Z10第十章抗生素.pptx

1、1第十章第十章抗生素抗生素Antibiotics药物化学教研室药物化学教研室 丛蔚丛蔚2 12345氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素第十章第十章 抗生素抗生素3抗生素定义抗生素定义v是某些微生物是某些微生物(细菌细菌、放线菌放线菌、真菌真菌)等的等的次级代谢次级代谢产物产物，或用化学方法合成的，或用化学方法合成的类似物类似物，在，在小剂量

2、小剂量下对下对各种病原性微生物有选择性各种病原性微生物有选择性杀灭杀灭或或抑制抑制作用，而不作用，而不会对宿主产生严重不良反应的药物。会对宿主产生严重不良反应的药物。抑制病原菌的生长抑制病原菌的生长用于治疗细菌感染性疾病；用于治疗细菌感染性疾病；某些具有抗肿瘤活性某些具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治疗；用于肿瘤的化学治疗；免疫抑制、刺激植物生长作用免疫抑制、刺激植物生长作用。v不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。业方面。4抗生素的主要来源抗生素的主要来源v生物合成生物合成(发酵发酵)使微生物加快新陈代谢，产生抗使微生物加快新陈代谢，产生

3、抗生素。生素。v化学全合成化学全合成 少数结构较简单的抗生素少数结构较简单的抗生素v半合成方法半合成方法 通过结构改造，得到半合成抗生素通过结构改造，得到半合成抗生素目的：增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、目的：增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度、提高治疗效力、改减少耐药性、改善生物利用度、提高治疗效力、改变给药途径等。变给药途径等。5抗生素的作用机制抗生素的作用机制 1.抑制细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。抑制细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。青霉素类、头孢菌素类青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类、万古霉素类2.损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。损伤细菌细胞膜：影

4、响膜的渗透性。多黏菌素、短杆菌素多黏菌素、短杆菌素3.抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素4.抑制核酸的转录和复制：阻止细胞分裂和酶抑制核酸的转录和复制：阻止细胞分裂和酶的合成。的合成。利福平等利福平等6细菌对抗生素的耐药机制细菌对抗生素的耐药机制1.使抗生素分解或失去活性使抗生素分解或失去活性(水解酶或钝化酶水解酶或钝化酶)2.使靶点发生改变使靶点发生改变(自身突变或产生某种酶的修饰自身突变或产生某种酶的修饰)3.细胞特性的改变细胞特性的改变4.细菌产生药物外排泵细菌产生药

5、物外排泵将进入细胞的抗菌素泵出将进入细胞的抗菌素泵出细胞细胞7第一节第一节-内酰胺抗生素内酰胺抗生素-LactamAntibiotics8-内酰胺类抗生素概述内酰胺类抗生素概述v定义：分子中含有由四个原子组成定义：分子中含有由四个原子组成的的-内酰胺环内酰胺环的抗生素。的抗生素。v属于属于时间依赖型时间依赖型的的繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂。v-内酰胺环的作用：内酰胺环的作用：四元环张力较大四元环张力较大，其化学性质不，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活；稳定，易发生开环导致失活；-内酰胺环开环与细菌的内酰胺环开环与细菌的黏肽转黏肽转肽酶肽酶发生酰化作用，抑制细菌细发生酰化作用，抑制细菌细胞壁的

6、形成。胞壁的形成。91.青霉素类青霉素类-西林西林,-cillin-内酰胺抗生素的分类内酰胺抗生素的分类经典经典2.头孢菌素类头孢菌素类头孢头孢-,cef-青霉烷青霉烷头孢烯头孢烯103.碳青霉烯碳青霉烯(-培南培南,-penem)4.青霉烯青霉烯(-培南培南,-penem)5.单环单环内酰胺内酰胺(-南南,-nam)6.氧青霉烷氧青霉烷(-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂)7.青霉烷砜青霉烷砜(-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂)-内酰胺抗生素的分类内酰胺抗生素的分类非经典非经典碳青霉烯碳青霉烯青霉烯青霉烯单环单环内酰胺内酰胺氧青霉烷氧青霉烷青霉烷砜青霉烷砜11-内酰胺类抗生素的结构共性内酰胺类抗生

