MHC与免疫器官.ppt

1、主要组织相容性复合体及其编码分子Chapter 6主要组织相容性抗原系统的发现主要组织相容性抗原系统的发现George D.Snell 1936发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。非肿瘤细胞也具有相同的特点。非肿瘤细胞也具有相同的特点。根据实验现象提出的问题：根据实验现象提出的问题：1、这种排斥反应的本质是、这种排斥反应的本质是什么？什么？2、这种排斥反应的发生是、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？否与遗传背景有关？3、导致排斥反应发生的物、导致排斥反应发生的物质是什么？质是什么？1

2、948年年 Snell 发现，小鼠近交系之间皮肤移植物发现，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。进一步研究发现位于进一步研究发现位于17号染色体上的号染色体上的H2基因基因有两有两个特点：一是在排斥（组织是否相容）中起主要个特点：一是在排斥（组织是否相容）中起主要作用，二是本身又包含多个功能相近的基因座位，作用，二是本身又包含多个功能相近的基因座位，形成一个复合体。形成一个复合体。major histocompatibility complex，MHC(小鼠主要组织相容性复合体小鼠主要组织相容性复合体 H-2)人类主要组织

3、相容性复合体人类主要组织相容性复合体(HLA)人的人的MHC称称HLA基因，其编码产物为基因，其编码产物为HLA分子或分子或人类白细胞抗原人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)小鼠：小鼠：MHC H-2/H-2复合体复合体人：人：MHC HLA基因基因/HLA基因复合体基因复合体 HLA分子分子/HLA抗原抗原主要组织相容性复合体（主要组织相容性复合体（MHC）编码主要组织相容性抗原编码主要组织相容性抗原,是一组位于某号染色体是一组位于某号染色体上紧密连锁的基因群。上紧密连锁的基因群。第一节 HLA复合体及其编码产物HLA人类人类:第第6号染色体短臂号染色体短

4、臂经典的经典的HLA I类基因：类基因：包括包括B、C、A三个基因，其编码产物为三个基因，其编码产物为HLA I类分子的重链（类分子的重链（链链），有显著多态性。），有显著多态性。非经典的非经典的HLA I类基因类基因:包括包括E、F、G、H基因，基因多态性显著低基因，基因多态性显著低于经典的基因。有些为免疫功能相关基因。于经典的基因。有些为免疫功能相关基因。一、HLA-I类基因及其编码产物 经典的经典的HLA-II类基因类基因:由由DP、DQ和和DR三个亚区组成。每一亚区包三个亚区组成。每一亚区包括两个或两个以上的功能基因座位。它们分别编码括两个或两个以上的功能基因座位。它们分别编码链链和和

5、链链，形成，形成经典的经典的HLA-II类分子类分子。二、HLA-II类基因及其编码产物非经典的非经典的HLA II类基因类基因:抗原加工提呈相关基因抗原加工提呈相关基因 HLA-DM基因基因 LMP（低分子量多肽）基因（低分子量多肽）基因（2/7）TAP（抗原加工相关转运体）基因（抗原加工相关转运体）基因（1/2）三、HLA-III类基因及其编码产物第二节 HLA分子的结构HLAHLACD8CD4第三节 HLA分子的分布和主要功能一、HLA分子的分布HLA-I类分子类分子：广泛分布于人体各种组织的有核细胞表面广泛分布于人体各种组织的有核细胞表面成熟红细胞、神经细胞和成熟的滋养层细胞成熟红细胞

6、、神经细胞和成熟的滋养层细胞HLA-II类分子类分子：表达在专职表达在专职APC细胞（细胞（B细胞、巨噬细胞、细胞、巨噬细胞、DC细胞），细胞），胸腺上皮细胞和活化的细胞表面胸腺上皮细胞和活化的细胞表面二、HLA-I类和II类分子的主要生物学功能 HLAI类分子：类分子：识别和提呈识别和提呈内源性抗原肽内源性抗原肽，与辅助受体，与辅助受体CD8结合，结合，对对CD8+T 细胞细胞的识别起限制作用的识别起限制作用 HLAII类分子：类分子：识别和提呈识别和提呈外源性抗原肽外源性抗原肽，与辅助受体，与辅助受体CD4 结合，结合，对对CD4+T细胞细胞的识别起限制作用的识别起限制作用 1、抗原提呈作

