SUPAC完整版.docx

1、SUPAC完整版. 前言本指南结合并取代以下扩大生产和批准后变更（SUPAC）行业指南：（1）SUPAC-IR/MR：速释和缓控释固体口服制剂，生产设备附录，（2）SUPAC-SS:非无菌半固体口服制剂，生产设备附录2。本指南删除了两份指南都包括的生产设备清单，说明了参考工艺的类型。2013年4月1日，发布了SUPAC：生产设备附录指南草案。收到意见，并根据意见做了相应的变更。本SUPAC附录应与以下SUPAC行业指南3结合使用：（1）速释固体口服制剂-扩大生产和批准后变更：化学、生产和控制，体外溶出度检验，以及体外生物等效性文件，（2）SUPAC-MR：缓控释固体口服制剂扩大生产和批准后变更

2、：化学、生产和控制；体外溶出度检验，以及体外生物等效性文件，（3）SUPAC-SS:非无菌半固体口服制剂，扩大生产和批准后变更：化学、生产和控制；体外释放检验，以及体外生物等效性文件4。本SUPAC指南包含以下内容：（1）化学、生产和控制变更的级别；（2）针对每个变更级别推荐的化学、生产和控制检验；（3）针对每个变更级别推荐的体外溶出度和释放检验，和/或体外生物等效性检验；（4）推荐的支持新药申请和简略新药申请变更的文件。本SUPAC附录和SUPAC指南，旨在帮助生产商确定生产设备变更时，应向FDA提交哪些相关文件。FDA的指南文件，包括本指南，并未设定法律强制责任。相反，此指南仅描述了当局目

3、前对某一主题的想法，如果未引用特定的法律法规要求的话，应仅作为推荐。“应当”一词在指南中表示建议或推荐的做法，并非强制。. 背景SUPAC设备附录与具体的参考设备表格一起出版时，表格中的设备被误解为FDA的强制要求。FDA认为科技创新和技术进步是常态，对药物研发、生产以及质量保证尤为重要，所以我们担心这样的误解会阻碍生产技术的进步。因此，修订的SUPAC附录包括SUPAC设备的基本信息，不再包括具体的参考设备表格。本指南也包括说明参考工艺类型的变更。. 讨论本指南中的信息以单元操作的大类呈现。对于速释或缓控释固体口服制剂，大类包括混合、干燥、粒度减小/筛分、制粒、单位剂量、包衣和印刷，以及软胶

4、囊封装。对于非无菌半固体制剂，大类包括粒度减小和/或分离、混合、乳化、脱气、传送和包装。并提供了定义和分类。对于每种操作，设备按类（操作原理）和子类（设计特性）划分。子类中提供了设备类型的例子，但未注明具体的品牌信息。Note:2仅适用本指南，结合了两份指南的新文件将作为SUPAC附录。3我们定期更新指南。请查看FDA药品指南网页，确认使用的是最新版本的指南。http:/www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm 4仅适用本指南，这一组指南将作为SUPAC指南。当生产设备需从一个

5、类别或者一个子类变更至另一个类别或子类时，可使用基于风险的方法对其进行评估，该方法包括基本原理，并符合包括CGMP法规在内的法规5,6。设计和研发生产工艺时，我们也建议说明设备变更对产品质量属性的影响（通过工艺参数）7。变更设备时，需要确定归档要求8。本SUPAC指南对此提供了信息指导。FDA将根据提交的设备变更类型对变更进行评估。如果你选择的方法不在本SUPAC指南和附录中，那么只要有相应的基于风险的评估支持，FDA将评估变更。变更设备时，你需有可用的科学数据和基本原理，以确定变更类型和需要的文件。这些资料是否接受FDA审阅自行决定。. SUPAC速释/缓控释信息A. 粒度破碎/分离1. 定

