms)，此时可恢复用药，但应按表1进行减量。合并出现QTc间期延长和下列任何一种情况的患者需停用泰瑞沙：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常的症状或体征。心肌收缩力改变AURAex和AURA2临床试验中，具有基线和至少1次随访的LVEF评估的接受奥希替尼治疗的患者中2.4(9/375)发生左心室射血分数(LVEF)下降10，且下降至50。根据已有临床试验数据，尚不能确定心肌收缩力的改变与泰瑞沙有因

8、果关系。对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定LVEF功能。对于泰瑞沙治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括LVEF功能测定。对驾驶及操纵机器能力的影响泰瑞沙对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。【泰瑞沙孕妇及哺乳期妇女用药】男女性避孕育龄期女性服用泰瑞沙期间应避免妊娠。此类患者在完成泰瑞沙治疗后的下列时间内仍应使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4个月。合并服用泰瑞沙后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。妊娠目前还没有妊娠女性使用泰瑞沙的数据，或数据非常有限。动物研究提示泰瑞沙具有生殖毒性(致胚胎

9、死亡、胚胎生长迟缓、新生胎仔死亡，见药理毒理)。根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用泰瑞沙时可能对胎儿造成危害。除非患者的临床情况需要采用泰瑞沙治疗，否则妊娠期间不得使用泰瑞沙。哺乳目前尚不明确泰瑞沙或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。此外，目前也没有充分的信息表明泰瑞沙或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔体内检出了泰瑞沙及其代谢产物，而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响(见药理毒理)。因此无法排除泰瑞沙对受乳的婴儿会产生影响。因此，采用泰瑞沙治疗期间应停止哺乳。生育能力目前尚没有有关泰瑞沙对人体的生育能力产生影响的数据。动物研究的结果提示，泰瑞沙对雌性和雄性的生殖器官有影响，

10、而且会损害生育能力(见药理毒理)。【泰瑞沙儿童用药】年龄小于18周岁的儿童或青少年患者使用泰瑞沙的安全性和有效性尚不明确。目前还没有这方面的数据。【泰瑞沙老年用药】临床试验中，411例患者中187例(45)为65岁或65岁以上，54例患者(13)为75岁和75岁以上。基于年龄，未观察到有效性存在总体差异。探索性分析显示，与小于65岁的患者相比，在65岁和65岁以上患者中3级和4级不良反应的发生率较高(32vs25)，因不良反应剂量调整更频繁(23vs17)。【泰瑞沙药物相互作用】药代动力学相互作用强效CYP3A4诱导剂可导致泰瑞沙的暴露量下降。泰瑞沙可能增加BCRP底物的暴露量。可增加奥希替尼

11、血浆浓度的活性物质体外研究证实，泰瑞沙主要通过CYP3A4和CYP3A5进行I期代谢。在临床药代动力学研究中，与200mg每日两次伊曲康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)合并给药不会对泰瑞沙的暴露量产生临床显著性影响(曲线下面积(AUC)增加24，Cmax下降了20)。因此，CYP3A4抑制剂不太可能对泰瑞沙的暴露量产生影响。目前尚未确定其它对泰瑞沙有催化作用的酶类。可降低奥希替尼血浆浓度的活性物质在临床药代动力学研究中，合并服用利福平(600mg每日1次，共21天)会使泰瑞沙的稳态AUC下降78。同样，代谢产物AZ5104的暴露量也有所下降，其AUC和Cmax分别下降了82和78。建议应避免同

12、时使用泰瑞沙和CYP3A4的强诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马西平)。CYP3A4的中度诱导剂(如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼)也可降低泰瑞沙的暴露量，因此应该慎用，如有可能也应避免使用。当奥希替尼与CYP3A的强诱导剂合并用药难以避免时，需要增加奥希替尼的剂量至每日160mg。停止服用CYP3A4的强诱导剂后三周，奥希替尼的剂量可恢复至每日80mg。泰瑞沙禁止与圣约翰草合并使用(见禁忌)。抑酸药物对奥希替尼的影响在临床药代动力学研究中，合并给予奥美拉唑并不会对泰瑞沙的暴露量产生临床相关性影响。泰瑞沙可与改变胃内pH值的药物合并使用，无需任何限制。服用奥希替尼后血浆浓度可能会被改变的其它

