抗感染药物(本科生).ppt

1、L o g o感染性疾病的治疗感染性疾病的治疗中国药科大学药学院中国药科大学药学院于锋于锋抗微生物药物抗微生物药物(antimicrobialdrugs)(1)定义：定义：抗抗感感染染药药物物：用用以以治治疗疗各各种种病病原原体体(细细菌菌、病病毒毒、衣衣原原体体、支支原原体体、立立克克次次体体、螺螺旋旋体体、真真菌菌、原原虫虫、蠕蠕虫虫等等)所致感染的各种药物。所致感染的各种药物。抗菌药物抗菌药物：具有杀灭或抑制细菌的药物。：具有杀灭或抑制细菌的药物。抗抗生生素素：由由微微生生物物合合成成的的能能产产生生抑抑制制或或杀杀灭灭其其他他微微生生物物的的化学物质。化学物质。抗菌药抗菌药：由人工合成

2、的具有杀灭或抑制微生物的药物。：由人工合成的具有杀灭或抑制微生物的药物。化学治疗学化学治疗学(chemotherapy,化疗化疗)(2)化疗目的化疗目的药药物物机机 体体防治作用与不良反应防治作用与不良反应药效学药效学药动学药动学吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄病原微生物病原微生物抗微生物药抗微生物药抗菌作用抗菌作用耐药性耐药性抗病能力抗病能力致病作用致病作用 不良反应不良反应体内过程体内过程机机 体体(2)评价指标评价指标a.抗菌谱抗菌谱(antibacterialspectrum)窄谱抗菌药与广谱抗菌药窄谱抗菌药与广谱抗菌药b.抗菌活性抗菌活性(antibacterialact

3、ivity)抑菌药与杀菌药抑菌药与杀菌药体外活性表达方式体外活性表达方式最低抑菌浓度与最低杀菌浓度最低抑菌浓度与最低杀菌浓度c.化疗指数化疗指数(chemotherapeuticindex,CI)LD50/ED50或或LD5/ED95CI药物治疗效果药物治疗效果对机体的毒性对机体的毒性临床价值临床价值抗菌作用机制抗菌作用机制1.1.抑制细胞壁的合成抑制细胞壁的合成 2.2.影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性3.3.影响胞浆内生命物质的合成影响胞浆内生命物质的合成 影响叶酸代谢影响叶酸代谢 抑制核酸合成抑制核酸合成 抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成磷霉素磷霉素N

4、-乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸五肽复合物五肽复合物 直链十肽直链十肽二糖复合物二糖复合物粘肽粘肽消旋酶消旋酶合成酶合成酶万古霉素万古霉素 杆菌肽杆菌肽 -内酰胺类内酰胺类粘肽合成酶粘肽合成酶脂载体脂载体胞浆内胞浆内胞浆膜胞浆膜细胞膜外细胞膜外影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性氨基苷类抗菌药氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药咪唑类抗真菌药通过离子吸附作用通过离子吸附作用与与G-菌胞浆膜磷脂结合菌胞浆膜磷脂结合与真菌胞浆膜固醇类物质结合与真菌胞浆膜固醇类物质结合抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成抑制真菌胞浆膜麦角固

5、醇合成影响叶酸代谢影响叶酸代谢谷氨酸谷氨酸+二氢蝶啶二氢蝶啶+对氨苯甲酸对氨苯甲酸(PABA)二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶食物食物一碳单位一碳单位核酸合成核酸合成磺胺磺胺砜类砜类对氨水杨酸对氨水杨酸甲氧苄啶甲氧苄啶甲氨蝶啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶乙胺嘧啶喹诺酮类喹诺酮类抑制抑制DNA回旋酶回旋酶复制受阻复制受阻DNA合成合成利福平利福平抑制依赖抑制依赖DNA的的RNA多聚酶多聚酶转录受阻转录受阻mRNA抑制核酸合成抑制核酸合成抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成氨基苷类氨基苷类 影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程四环素类四环素类 通过与

6、通过与 30S 30S 核糖体亚基结合核糖体亚基结合氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类 通过与通过与 50S 50S 核糖体亚基结合核糖体亚基结合 大环内酯类大环内酯类细菌的耐药性细菌的耐药性v突突变变耐耐药药性性(固固有有耐耐药药)：染染色色体体遗遗传传基基因因介介导导的的耐耐药药性性，是是代代代代相相传传的的天天然然耐耐药药性性，比比较较稳稳定定，其其产产生生和和消消失失与与药物接触无关。药物接触无关。v质质粒粒介介导导的的耐耐药药性性(获获得得耐耐药药)：是是细细菌菌在在接接触触抗抗生生素素后后改改变变代代谢谢途途径径而而产产生生的的抵抵抗抗抗抗菌菌药药物物不不被被杀杀灭灭的的能能力力

