本人工合成抗菌药物.ppt

1、 第四十章第四十章人工合成抗菌药物人工合成抗菌药物化学治疗药物化学治疗药物12讲授内容：讲授内容：喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药磺胺类抗菌药和甲氧苄啶磺胺类抗菌药和甲氧苄啶其他人工合成抗菌药（自学）其他人工合成抗菌药（自学）【内容提要内容提要】2【学习要求学习要求】掌握掌握 喹诺酮类喹诺酮类、磺胺类磺胺类药物的抗菌作用特点，药理作用、药物的抗菌作用特点，药理作用、机制及用途。机制及用途。掌握掌握 甲氧苄啶甲氧苄啶增强磺胺药作用的机制和意义。增强磺胺药作用的机制和意义。3第一节第一节喹诺酮类药物喹诺酮类药物(quinolones)-静止期杀菌药静止期杀菌药4喹诺酮类抗生素？喹诺酮类抗生素？一、喹诺

2、酮药物概述一、喹诺酮药物概述 含有含有含有含有“4-4-4-4-喹诺酮母核喹诺酮母核喹诺酮母核喹诺酮母核”基本结构的化学合成抗菌药物。基本结构的化学合成抗菌药物。基本结构的化学合成抗菌药物。基本结构的化学合成抗菌药物。1 14 45【分类分类】第一代：第一代：萘啶酸，已淘汰（萘啶酸，已淘汰（19621962）第二代：第二代：吡哌酸，已淘汰（吡哌酸，已淘汰（19741974）第三代：第三代：诺氟沙星（诺氟沙星（19791979）第四代：第四代：曲伐沙星（曲伐沙星（19971997）注：第三、四代注：第三、四代喹诺酮类分子结构中喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，均引入了氟原子，统称统称氟喹诺酮类氟

3、喹诺酮类6G-菌菌为主为主 G-菌菌G+菌菌 G-菌菌G+菌菌厌氧菌厌氧菌 1212种种 4 4种种 名称名称 英文名英文名 抗菌谱抗菌谱上市上市 上市上市国家国家 时间时间 注：注：按国际非专用药名按国际非专用药名（INN）命名原则，命名原则，氟喹诺酮类均采用氟喹诺酮类均采用“oxacin”定名，定名，我国音译为我国音译为“沙星沙星”。7【抗菌作用机制抗菌作用机制】（共性）（共性）2.2.抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶IV：抑制：抑制G+G+菌的重要靶点。菌的重要靶点。1 1.抑制抑制DNA回旋酶，回旋酶，喹诺酮类喹诺酮类-DNA-DNA回旋酶回旋酶-DNA-DNA复合物复合物DNA回旋酶活性

4、丧失回旋酶活性丧失细菌细菌DNA负螺旋合成受阻负螺旋合成受阻染色体复制染色体复制和基因转录中止和基因转录中止细菌死亡。细菌死亡。8形形 成成正超正超螺旋螺旋DNA后侧断裂后侧断裂A AB BC CD D前侧封闭前侧封闭负超螺旋负超螺旋DNA（-）（-）结合并抑制结合并抑制 抑制抑制DNA回旋酶，阻碍回旋酶，阻碍DNA复制合成，导致细菌死亡。复制合成，导致细菌死亡。【作用机制作用机制】回旋酶回旋酶A92.2.抑制抑制拓扑异构酶拓扑异构酶IV解解环连环连（-）10编码细菌编码细菌DNA回旋酶、拓扑异构酶回旋酶、拓扑异构酶染色体突变；染色体突变；外膜结构改变，通透性降低；外膜结构改变，通透性降低；主

5、动排出增加；主动排出增加；【耐药机制耐药机制】基因突变基因突变11抗菌谱：广谱静止期杀菌剂抗菌谱：广谱静止期杀菌剂 对需氧及厌氧菌均有杀菌作用。对需氧及厌氧菌均有杀菌作用。【抗菌作用抗菌作用】（第三代）共性（第三代）共性12需需氧氧菌菌厌厌氧氧菌菌 G G+球球G G+杆杆G G-球球 G G-杆杆 葡萄球菌属：金黄色、表皮、腐生葡萄球菌葡萄球菌属：金黄色、表皮、腐生葡萄球菌链球菌属：肺炎球菌链球菌属：肺炎球菌 丹毒、猩红热丹毒、猩红热 1 1白喉杆菌；白喉杆菌；2 2炭疽杆菌炭疽杆菌奈瑟氏菌属：奈瑟氏菌属：1 1淋球菌；淋球菌；2 2脑膜炎双球菌；脑膜炎双球菌；3 3卡他莫拉菌卡他莫拉菌如伤