6、义a. 单元操作i. 粒度减小：使用一种或多种粒度破碎机理，将颗粒破碎成更小单位的机械工艺。使用的机械工艺通常指粉碎。a. 颗粒-指离散颗粒或者群聚颗粒，一般被称为聚结物。b. 粒度破碎机理冲撞-垂直颗粒/聚结物表面，施加瞬时力,破碎粒度。力来自颗粒间或颗粒与粉碎机间的表面碰撞。摩擦-沿平行颗粒表面的方向施力，破碎粒度。挤压-沿颗粒中心方向缓慢施力（与冲撞相比），破碎粒度。剪切-对原料施加剪切力，减小粒度。ii. 颗粒分离：仅按粒径对粒度进行分离。b. 操作原理i. 流能磨颗粒间高速碰撞和/或摩擦导致颗粒粒径减小；也称为微粉化。ii. 冲击磨高速机械冲击或与其他颗粒冲击，减小颗粒粒径；也称为粉

7、碎、磨碎或粉碎。iii. 剪切机械剪切减小颗粒粒径。iv. 挤压磨在两个表面间施加压应力和剪切力，减小颗粒粒径。v. 过筛通过磨筛引起机械摩擦，减小颗粒粒径。这种工艺通常被称为粉碎或松团作用。vi. 滚转磨利用研磨介质的摩擦，减小颗粒粒径。vii. 分离仅靠粒径筛分颗粒，不存在明显的粒径破碎。这种工艺通常被称为过筛或筛选。Note: 5 21 CFR 314.70. 6 21 CFR 210-211. 7 L. X. Yu, G. Amidon, M. A. Khan, S. W. Hoag, J. Polli, G. K. Raju, and J. Woodcock, Understandi

8、ng Pharmaceutical Quality by Design. The AAPS Journal. March 2014. 821 CFR 314.70.2. 设备分类a. 流能研磨流能研磨子类没有活动部件，主要细分依据是：仓室，喷嘴和分级器的结构和/或形状。切向射流式环式/椭圆式对向射流式对向射流式（有动态分级器）流化床固定靶式移动靶式高压均质机b. 冲击研磨冲击研磨的主要细分依据是：研磨头，腔室的研磨衬板（如果有）和分级器的结构。锤式空气喷扫装备常规锤式钉式/盘磨式笼式c. 切割研磨尽管在所用的刀是否可移动以及分类器结构方面可能不同，切割研磨没有细分。d. 挤压研磨尽管可能存在一

9、面或两面移动的区别，但挤压磨没有细分。e. 过筛研磨过筛磨主要按转动元件细分。回转叶轮回转筛摇动筛条f. 滚转磨滚转磨主要按研磨介质及磨是否振动细分。球形介质棒形介质振动g. 分离器分离器主要按引起颗粒移动的机械方式细分。振动/振荡离心B总混与混合1. 定义a. 单元操作总混与混合：颗粒之间为获得均匀性进行重定位。b. 操作原则i. 扩散式混合（翻滚）当颗粒随机运动时，颗粒之间再定位，并且由于床层膨胀（通常在旋转容器内）减少了相互间特殊的摩擦力。也称为翻滚式混合。ii. 对流式混合由于机械运动颗粒之间进行再定位。也称为桨或犁式混合。iii. 气动式混合气体作用下，由于粉末层膨胀，颗粒之间进行再

10、定位。2. 设备分类a. 扩散式混合机（翻滚）扩散式混合机的子类主要通过几何形状及旋转轴的定位区分。 V型混合机 双锥体混合机 斜锥体混合机 立方体混合机 箱式（料斗）混合机 卧式/立式/桶式混合机 静态连续混合机 动态连续混合机b. 对流式混合机对流式混合机的子类主要通过容器形状和叶轮几何结构区分。 螺条混合机 轨道螺旋混合机 行星式混合机 Forberg混合机 卧式双臂混合机 卧式高强度混合机 立式高强度混合机 配有增强器/搅拌器的扩散混合机（翻滚）c. 气动混合机在容器几何结构、空气喷嘴类型以及空气喷嘴结构方面，尽管气动混合机可能会所有不同，但是未确定气动混合机子类。C. 制粒1. 定义

11、a. 单元操作制粒：形成颗粒的过程。通过使用一种液体（通过毛细力使微粒结合）或干法压实力改变粉末形态。该过程将会产生下列一种或多种粉末特性：流动性提高，压缩性增强，致密化，物理外观改变成更圆整、均匀、或较大的颗粒，和/或亲水性表面特性增强。b. 操作原则i. 干法制粒通过直接物理压实使干粉末致密化和/或凝聚。ii. 湿法高剪切制粒通过旋转的高剪切力，以每单位高功率质量，加入制粒溶液，使得粉末致密化及/或凝聚。iii. 湿法低剪切制粒通过旋转的低剪切力，以每单位高功率质量，加入制粒溶液，使粉末致密化及/或凝聚。iv. 低剪切翻滚制粒通过容器及/或增强杆的旋转，以每单位低功率质量，加入制粒溶液，使