7、素的结构共性v-内酰胺环内酰胺环除单环除单环-内酰胺抗生素外，内酰胺抗生素外，-内内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠合。酰胺环与另一个五元环或六元环相稠合。v羧基羧基与与-内酰胺环稠合的环上都有一个内酰胺环稠合的环上都有一个羧基羧基。v酰胺基侧链酰胺基侧链除除(碳碳)青霉烯类外，青霉烯类外，-内酰胺环内酰胺环羰羰基基碳碳都有一个酰胺基侧链。都有一个酰胺基侧链。12v青霉素类青霉素类母核上有母核上有3个个手性碳原子，具有活性的绝手性碳原子，具有活性的绝对构型是对构型是2S，5R，6R。v头孢菌素类头孢菌素类抗生素的母核上有抗生素的母核上有2个个手性碳原子，具手性碳原子，具有活性的绝对构型是有活性

8、的绝对构型是6R，7R。v-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。体间的活性有很大的差异。立体化学立体化学手性手性13v-内酰胺环为一个平面结构内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环。但两个稠合环不共平面，青霉素沿不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌轴折叠，头孢菌素沿素沿N1-C6轴折叠。轴折叠。立体化学立体化学构象构象14一、青霉素类一、青霉素类15青霉素的发现简史青霉素的发现简史v早在唐朝，长安城的裁缝将早在唐朝，长安城的裁缝将长

9、有绿毛的糨糊长有绿毛的糨糊涂在被涂在被剪刀划破的手指上帮助伤口愈合。剪刀划破的手指上帮助伤口愈合。v1928年英国医生年英国医生Fleming首先从青霉菌中发现青霉首先从青霉菌中发现青霉素，其具有明显抑制素，其具有明显抑制G+菌的作用，但由于菌的作用，但由于Fleming无法分离得到纯净的单体，研究成果没有引起重视。无法分离得到纯净的单体，研究成果没有引起重视。v1939-1943年年Florey和和Chain通过一系列实验证实青通过一系列实验证实青霉素的抗菌作用，并研究了发酵、提取、分离方法。霉素的抗菌作用，并研究了发酵、提取、分离方法。v1943/3/1，Pfizer建立青霉素工厂，大量生

10、产青霉素建立青霉素工厂，大量生产青霉素G(Penicillin)并供应军队，对扭转二战局势起到积并供应军队，对扭转二战局势起到积极作用。极作用。1617v青霉素的发现具有划时代意义，人类第一次应青霉素的发现具有划时代意义，人类第一次应用抗生素作为抗击细菌感染的武器。用抗生素作为抗击细菌感染的武器。v1945年，年，Fleming、Florey和和Chain共同获得诺共同获得诺贝尔生理学或医学奖。贝尔生理学或医学奖。v虽然青霉素抗菌效果良好，但在使用中发现有虽然青霉素抗菌效果良好，但在使用中发现有过敏反应过敏反应、耐药性耐药性、抗菌谱窄抗菌谱窄以及以及性质不稳定性质不稳定等缺点，因此对其进行结构

11、修饰，得到一系列等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。青霉素的发现简史青霉素的发现简史18天然青霉素类天然青霉素类v从从青霉菌培养液青霉菌培养液和和头孢菌素发酵液头孢菌素发酵液中得到共七种。中得到共七种。v青霉素青霉素G(青霉素青霉素,Penicillin)含量最高，最具临床含量最高，最具临床应用价值，第一个临床应用的抗生素。应用价值，第一个临床应用的抗生素。青霉素青霉素G青霉素青霉素X青霉素青霉素V青霉素青霉素N青霉素青霉素K青霉素青霉素F双氢青霉素双氢青霉素F19青霉素青霉素G(Benzylpenicillin)