13、活性物质根据体外研究的结果，泰瑞沙是BCRP转运蛋白的一种竞争性抑制剂。在临床PK研究中，泰瑞沙与瑞舒伐他汀(一种敏感的BCRP底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了35和72。服用泰瑞沙时，如果患者合并服用了依赖BCRP进行分布且治疗指数较窄的药物，则应对其进行严密监测，以便及时发现因合并用药的暴露量增加而出现耐受性方面的变化。(见药代动力学)。在临床PK研究中，泰瑞沙与辛伐他汀(一种敏感的CYP3A4底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了9和23。该变化很小，因此不太可能具有临床意义。泰瑞沙不太可能与CYP3A4的底物发生PK方面的相互作用。除CYP3A4外，我们未

14、对受孕烷X受体(PXR)调控的其它酶的相互作用进行过研究。合并服用泰瑞沙后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。【泰瑞沙临床试验】在全球范围进行了两项单臂、开放的临床研究，入组患有EGFRT790M突变阳性的非小细胞肺癌且既往全身治疗(包括一种EGFR-TKI)出现进展的患者，分别为AURAex(II期扩展队列(n=201)和AURA2(n=210)。治疗前，所有患者都要求为经中心实验室EGFR突变检测为EGFRT790M突变阳性的NSCLC(研究中采用罗氏cobas?确定肿瘤组织的T790M突变状态)。所有患者接受泰瑞沙80mg每日一次的剂量。这两项研究的主要疗效终点为基于盲态独立中心审核

15、(BICR)根据RECISTv1.1评价的客观缓解率(ORR)。次要疗效终点包括：缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)和无进展生存期(PFS)。总体研究人群(AURAex和AURA2)的基线特征有：中位年龄63岁；13的患者年龄75岁；女性(68)；白人(36)；亚洲人(60)。所有患者均接受了至少一种既往治疗。31的患者(N=129)既往接受过1种治疗(仅EGFR-TKI治疗)，69的患者(N=282)接受过2种或2种以上既往治疗。72的患者从不吸烟，99患者的世界卫生组织(WHO)体力状况评分为0或1分，39的患者具有脑转移(稳定至少4周，且无需使用皮质类固醇激素治疗)。大多数患者

16、(83)在基线时已经出现了内脏转移。AURAex研究和AURA2研究的中位随访时间分别为6.9和6.7个月。AURA研究(I期)是一项开放、单臂剂量递增和扩展的I期研究，其中多个剂量扩展组包括271名患有局部晚期或转移性NSCLC的经治患者。在63名经中心实验室检测EGFRT790M阳性的经治患者的扩展队列中研究了泰瑞沙80mg每日一次的疗效和安全性。既往治疗包括EGFR-TKI和化疗。该T790M阳性的研究人群(n=63)的人口学特征有：中位年龄60岁；女性(62)；白人(35)；亚洲人(59)；世界卫生组织(WHO)体力状况评分0或1的患者(100)；不吸烟者(67)。既往治疗线数范围从1

17、线到9线。中位随访时间为8.2个月。表5总结了AURA研究及研究的汇总分析(AURAex和AURA2)的疗效。表5.AURA研究的疗效结果在所有预先定义的亚组(治疗线数、种族、年龄和地区)分析中，客观缓解率都超过50。在总体人群中，86(227/263例)在首次影像学扫描时(6周)出现了疾病缓解；96(253/263例)在第2次影像学扫描时(12周)出现了疾病缓解。在EGFRT790Mdenovo突变的患者中尚未进行临床研究。AURA17(n=171)是一项II期、开放性、单臂研究，评估奥希替尼(80mg，口服，每日一次)在亚太地区确诊为局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)(IIIB-I

18、V期)、具有EGFR敏感型基因突变(EGFRm)和EGFRT790M突变阳性、既往接受已批准的EGFR-TKI药物治疗后出现疾病进展的患者中的安全性和疗效。在近期治疗时出现并证实疾病进展后，需要实施活检，以便中心实验室对EGFRT790M突变状态进行检测(研究中采用罗氏cobas?确定肿瘤组织的T790M突变状态)。本研究的有效性主要目的是盲态独立中心审核(BICR)通过RECIST1.1版本评估的客观缓解率(ORR)。有效性次要目的是评估缓解持续时间(DoR)，疾病控制率(DCR)和无进展生存期(PFS)。AURA17患者的基线特征如下：本研究中大部分患者为女性患者(117/17168.4例