6、寒、鼠疫、痢疾、绿脓、大肠杆菌等如伤寒、鼠疫、痢疾、绿脓、大肠杆菌等1 1破伤风杆菌；破伤风杆菌；2 2产气夹膜杆菌；产气夹膜杆菌；3 3肉毒杆菌；肉毒杆菌；4 4艰难杆菌；艰难杆菌；5 5放线菌放线菌支原体，衣原体支原体，衣原体13吸收吸收 口服吸收好，血药浓度高，口服和静脉给药相似；口服吸收好，血药浓度高，口服和静脉给药相似；分布分布 分布广，穿透力强，分布广，穿透力强，白细胞、巨噬细胞（白细胞、巨噬细胞（左氧氟左氧氟）；）；骨、关节骨、关节、前列腺、脑脊液（、前列腺、脑脊液（氧氟、环丙、培氟氧氟、环丙、培氟）；）；消除消除 少数经肝代谢，多数肾排泄；少数经肝代谢，多数肾排泄；【体内过程体

7、内过程】（共性）（共性）14【临床应用临床应用】（共性）（共性）泌尿生殖系统感染：泌尿生殖系统感染：（环丙沙星、氧氟沙星）（环丙沙星、氧氟沙星）尿路感染、前列腺炎尿路感染、前列腺炎、盆腔感染；淋菌性尿道炎盆腔感染；淋菌性尿道炎。呼吸道感染：慢支、肺炎呼吸道感染：慢支、肺炎 左氧氟沙星、莫西沙星与万古霉素左氧氟沙星、莫西沙星与万古霉素，首选治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。首选治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。环丙沙星、左氧氟沙星环丙沙星、左氧氟沙星，有效治疗结核及分枝杆菌感染。衣原体、支原体、军团菌感染。有效治疗结核及分枝杆菌感染。衣原体、支原体、军团菌感染。15消化道感染：消化道感染：肠

8、炎、痢疾、旅行性腹泻，肠炎、痢疾、旅行性腹泻，伤寒，伤寒，首选首选其他：脑膜炎其他：脑膜炎；骨髓炎、关节腔感染。骨髓炎、关节腔感染。（诺氟沙星除外）；（诺氟沙星除外）；五官、皮肤和软组织感染。（诺氟沙星除外）五官、皮肤和软组织感染。（诺氟沙星除外）16【不良反应不良反应】（共性）（共性）1.1.胃肠道反应胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率35%35%）。）。2.2.中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作，可逆。兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作，可逆。原因：？原因：？药物阻断了药

9、物阻断了GABAA A受体所致。受体所致。排序：氟罗排序：氟罗 诺氟诺氟 司帕司帕 环丙环丙 氧氟氧氟 左氧氟左氧氟173.3.皮肤反应及光敏反应皮肤反应及光敏反应 药疹、红斑、光感性皮炎，皮肤灼伤和水疱。药疹、红斑、光感性皮炎，皮肤灼伤和水疱。预防：预防：避免直接暴露于阳光，慎用司帕沙星、洛美沙星，避免直接暴露于阳光，慎用司帕沙星、洛美沙星，培氟沙星，依诺沙星、氟罗沙星。培氟沙星，依诺沙星、氟罗沙星。4.4.软骨伤害软骨伤害 可能引起可能引起骨关节病骨关节病（动物实验）。儿童用药后，可出现关节（动物实验）。儿童用药后，可出现关节 痛和关节水肿。孕妇、乳母避免用。痛和关节水肿。孕妇、乳母避免用

10、。5.5.心脏毒性心脏毒性 罕见，但后果严重。（罕见，但后果严重。（司帕、加替司帕、加替）18 与与抗酸药络合，可减少其生物利用度；抗酸药络合，可减少其生物利用度；依诺沙星、环丙沙星依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢抑制茶碱代谢，使，使茶碱茶碱血药浓度升高；血药浓度升高；与与非甾体类抗炎药，增加中枢毒性；非甾体类抗炎药，增加中枢毒性；【药物相互作用药物相互作用】（共性）（共性）19 诺氟沙星诺氟沙星 (norfloxacin)二、常用喹诺酮药物二、常用喹诺酮药物 第三代第三代 喹诺酮类喹诺酮类【药理作用药理作用】具有具有抗菌谱广抗菌谱广、作用强作用强的特点。的特点。尤其对革兰阴性菌，如绿脓杆菌、大

11、肠杆菌、沙门氏菌、沙雷尤其对革兰阴性菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、沙雷氏菌、淋球菌等有强的杀菌作用。氏菌、淋球菌等有强的杀菌作用。对于金黄色葡萄球菌，本品的作用也较庆大霉素为强。对于金黄色葡萄球菌，本品的作用也较庆大霉素为强。20氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin)特点：特点：抗菌谱广抗菌谱广，包括结核菌、衣原体、支原体，包括结核菌、衣原体、支原体，部分厌氧菌部分厌氧菌。主要用于上述革兰阴性菌所致的呼吸道、咽喉、扁桃体主要用于上述革兰阴性菌所致的呼吸道、咽喉、扁桃体、泌尿道（包括前列腺）、泌尿道（包括前列腺）、皮肤及软组织、胆囊及胆管、皮肤及软组织、胆囊及胆管、中耳、鼻窦、泪囊、肠道等