12、得粉末致密化及/或凝聚。v. 挤压制粒压力差作用下，通过有大小范围的孔，以线性剪切使得固体或固体湿团块与制粒溶液塑化。vi. 旋转制粒湿或非润湿粉末或挤压物料的滚圆、凝聚及/或致密化。这通过中心转盘、旋转壁或两者同时使用产生的离心力或旋转力完成。该过程可能包含制粒溶液的吸收及/或干燥。vii. 流化床制粒以较小或无剪切，当固体通过控制的气流悬浮时，通过直接将制粒溶液雾化并冲击到固体上，使粉末致密化及/或凝聚，并同时进行干燥。viii. 喷雾干燥制粒干燥箱中将含固体（在溶液或悬浮液中）的可用泵抽送制粒溶液雾化，并通过控制的气流快速进行干燥，产生干燥粉末。ix. 热熔制粒将熔化的液体用作粘合剂或制

13、粒基质的凝聚过程，在此过程中活性药物成分（API）混合，冷却并磨成粉末。这通常在夹套式高剪切制粒槽中完成，控制温度或利用热喷嘴将熔化的粘合剂喷洒在API及其他非活性成分流化床上。x. 熔融挤出利用低或高剪切捏合螺杆熔化并混合API和辅料（通常为聚合物），然后冷却并磨成颗粒的过程。熔化的热能通常由放置在桶上的电热器或水加热器供给。物料可进行预混合或分别投进挤出机中。熔融挤出机的子分类主要以螺杆结构区分。 单螺杆挤出机 双螺杆挤出机2. 设备分类a. 干法制粒机干法制粒机的子分类主要以致密化力应用机理区分。 预压 碾压b. 湿法高剪切制粒机湿法高剪切制粒机子分类主要以主叶轮的几何位置区分。叶轮可顶

14、部、底部或侧面驱动。 垂直（顶部或底部驱动） 水平（侧驱动动）c. 湿法低剪切制粒机湿法低剪切制粒机的子分类主要以剪切诱导组件的几何结构和设计区分。旋转的叶轮、相互揉搓作用或对流螺旋作用可诱导剪切。 行星式 捏合 螺旋d. 低剪切滚动制粒机尽管低剪切滚动制粒机可能会在容器几何结构及分散或增强杆类型上不同于其他机器，但仍未确定低剪切滚动制粒机子类。 斜锥 双锥 V型混合机e. 挤压制粒机挤压制粒机的子分类主要以挤压表面方向及驱动压力产生机理区分。 径向或篮式 轴向 随机向 滚轴、齿轮或制粒机f. 旋转式制粒机旋转式制粒机主要以其结构体系区分。它们拥有开顶结构（如垂直离心滚圆机）或封顶结构（如封顶

15、沸腾干燥制粒机）。 开顶 封顶g. 流化床制粒机虽然流化床制粒机可能在几何结构、操作压力及其他条件上不同于其他机器，但仍未确定流化床制粒机子类。h. 喷雾干燥制粒机虽然喷雾干燥制粒机可能在几何结构、操作压力及其他条件上不同于其他机器，但仍未确定喷雾干燥制粒机子类。i. 热熔制粒机虽然热熔制粒机可能在主要熔化非活性物质（特别是粘合剂或其他聚合物基体）方面不同于其他机器，但此时还未确定子类。备注：若单台设备能够执行多个离散的单元操作（混合、制粒、干燥），则单独评估该单元的制粒能力。若多功能单元不能完成独立的步骤（流化床制粒机/干燥机），则该单元应作为综合单元进行评估。D.干燥1. 定义a单元操作