7、，所所带带的的耐耐药药基基因因通通过过转转化化、转转导导、接接合合及及易易位位，在在微微生生物物间间传传播播。几几乎乎所所有有致致病病菌菌均均可可具具有有耐耐药药质质粒粒，对对临临床床更具有重要意义。更具有重要意义。质质粒粒：是是存存在在于于胞胞浆浆中中的的环环状状双双螺螺旋旋结结构构的的DNA，携携带具有遗传功能的基因成分，包括耐药基因。带具有遗传功能的基因成分，包括耐药基因。常见固有耐药和获得耐药举例常见固有耐药和获得耐药举例药药物物固固有有耐耐药药获获得得耐耐药药青霉素青霉素G肠道肠道G-菌菌耐药金黄色葡萄球菌耐药金黄色葡萄球菌产产内酰胺酶内酰胺酶PBP亲和力下降亲和力下降羧苄青霉素羧苄

8、青霉素 肺炎克雷白杆菌肺炎克雷白杆菌耐药大肠杆菌耐药大肠杆菌缺少缺少porin蛋白蛋白1a加强细胞膜屏障作用加强细胞膜屏障作用氨苄青霉素氨苄青霉素 铜绿假单胞杆菌铜绿假单胞杆菌耐药流感杆菌耐药流感杆菌产产内酰胺酶内酰胺酶庆大霉素庆大霉素链球菌属链球菌属耐药耐药G-杆菌杆菌产氨基糖苷灭活酶产氨基糖苷灭活酶耐药性产生机理耐药性产生机理1.产生灭活酶或钝化酶产生灭活酶或钝化酶内内酰酰胺胺酶酶：青青霉霉素素酶酶、头头孢孢菌菌素素酶酶、头头孢孢呋呋新新酶酶、金金属属内酰胺酶内酰胺酶(可由质粒介导，能快速传播可由质粒介导，能快速传播)；几乎所有几乎所有G-菌均可产生某些染色体介导的菌均可产生某些染色体介导

9、的内酰胺酶。内酰胺酶。氯氯霉霉素素乙乙酰酰转转移移酶酶：金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌、表表皮皮葡葡萄萄球球菌菌、G-杆菌等产生，质粒所控制；杆菌等产生，质粒所控制；氨基苷钝化酶：基本均由氨基苷钝化酶：基本均由G-产生，多由质粒所控制。产生，多由质粒所控制。2.细菌改变细胞外膜的通透性细菌改变细胞外膜的通透性细菌细胞壁的屏障作用，阻止药物进入细菌抵达作用细菌细胞壁的屏障作用，阻止药物进入细菌抵达作用靶位。靶位。氨苄青霉素氨苄青霉素羧苄青霉素羧苄青霉素呋苄青霉素呋苄青霉素苯咪唑青霉素苯咪唑青霉素铜绿假单胞杆菌铜绿假单胞杆菌2566444外膜功能缺损的外膜功能缺损的铜绿假单胞菌变铜绿假单胞菌变异株异

10、株0.036444铜绿假单胞菌对氨苄青霉素的耐药铜绿假单胞菌对氨苄青霉素的耐药固有耐药性固有耐药性(MIC,mg/L)耐药性产生机理耐药性产生机理v机机理理：外外膜膜的的屏屏障障作作用用与与外外膜膜(outmembranes)的的porin蛋白蛋白有关。有关。Porin蛋蛋白白组组成成充充满满水水的的传传送送通通道道；亲亲水水性性溶溶质质如如内内酰胺类抗生素易通过通道进入菌体；酰胺类抗生素易通过通道进入菌体；细细菌菌改改变变外外膜膜porin蛋蛋白白组组成成功功数数量量而而改改变变其其通通透透性性而产生耐药性。而产生耐药性。porin蛋白蛋白1a的通透性的通透性1b的通透性的通透性56倍倍传送

11、膜通道：传送膜通道：1a成份成份1b成份，通道开放；成份，通道开放；1b成份成份1a成份，通道关闭。成份，通道关闭。耐药性产生机理耐药性产生机理3.改变靶位蛋白改变靶位蛋白v细细菌菌靶靶位位蛋蛋白白的的功功能能：维维持持细细菌菌正正常常形形态态与与功功能能。药药物物与与其其结结合合后后，影影响响了了细细菌菌的的形形态态、功功能能、分分裂裂繁繁殖殖等等，使细菌溶解死亡，发挥其抗菌作用。使细菌溶解死亡，发挥其抗菌作用。v当当靶靶位位蛋蛋白白与与抗抗菌菌药药物物的的亲亲和和力力降降低低，或或靶靶位位蛋蛋白白数量发生改变，药物不能与其结合。数量发生改变，药物不能与其结合。v内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素