12、v本品是青霉素本品是青霉素G的钠盐。的钠盐。v(2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基)-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸钠甲酸钠vMonosodium(2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-(phenylacetyl)amino-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylicacidv由由-内酰胺环内酰胺环、四氢噻唑环四氢噻唑环及及酰胺侧链酰胺侧链构成。构成。20v青霉素的结构特征可从两个角青霉素的结构特征可从两个角度来分析：度来分析：可以认为它是由

13、可以认为它是由-内酰胺环内酰胺环、四氢噻唑环四氢噻唑环及及酰基侧链酰基侧链构成。构成。也可以看成由也可以看成由Cys、Val及及侧链侧链构成。构成。21v青青霉霉素素G是是第第一一个个用用于于临临床床的的抗抗生生素素，由由青青霉霉菌菌Penicillium notatum等的培养液中分离而得。等的培养液中分离而得。v游离的游离的benzylpenicillin是一个是一个有机酸有机酸(pKa2.65-2.70)，不溶于水，可溶于有机溶剂，不溶于水，可溶于有机溶剂(乙酸丁酯乙酸丁酯)。v临床上主要用于临床上主要用于革兰氏阳性球菌革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等

14、引起的全身或严重的局部球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。感染。v优点：相比于其它抗生素，副作用小、发生率低。优点：相比于其它抗生素，副作用小、发生率低。临床应用及特点临床应用及特点22青霉素青霉素G的缺点的缺点1.不能口服给药，只能不能口服给药，只能注射给药注射给药，临床上常用其，临床上常用其钠钠盐盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定，易分解。故临床上通常使用青霉素钠的易分解。故临床上通常使用青霉素钠的粉针粉针，注，注射前用注射用水新鲜配制。射前用注射用水新鲜配制。2.体内作用时间短体内作用时间短，以，以游离酸的形式排出体外游离酸的

15、形式排出体外。每。每天至少注射两次；肌注较疼痛。天至少注射两次；肌注较疼痛。3.抗菌谱窄，只对抗菌谱窄，只对G+有效。有效。4.易引起易引起过敏反应过敏反应，严重时会导致死亡，严重时会导致死亡(须皮试须皮试)5.耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如解酶，如-内酰胺酶内酰胺酶，产生耐药性。，产生耐药性。23v青霉素类化合物的母核是由青霉素类化合物的母核是由四元四元的的-内酰胺环内酰胺环和和五元的氢化噻唑环五元的氢化噻唑环骈合而成，骈合而成，两个环的张力都比较大两个环的张力都比较大。v另另外外，青青霉霉素素G结结构构中中-内内酰酰胺胺环环中中

16、羰羰基基和和氮氮原原子子的的孤孤对对电电子子不不能能共共轭轭，易易受受到到亲亲核核性性或或亲亲电电性性试试剂剂的的进进攻攻，使使-内内酰酰胺胺环环破破裂裂，当当进进攻攻试试剂剂来来自自转转肽肽酶酶则则产产生生药药效效，当当进进攻攻试试剂剂来来自自其其他他因因素素则则导致青霉素导致青霉素G失效。失效。青霉素青霉素G的稳定性的稳定性24强酸或强酸或HgCl2条件条件内酰胺环水解开环生成内酰胺环水解开环生成青霉酸青霉酸，继，继续水解生成续水解生成青霉醛酸青霉醛酸和和青霉胺青霉胺。青霉醛酸青霉醛酸不稳定，释放不稳定，释放出二氧化碳，生成出二氧化碳，生成青霉醛青霉醛。稳定性稳定性(1):强酸或强酸或HgCl225稀酸溶液中稀酸溶液中(pH4.0)室温条件：室温条件：侧链上羰基氧原子上的侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻内酰胺环，生成中间体，孤对电子作为亲核试剂进攻内酰胺环，生成中间体，再经重排生成再经重排生成青霉二酸青霉二酸，青霉二酸青霉二酸可经进一步分解生可经进一步分解生成成青霉胺青霉胺和和青霉醛青霉醛。稳定性稳定性(2):弱酸弱酸26碱性条件碱性条件(或酶的作用或酶的作用)：碱性基