7、用、抗原提呈作用CD4+T细胞细胞CD8+T细胞细胞TCR在特异性识在特异性识别别APC所提呈的所提呈的抗原多肽的过程抗原多肽的过程中，必须同时识中，必须同时识别与抗原多肽形别与抗原多肽形成复合物的成复合物的MHC分子分子 2、制约免疫细胞间的相互作用、制约免疫细胞间的相互作用-MHC限制性限制性 T细胞只能识别自身细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽，而不能识分子提呈的抗原肽，而不能识别非己别非己MHC分子提呈的抗原肽。分子提呈的抗原肽。胸腺上皮细胞表达的胸腺上皮细胞表达的MHC分子参与了分子参与了T细胞的细胞的阳性选择与阴性选择阳性选择与阴性选择MHC限制性限制性 自身耐受自身耐受 在同

8、种异体器官移植时，在同种异体器官移植时，MHC复合物是引起复合物是引起移植排斥反应的主要抗原移植排斥反应的主要抗原3、诱导胸腺内前、诱导胸腺内前T细胞分化细胞分化4、引发移植排斥反应、引发移植排斥反应 HLA 类和类和类抗原的结构、组织分布和功能特点类抗原的结构、组织分布和功能特点抗原类别抗原类别分子结构分子结构肽结合肽结合结构域结构域组织分布组织分布功功 能能类类类类(A,B,C)(DR,DQ,DP)链链 45kD2m 12kD1+11+2链链 35kD链链28kD表达特点表达特点共显性共显性共显性共显性所有有核所有有核细胞表面细胞表面APC,活化活化的的T细胞细胞 识别和提呈内源性抗识别和

9、提呈内源性抗原肽，与辅助受体原肽，与辅助受体CD8结合，对结合，对CTL的的识别起限制作用识别起限制作用识别和提呈外源性识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受抗原肽，与辅助受体体CD4结合，对结合，对Th的识别起限制作用的识别起限制作用第四节 HLA复合体的遗传特征指同一条染色体上指同一条染色体上HLA等位基因的组合，其在遗传等位基因的组合，其在遗传过程中作为一个完整的遗传单位有亲代传给子代。过程中作为一个完整的遗传单位有亲代传给子代。所以：所以：子女的子女的HLA单元型必然单元型必然一个来自父一个来自父方，一个来方，一个来自母方。自母方。一、单倍型遗传一、单倍型遗传对一个个体而言，对一个个体而言，

10、每一个基因座位上只有一对等位基因每一个基因座位上只有一对等位基因 是一个群体概念是一个群体概念群体中群体中MHC各基因座位存在多个等位基因各基因座位存在多个等位基因不同个体在等位基因拥有状态上存在差别不同个体在等位基因拥有状态上存在差别 二、多态性（二、多态性（polymorphism）1.复等位基因复等位基因2.共显性共显性HLA多态性的意义多态性的意义1、从基因的储备造就了各种各样的个体、从基因的储备造就了各种各样的个体2、利于群体适应复杂的环境，维持种群、利于群体适应复杂的环境，维持种群 的生存和延续的生存和延续You are unique,you are special!第五节 HLA

11、在医学上的意义n 器官移植器官移植n 输血反应输血反应n 与疾病的相关性与疾病的相关性n 异常表达和临床疾病异常表达和临床疾病n HLA与法医学与法医学某些肿瘤细胞某些肿瘤细胞-HLA-I类分子表达缺失类分子表达缺失或显著减少或显著减少某些自身免疫病靶细胞某些自身免疫病靶细胞-异常表达异常表达HLA-II类分子类分子本章重点提示本章重点提示：1、掌握、掌握MHC的概念的概念2、掌握、掌握经典的经典的HLA-类分子和类分子和类分子的编码基类分子的编码基因、分子结构、组织分布和功能特点因、分子结构、组织分布和功能特点3、了解、了解HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征4、了解、了解HLA与临床医学

12、的关系与临床医学的关系Chapter 7免疫器官的组成免疫器官的组成和主要作用和主要作用第一节第一节 中枢免疫器官中枢免疫器官 中枢免疫器官（中枢免疫器官（central immune organ）或称初级淋巴器官（或称初级淋巴器官（primary lymphoid organ）免疫细胞发生、分化、发育、成熟的场所免疫细胞发生、分化、发育、成熟的场所 包括骨髓、胸腺包括骨髓、胸腺一、骨髓（一、骨髓（bone marrow）1.各类血细胞和免疫细胞发生的场所各类血细胞和免疫细胞发生的场所2.B 细胞分化成熟的场所细胞分化成熟的场所3.体液免疫应答的主要部位，尤其是再次免体液免疫应答的主要部位，尤