19、)、亚洲患者(168/17198.2例)和中国患者(148/17186.5例)。研究入选时患者中位年龄为60.0岁(范围：2682岁)，50且65岁年龄组患者比例(79/17146.2例患者)。31.6的患者(N=54)既往接受过1种治疗(仅EGFR-TKI治疗)，68.4的患者(N=117)接受过2种或2种以上既往治疗。大部分患者为转移性NSCLC(168/17198.2例患者)、组织学类型腺癌(165/17196.5例患者)并且WHO体力状况为1(145/17184.8例患者)。基于基线时靶病灶(TL)长径总和，试验开始时肿瘤负荷平均值为66.1mm(sd，33.55)，且大部分患者基线T

20、L大小为40至79mm(77/17145.0例患者)。多数患者有内脏转移(141/17182.5例患者)。中位随访时间为4.2个月。表6总结了AURA17研究的疗效。表6AURA17研究的疗效结果【泰瑞沙药理毒理】药理作用奥希替尼是表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂，与EGFR某些突变体(T790M、L858R和外显子19缺失)不可逆性结合的浓度较野生型低约9倍。在细胞培养和动物肿瘤移植瘤模型中，奥希替尼对携带EGFR突变(T790M/L858R、L858R、T790M/外显子19缺失和外显子19缺失)的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用，对野生型EGFR基因扩增的抗肿瘤活性较弱。口服奥希

21、替尼后，在血浆中发现两种具有药理学活性的代谢产物(AZ7550和AZ5104，约占原形化合物的10)，其抑制作用特征与奥希替尼相似。AZ7550的效力与奥希替尼相似，而AZ5104对EGFR外显子19缺失和T790M突变(约8倍)及野生型(约15倍)的活性较强。体外试验显示，在临床浓度下，奥希替尼还可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。毒理研究遗传毒性:奥希替尼Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠在体微核试验结果均为阴性。生殖毒性:动物研究显示，奥希替尼可能会损害雄性动物生育力。大鼠和犬给予奥希替尼1个月或更长时间，睾丸出现退行性变化，大鼠中的变化具有可逆性。大鼠给予奥

22、希替尼40mg/kg剂量约10周后，暴露量为人推荐剂量80mg下AUC的0.5倍时，未给药雌鼠与给药雄鼠交配后可见着床前丢失增加，提示雄鼠生育力下降。根据动物研究结果，奥希替尼可能损害雌性动物生育力。重复给药毒性试验结果显示，大鼠给予奥希替尼达1个月或更长时间，当暴露量为人推荐剂量80mg下AUC的0.3倍时，观察到大鼠处于不动情期、卵巢中黄体退化以及子宫和阴道上皮细胞变薄等组织学变化。给药1个月后卵巢变化的观测结果具有可逆性。雌性生育力研究显示，雌性大鼠于交配前两周至妊娠第8天给予奥希替尼20mg/kg/天(约为人推荐剂量80mg/天下Cmax的1.5倍)，奥希替尼对雌鼠性周期及妊娠动物数未

23、见影响，但可引起早期胚胎死亡。雌鼠停药后1个月再交配具有可逆性。大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于胚胎着床前至器官发生结束后(妊娠第220天)给予奥希替尼20mg/kg/天(血浆暴露量约为临床暴露量的1.5倍)，可见着床后丢失和胚胎早期死亡。妊娠大鼠于着床到硬腭闭合期间(妊娠第616天)给予奥希替尼1mg/kg/天或更高剂量时(AUC值是人推荐剂量80mg时的0.1倍)，与对照组相比，给药组胎儿畸形率和变异率可疑增加。围产期毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生至哺乳第6天给予奥希替尼30mg/kg/天，可见总窝仔流产和出生后死亡增加；20mg/kg/天剂量下可见出生时幼仔平均体重略微减少及出生后死亡增加，幼仔平均体重在哺乳期第46天开始增加。致癌性:目前尚未开展奥希替尼致癌性研究。【泰瑞沙药代动力学】泰瑞沙的药代动力学参数在健康受试者和NSCLC患者中进行了鉴定。依据群体药代动力学分析，泰瑞沙的血浆表观清除率为14.2L/h，表观分布容积为986L，终末半衰期约为48小时。在20至240mg的剂量范围内，泰瑞沙的AUC和Cmax与剂量成正比。奥希替尼每日一次口服15天后达到稳态，暴露蓄积量约为3倍。稳态时，循环血浆浓度在24小时的给药间期内通常会保持在1.6倍的范围之内。吸收口服奥希替尼后