16、干燥：通过蒸发的方式将固体中的液体除去。b. 操作原则 i直接加热，静态固体床通过湿固体与热气体的直接接触实现热传递。干燥气体将蒸发的液体带走。固体颗粒间无相对运动。固体床作为密相床而存在，颗粒相互停留于此。 ii直接加热，动态固体床通过湿固体与热气体的直接接触实现热传递。干燥气体将蒸发的液体带走。通过机械搅拌或重力作用实现固体运动，使床稍微扩展至足以使颗粒一个接一个地流动。iii直接加热，流化固体床通过湿固体与热气体的直接接触实现热传递。干燥气体将蒸发的液体带走。固体处于扩展状态，颗粒由气相造成的阻力支撑。固体和气体混合并呈现沸腾液体的状态。这一过程通常被称为流化床干燥。 iv直接加热，稀释

17、固体床，喷雾干燥通过高度分散的液体和热气体的直接接触实现热传递。供液可能是一种溶液、泥浆、乳状液、胶状或糊状物，前提是它是可泵送的且可以被雾化。该液体被分散成细小的液滴融入热气体的移动流，在到达干燥室墙壁之前它们会迅速蒸发。干燥气体将蒸发的液体带走。固体会充分扩展并且广泛分离以致它们不会对另一个产生本质影响。v直接加热，稀释固体床，气流干燥通过湿固体与热气体的直接接触实现热传递。固体块以细微的状态悬浮在高速高温气流中。干燥气体将蒸发的液体带走。 vi间接传导，动态固体床对湿固体的热传递是通过一个护墙。蒸发液体独立于载热体被除去。固体运动是通过机械搅拌或重力作用实现的，这使床稍微扩展至足以使颗粒

18、一个接一个地流动。vii. 间接传导，静态固体床对湿固体的热传递是通过一个护墙。蒸发液体独立于载热体被除去。固体颗粒间没有相对运动。固体床作为密相床而存在，颗粒相互停留于此。viii. 间接传导，冻干法冷冻后水蒸气从产品中升华，干燥。ix. 气提/气体剥离热传递是直接与间接加热的结合。固体运动是通过搅拌实现的并且对床进行部分液化。x. 间接辐射，动态固体床用能量变化的波长来完成热传递。蒸发液体独立于固体床被除去。固体运动是通过机械搅拌实现的，这使床稍微扩展至足以使颗粒一个接一个地流动。此过程通常被称为微波干燥。2. 设备分类a. 直接加热，静态固体床静态固体床子类主要以使固体移动至干燥器的方法

19、为特征。 托盘和手推车 传送带b. 直接加热，动态固体床动态固体床子类主要以移动固体床的方法或技术为特征。 旋转托盘 水平振动传输带c. 直接加热，流化固体床（流化床干燥器）虽然流化床干燥器可能在几何结构、操作压力和其他条件异于另一种，但是没有细分流化固体床干燥器子类。d. 直接加热，稀释固体床，喷雾干燥器 虽然喷雾干燥器可能在几何结构、操作压力和其他条件异于另一种，但是没有细分喷雾干燥器子类。 e. 直接加热，稀释固体床，气流干燥器 虽然气流干燥器可能在几何结构、操作压力和其他条件异于另一种，但是没有细分气流干燥器子类。f. 间接传导加热，动态固体床动态固体床子类主要以移动固体床的方法或技术

20、为特征。 桨 旋转（翻滚） 搅拌g. 间接传导加热，静态固体床没有细分间接加热、静态固体床柜式干燥器子类。h. 间接传导，冻干法没有细分冻干器子类。i.气提/气体剥离虽然气提干燥器可能在几何结构、搅拌器形状以及流态化气体如何穿过床的方面异于另一个，但是细分没有气体干燥器的子类。j. 间接辐射加热，动态固体床（微波干燥器）虽然微波干燥器可能在容器几何结构以及微波导入固体的方式异于另一种，但是没有细分间接辐射加热、动态固体床干燥器子类。备注：如果单个的设备能够进行多个不连续单元的操作（混合、制粒、干燥），仅评估该单元的干燥能力。根据热传递方式和固体床动力学，干燥设备被分类成类似级别的设备。E单元定

21、量给药1. 定义a. 单元操作 单元定量给药：将粉末混合物分成统一的单独份量给付给病人。b. 操作原则 i. 压片 用压力分割粉末混合物形成单个的单位剂量。 ii. 胶囊封装 将物料分成硬胶囊。胶囊填充机应该共有以下操作原则： 矫正（硬胶囊方向），囊帽和囊身分离，填充物料的定量给料/处方，囊帽和囊身的重合以及填充胶囊的喷出。 iii. 粉料灌装 分割粉末混合物装入容器密封系统。2. 设备分类 a. 压片机 压片机依据粉末混合物送入冲模的方式的方面有别细分为子类。压片机可以不依靠机械辅助（重力）、依靠机械辅助（电力辅助）或通过旋转力（离心机）传送粉末，并且是在两个不同位置，一个是片芯形成的位置，