13、其是再次免疫应答疫应答髓样树髓样树突状细突状细胞胞 浆细胞样浆细胞样树突状细树突状细胞胞 人造血人造血干细胞干细胞的主要的主要标志：标志：CD34和和CD117输入外周的输入外周的B细胞库细胞库 未成熟未成熟B细胞细胞通过通过BCR与骨髓基质细与骨髓基质细胞表面胞表面自身抗原自身抗原以以高亲和力结合高亲和力结合后，后，机体通过机体通过阴性选择阴性选择过程清除这种具有过程清除这种具有自身反应性的自身反应性的B细细胞克隆，实现胞克隆，实现自身自身耐受耐受。二二、胸、胸 腺腺（thymus）胸腺的功能：胸腺的功能：T细胞分化、发育和成熟的主要器官。细胞分化、发育和成熟的主要器官。阳性选择与阴性选择阳

14、性选择与阴性选择胸腺微环境胸腺微环境在胸腺中在胸腺中,T细胞发育分为三个阶段细胞发育分为三个阶段阳性选择（自身阳性选择（自身MHC限制性）限制性）阴性选择（自身耐受）阴性选择（自身耐受）双阴性细胞阶段双阴性细胞阶段(DN):CD4-和和 CD8-双阳性细胞阶段双阳性细胞阶段(DP)：CD4+和和 CD8+单阳性细胞阶段单阳性细胞阶段(SP)：CD4+或或 CD8+成熟的成熟的T细胞移居到外周淋巴组织细胞移居到外周淋巴组织 发生在双阳性细胞与胸腺皮质上皮细胞之间的相互作用发生在双阳性细胞与胸腺皮质上皮细胞之间的相互作用以以适当适当亲和力结合亲和力结合胸腺上皮胸腺上皮细胞表面细胞表面MHC分子的分

15、子的DP细胞细胞SP细胞细胞 ，不结合者或高亲和力结合者死亡。不结合者或高亲和力结合者死亡。阳性选择阳性选择使使T细胞获得了识别过程中自身细胞获得了识别过程中自身MHC限制性限制性DP 胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞 MHC I 类分子类分子CD8 CD8+T细胞细胞DP 胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞 MHCII 类分子类分子CD4 CD4+T细胞细胞阴性选择阴性选择 主要发生在主要发生在SP细胞与胸腺内巨噬细胞，树突状细胞或髓细胞与胸腺内巨噬细胞，树突状细胞或髓 质上皮细胞间的相互作用质上皮细胞间的相互作用 高亲和力结合上述细胞上高亲和力结合上述细胞上自身肽自身肽-MHC的的 SP死亡死亡 不发生结合

16、者分化为成熟不发生结合者分化为成熟T细胞细胞排除了自身反应性排除了自身反应性T细胞克隆细胞克隆第二节第二节 外周免疫器官外周免疫器官 外周免疫器官（外周免疫器官（peripheral immune organ）或称次级淋巴器官（或称次级淋巴器官（secondary lymphoid organ）包括淋巴结、脾、皮肤粘膜相关淋巴组织包括淋巴结、脾、皮肤粘膜相关淋巴组织 成熟成熟T细胞、细胞、B细胞等免疫细胞定居的场所细胞等免疫细胞定居的场所 产生免疫应答的部位产生免疫应答的部位 数量：数量：500600个个分布：广泛分布于分布：广泛分布于 全身非粘膜全身非粘膜 部位的淋巴部位的淋巴 通道上通道上一、淋巴结一、淋巴结（lymph node）（HEV）（B细胞区）细胞区）（T细胞区）细胞区）淋巴细胞再循环的意义：淋巴细胞再循环的意义：增强整个机体的免疫功能。增强整个机体的免疫功能。二、脾（二、脾（spleen）人体最大的免疫器官人体最大的免疫器官初级淋初级淋巴滤泡巴滤泡边缘区边缘区动脉周动脉周围淋巴围淋巴鞘鞘白白髓髓被膜被膜小梁小梁生发中心生发中心血窦血窦红髓红髓B细胞区细胞区T细胞区细胞区