12、部位的急、慢性感染。中耳、鼻窦、泪囊、肠道等部位的急、慢性感染。21左氧氟沙星（左氧氟沙星（Levofloxacin）特点：特点：为氧氟沙星的左旋异构体。为氧氟沙星的左旋异构体。抗菌谱同氧氟抗菌谱同氧氟沙星沙星，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的2 2倍倍。对对MRSAMRSA、表皮葡萄球菌、链球菌等的抗菌活性强于环丙沙星；、表皮葡萄球菌、链球菌等的抗菌活性强于环丙沙星；对对衣原体、支原体、厌氧菌及军团菌也有杀灭作用。衣原体、支原体、厌氧菌及军团菌也有杀灭作用。不良反应少。不良反应少。22环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin)特点：特点：体外抗菌活性最强。对

13、体外抗菌活性最强。对厌氧菌不敏感。厌氧菌不敏感。应用于对其他抗菌药耐药的应用于对其他抗菌药耐药的G G-杆菌所致的呼吸道、泌尿生殖杆菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨关节及皮肤软组织感染。道、消化道、骨关节及皮肤软组织感染。注：老年人、运动员慎用。（诱发跟腱炎和跟腱撕裂）注：老年人、运动员慎用。（诱发跟腱炎和跟腱撕裂）23 氟罗沙星氟罗沙星(fleroxacin)体内抗菌活性最强体内抗菌活性最强（第三代）（第三代）特点：特点：抗菌谱广、抗菌活性强，与氧氟沙星相似。抗菌谱广、抗菌活性强，与氧氟沙星相似。用药期间应避免日光。用药期间应避免日光。与布洛芬合用可诱发痉挛。与布洛芬合用可诱发痉挛。2

14、4 洛美沙星洛美沙星(lomefloxacin)体内抗菌活性弱于氟罗沙星，体外抗菌活性弱于环丙沙星。体内抗菌活性弱于氟罗沙星，体外抗菌活性弱于环丙沙星。特点：特点：1.1.生物利用度高（生物利用度高（90-100%90-100%）。）。2.2.抗菌活性：抗菌活性：G G-、G G+同氧氟沙星，厌氧菌低于氧氟沙星。同氧氟沙星，厌氧菌低于氧氟沙星。3.3.光敏反应发生率较高。光敏反应发生率较高。25司氟（帕）沙星司氟（帕）沙星(sparfloxacin)80-90%80-90%生物利用度，生物利用度，50%50%粪便排泄。粪便排泄。特点：特点：1.1.对对G-G-、军团菌作用弱于、军团菌作用弱于环

15、丙沙星环丙沙星；2.2.对对G+G+、厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体、厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体 作用强，优于作用强，优于环丙沙星及氧氟沙星环丙沙星及氧氟沙星。26第四代第四代 喹诺酮类喹诺酮类莫昔沙星（莫昔沙星（moxifloxacin）加替沙星（加替沙星（gatifloxacin）特点特点：1.1.对对G G菌、菌、厌氧菌厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体有高抗菌活性，、结核杆菌、支原体、衣原体有高抗菌活性，优于环丙、氧氟、左氧氟、司帕。优于环丙、氧氟、左氧氟、司帕。2.2.对对G G菌与诺氟沙星相似。菌与诺氟沙星相似。3.3.不良反应低，几乎无光敏反应。不良反应低，几乎无光敏反应。

16、27优点优点：广谱、高效、毒性低、口服吸收好，组广谱、高效、毒性低、口服吸收好，组织浓度高、织浓度高、与其它药物无交叉耐药。与其它药物无交叉耐药。缺点缺点：较较贵贵、不能用于儿童。、不能用于儿童。【临床评价临床评价】28第二节第二节磺胺类抗菌药和甲氧苄啶磺胺类抗菌药和甲氧苄啶-慢效抑菌药慢效抑菌药29 【概概 况况】该类药物是该类药物是最早合成的人工合成抗菌药最早合成的人工合成抗菌药，首次用于临床，首次用于临床的是的是百浪多息百浪多息(prontodil，1935)1935)。随着低毒高效的新的抗菌药的出现，磺胺类药物应用逐随着低毒高效的新的抗菌药的出现，磺胺类药物应用逐渐减少，但对某些感染仍列为首选（如流脑）。渐减少，但对某些感染仍列为首选（如流脑）。30磺胺类抗生素？磺胺类抗生素？含有含有含有含有“磺胺母核磺胺母核磺胺母核磺胺母核”基本结构的化学合成抗菌药物。基本结构的化学合成抗菌药物。基本结构的化学合成抗菌药物。基本结构的化学合成抗菌药物。31【体内过程体内过程】（共性）（共性）吸收吸收 口服易口服易吸收。吸收。分布分布 分布广泛，血浆蛋白结合率分布广泛，血浆蛋白结合率25-95