22、一个是外层涂包衣物料的位置（压制包衣法）。 重力 电力辅助 离心 压片包衣压片机子类与适用于特殊药片压制的机器有所不同，这类特殊压片机需要多个料斗和精确的送粉机制。 适用于微型/迷你药片的多功能压片机 多层压片机（双层、三层）b胶囊填充机胶囊填充机子类主要是以将物料引入胶囊的方法为特征区别于另一种。胶囊填充机能够通过旋转的螺旋钻、真空吸尘器、穿孔板的振动实现物料的传送，将物料填塞进钻孔盘（剂量盘）或配有活塞（dosator）的柱形管。 螺旋钻 真空吸尘器 剂量盘 活塞（Dosator）c. 粉末填料机粉末填料机的子类以用于传送预定量容器填充物的方法为特征。 真空吸尘器 螺旋钻 F. 明胶软胶囊

23、1. 定义a. 单元操作i. 胶体制备：用明胶、增塑剂、水和其他对胶壳成形有独特作用的溶液或混悬液添加剂（如着色剂、色素、香精、防腐剂等）制得一份均匀、脱气的液态胶体（溶液）。该操作可分阶段或以连续工艺进行。微量成分可在制得液态胶体后加入。ii. 填充物混合：将液体或固体与其他液体混合，制得溶液；将溶解度有限的固体溶于液态载体，然后与用于稳定该混合物的助悬剂混合，制得悬浮液；或均匀混合干燥惰性物和原料药，制得适宜填充的干燥粉末填充物。有关干燥填充物的生产，读者可参看该文件的其他部分。iii. 填充：连续浇铸胶带，利用容积泵将液态填充物料注入胶带中间，或利用重力或外力，通过旋转模具把干燥物料填入

24、胶囊。iv. 清洗：不断清除成型胶囊外部的润滑材料。每个生产商的清洗操作都不同，通常使用内部组装的设备。本指南不会对设备进行讨论。v. 干燥：利用空调风，通过翻动胶囊壳以及托盘干燥的方法去除胶囊壳的大部分水分，以改善成品的尺寸，形状和胶囊壳的物理特性。每个生产商的干燥操作都不同，通常使用内部组装的设备。本指南不会对设备进行讨论。vi. 检查/分拣：本过程旨在剔除不合格胶囊，包括畸形、渗漏、未填充以及结块。vii. 印刷：为了识别产品，使用合适的印刷媒介或方法，标记胶囊表面。b. 操作原理i. 混合混合固体和液体成分，包括常温或高温下使用的助悬剂，形成溶液、混悬液或干粉混合物，用以制备胶体或填充

25、物料。混合也包括加入液态胶体的微量成分。ii. 解聚集作用使用合适的均质机/粉碎机去除团块，以获得可泵送的填充物料。该步骤对初始固体成分的粒度分布影响很小，可视作加工助剂。iii. 脱气去除胶体、或填充物料，溶液或悬浮液中的滞留气体。该操作可利用真空在混合容器中进行，或独立脱机操作。iv. 保存填充前，把液态胶体或填充物料储存在容器（或配有搅拌器）中，容器可配置加热或冷却的夹套。v. 填充使用旋转模具制成胶囊。 vi. 检查/分拣人工或自动操作，物理剔除畸形、渗露或结块的胶囊。 vii. 印刷要求本文件的使用者参考包衣/印刷部分，该部分对各种使用设备进行了定义和分类。2.设备分类a. 混合机和