12、作作用用靶靶位位：青青霉霉素素结结合合蛋蛋白白(pinicillin-bindingproteins，PBPs)耐药性产生机理耐药性产生机理v机理：机理：1个或数个个或数个PBPs对抗菌药物的亲和力降低；对抗菌药物的亲和力降低；产生敏感菌所没有的新产生敏感菌所没有的新PBP（如（如PBP2）其与抗生素亲和力极低；其与抗生素亲和力极低；具具有有其其它它高高亲亲和和力力的的PBPs的的功功能能，当当其其它它高高亲亲和和力力PBPs与与抗抗菌菌药药物物结结合合时时，PBP2可可取取代代其其功功能能而而使使细细菌菌不被杀灭。不被杀灭。耐药性产生机理耐药性产生机理4.改变代谢途径改变代谢途径对磺胺敏感的

13、细菌可改变叶酸代谢途径：对磺胺敏感的细菌可改变叶酸代谢途径：产生较多的对氨苯甲酸（产生较多的对氨苯甲酸（PABA）或二氢叶酸合成酶；）或二氢叶酸合成酶；直接利用外源性叶酸。直接利用外源性叶酸。耐药性产生机理耐药性产生机理合理使用合理使用1.基本原则基本原则病原学检查，严格掌握适应症：病原学检查，严格掌握适应症：药敏试验药敏试验；按照患者生理、病理、免疫等状态合理用药；按照患者生理、病理、免疫等状态合理用药；新生儿新生儿v肝脏酶系发育不全，某些药物代谢酶分泌不足；肝脏酶系发育不全，某些药物代谢酶分泌不足；v血浆蛋白结合药物能力较弱，游离血浓较高；血浆蛋白结合药物能力较弱，游离血浓较高；v肾肾小小

14、球球滤滤过过率率较较低低，内内酰酰胺胺类类、氨氨基基苷苷类类等等排排泄泄较较慢慢，t1/2延长；延长；老年人老年人v血血浆浆白白蛋蛋白白较较低低，肾肾功功能能亦亦减减退退，与与青青壮壮年年相相比比，相相同同剂量时血浓较高，剂量时血浓较高，t1/2延长延长v用药量宜小，并根据肾功能情况予以调整。用药量宜小，并根据肾功能情况予以调整。孕妇：肝脏易受药物损害。孕妇：肝脏易受药物损害。四四环环素素肝肝脂脂肪肪变变性性；链链霉霉素素、卡卡那那霉霉素素可可能能使使胎胎儿听神经受损；儿听神经受损；肝、肾功能减退时，可在体内蓄积而产生毒性。肝、肾功能减退时，可在体内蓄积而产生毒性。v肝肝功功降降低低：避避免免

15、使使用用主主要要经经肝肝代代谢谢和和对对肝肝脏脏有有损损害害的的药药物。物。v肾功降低：根据肾功降低：根据t1/2决定给药间隔时间。决定给药间隔时间。合理使用合理使用严格控制或尽量避免使用抗生素的情况：严格控制或尽量避免使用抗生素的情况：v病毒性疾病或估计为病毒性疾病者不宜用；病毒性疾病或估计为病毒性疾病者不宜用；v发热原因不明者不宜用；发热原因不明者不宜用；短期发热：病毒、肿瘤、肝炎、风湿病等。短期发热：病毒、肿瘤、肝炎、风湿病等。抗感染药抗感染药不是解热药不是解热药。v皮肤、粘膜等局部应用尽量避免。皮肤、粘膜等局部应用尽量避免。注意药物相互作用和静脉应用的配伍注意药物相互作用和静脉应用的配

16、伍v药物之间相互作用：药物之间相互作用：影影响响疗疗效效（杀杀菌菌药药与与抑抑菌菌药药）、体体内内过过程程、毒毒副副作作用（头孢用（头孢+氨基苷类）等。氨基苷类）等。v配伍禁忌：使溶液变色、混浊或影响活性等。配伍禁忌：使溶液变色、混浊或影响活性等。合理使用合理使用2.抗菌药物的预防性应用抗菌药物的预防性应用主要适应症（占用药总量主要适应症（占用药总量3040%)：风风湿湿热热患患者者：青青霉霉素素G，控控制制咽咽喉喉部部溶溶血血性性链链球球菌菌，预预防风湿热复发。防风湿热复发。风风湿湿性性或或先先天天性性心心脏脏病病患患者者：拔拔牙牙、扁扁桃桃体体摘摘除除、口口腔较大手术。预防感染性心内膜炎。腔较大手术。预防感染性心内膜炎。流脑流行时用磺胺药或其它药物预防。流脑流行时用磺胺药或其它药物预防。战伤或外伤用青霉素战伤或外伤用青霉素G，预防气性坏疽。，预防气性坏疽。结肠手术前后口服药物，预防肠道菌引起感染。结肠手术前后口服药物，预防肠道菌引起感染。新生儿用抗菌药物滴眼，预防新生儿眼炎。新生儿用抗菌药物滴眼，预防新生儿眼炎。合理使用合理使用3.抗菌药物的治疗性应用抗菌药物的治疗性应用药代动力学