26、混合容器混合机和混合容器的主要细分依据是：混合能量、混合类型和混合机是否与具真空功能的带夹套容器连动使用。 低能量混合机 高能量混合机 行星式混合机 是否与具真空功能的带夹套容器连动使用b. 解聚集机解聚集器主要按对物料的机械作用类型细分。 旋转挡板 滚筒式 剪切粉碎机 石磨机 滚磨机c. 脱气机脱气机的主要细分依据是脱气路径的不同（通过散料或通过薄膜），以及是分批脱气还是联线式脱气。 真空容器 非联线式/联线式d. 贮存容器尽管在是否有夹套、是否具备综合搅拌能力方面有区别，但贮存容器没有细分。 有或没有混合系统的夹套容器e. 胶囊填充机胶囊填充机主要按注入填充物料的方法细分。 容积泵 重力填

27、充/外力填充f. 检查/分拣检查/分拣设备按传送供检胶囊的方法和机械筛分方法细分。 传送带式 振动式 滚筒式 转盘式 机电式G.包衣/印刷/穿孔1.定义a. 单元操作i. 包衣：在固体制剂/成分上或周围均匀涂布一层物料，以：a. 把药物和周围环境隔开（空气、湿度和光照），提高稳定性。b. 掩盖药物不好的味道、气味或颜色。c. 利于病人吸收药物。d. 赋予药片外观特征，利于识别药品，并促进病人遵从医嘱。e. 提供便于操作的物理保护。这种保护包括后续单元操作时最大化减少粉尘产生。f. 降低不兼容成分相互作用的风险。涂覆一种或多种保护物料可以满足该需求。g. 调节制剂的药物释放。包括原料药的迟释、延

28、释和缓释。h. 把API或原料药涂布在片芯上或片芯周围，修饰制剂。涂布的片芯可以是空白片芯，或包含另一种药物或部分相同药物的药片。涂布包衣物料的典型方法主要有以下六种：a. 糖衣-以蔗糖为主要原料，制得包衣水溶液/混悬液，把包衣材料涂布于基质上。b. 薄膜包衣-把聚合物薄膜涂布于固体制剂上。c. 片芯浸渍包衣-利用重力或外力把明胶涂布于预成型的药片或囊片上。d. 微囊化-把包衣物料涂布于微粒、药丸、颗粒或丸心上。该方法使用的基质粒度在亚微米至几毫米之间。正是粒度范围把该方法与上文1，2描述的标准包衣方法区别开来。e. 压片包衣（单位剂量部分也有描述）-该包衣过程中，把干燥的包衣混合物涂布于预先

29、利用压片机制得的片芯上。因此，这种在包衣过程中，不包含任何水或其他溶剂的方法，也被称为干法涂布。f. 活性包衣/API包衣-使用上述五种包衣方法中的任一种，把活性药物成分（API或原料药）涂布在片芯上或片芯周围。ii. 印刷：为了识别产品，标记胶囊或药片表面。可使用对比着色聚合物（油墨）在胶囊或药片表面印刷，或使用或激光刻蚀。如油墨处方固定，使用这种方法不会影响产品的理化特性。iii. 穿孔：使用激光，在口服固体制剂表面穿孔或烧蚀，形成孔洞，孔洞通过聚合物薄膜包衣壳。聚合物薄膜包衣壳不溶于体内。制剂的片芯通过孔洞修饰释放药物。 b. 操作原理i. 锅包衣法使用旋转容器转动包衣物料，将其均匀涂布

30、在固体制剂表面或其成分上。ii. 气体悬浮将包衣物料夹带在工艺气流中，使其涂布在固体制剂或其成分上。或者，也可同时把包衣物料和基质喷洒到工艺气流中。iii. 真空薄膜包衣该方法使用一个带挡板系统的夹层锅。把药片放入密封锅中，注入惰性气体（即，氮气）排除空气，形成真空。iv. 浸渍包衣把基质浸渍在包衣物料中，形成包衣。使用锅包衣设备干燥。v. 静电包衣在基质表面施以强静电荷。把含有相反带电离子的包衣物料喷涂到基质上。vi. 压片包衣参见本文件单位剂量部分。vii. 油墨印刷使用对比着色聚合物（油墨）在药片或胶囊表面印刷。viii. 激光刻蚀使用激光技术，标识药片或胶囊表面。ix. 穿孔典型的穿孔系统是定制的组合单元，包括定向和保存固体制剂的物料处理系统，烧蚀孔洞的激光和光学器件（透镜、反射镜、导向板等），以及控制装置。穿孔装置也可包括碎片提取和检查系统。分拣、定向和保存设备通常由固体制剂印刷设备制