7-MHC.ppt

1、第七章、主要组织相容性复合体第七章、主要组织相容性复合体（MHC）第一节、概述第一节、概述n20世纪40年代，小鼠近交系间皮肤移植物的排斥由不同染色体上的多个基因决定。n个体特异性的同种抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。n组织相容性（Histocompatibility）n组织相容性抗原（Histocompatibilityantigen）n主要组织相容性复合体(Majorhistocompatibilitycomplex，MHC)n人类白细胞抗原HLA（humanleukocyteantigen）组织相容性不同个体间进行组织或器官移植时，受者与供者双方相互接受的程度。组织相容性抗原n n组织

2、相容性抗原：指供受者组织细胞表面的特异性抗原，是决定组指供受者组织细胞表面的特异性抗原，是决定组织相容性的物质基础，也称移植抗原。织相容性的物质基础，也称移植抗原。n n主要组织相容性抗原:引起强而迅速排斥反应，在移植排斥反应中起决引起强而迅速排斥反应，在移植排斥反应中起决定性作用的抗原。编码该抗原的基因称主要组织相容定性作用的抗原。编码该抗原的基因称主要组织相容性复合体。性复合体。主要组织相容性主要组织相容性复合体复合体（MHC）指某一染色体上的一群紧密连锁的基因群，他们所编码的抗原决定了机体的组织相容性，并与免疫应答和免疫调节有关。人类白细胞抗原（人类白细胞抗原（HLA）n n HLAHL

3、A：MHCMHC编码的分子，人类的编码的分子，人类的MHCMHC分子；分子；n n法国学者于法国学者于19581958年发现，肾移植病人与多次输血病人年发现，肾移植病人与多次输血病人体内存在与白细胞发生反应的抗体。体内存在与白细胞发生反应的抗体。n n在白细胞表面首先发现在白细胞表面首先发现MHCMHC分子，且含量最高，故称分子，且含量最高，故称人类白细胞抗原。人类白细胞抗原。n n人的人的MHCMHC称为：称为：HLAHLA基因基因/HLA/HLA基因复合体基因复合体编码的产物称为：编码的产物称为：HLAHLA分子分子/HLA/HLA抗原抗原一、定位及结构：n nHLAHLA复合体位于人第六

4、号染色体短臂。占人体基因复合体位于人第六号染色体短臂。占人体基因组的组的1/30001/3000，有，有224224个基因座位，能表达产物的功个基因座位，能表达产物的功能基因为能基因为128128个。个。n n包括包括HLA-HLA-类基因、类基因、类类基因和基因和类类基因。基因。第二节、HLA复合体1、HLA-I类基因u 经典的经典的 B B、C C、A A三个座位，产物是三个座位，产物是HLA-IHLA-I类分子；类分子；u 非经典非经典I I类基因：类基因：HLA-EHLA-E、F F、G G等基因位点。等基因位点。2、HLA-II类基因n nDPDP、DQDQ、DRDR三个亚区，每个亚

5、区又编码两个或两三个亚区，每个亚区又编码两个或两个以上的座位；个以上的座位；n nHLA-DNHLA-DN、DODO、DMDM，LMPLMP，TAPTAP基因。基因。n抗原加工相关转运体（TAP）基因：TAP1、TAP2两个座位，位于II类基因区产物参与内源性抗原肽向内质网腔的转运；n低分子量多肽(LMP)基因LMP2、LMP7两个座位，位于II类基因区其产物参与对内源性抗原的酶解。2、HLA-II类基因（1）补体成分编码基因：C2、C4、Bf；（2）炎症相关基因：肿瘤坏死因子（TNF）基因、热休克蛋白基因（HSP）等。3、HLA-类基因二、二、HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征1、单元型

6、遗传、单元型遗传表型:某一个体HLA抗原特异性型别称为表型。基因型:HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。单元型：同一条染色体上HLA等位基因的组合。HLA的表型、基因型和单元型的表型、基因型和单元型 HLA单元型遗传单元型遗传2、高度多态性n多态性：是指人群中一个基因座位上存在多个等位基因，是随机婚配的群体中不同个体各等位基因的变化，是一个群体概念。一个个体在一个基因座位上的等位基因只能拥有两个，分别来自父母双方。n等位基因：指一对染色体上某一座位上所具有的不同形式的基因。A1A2A1A2HLA-B座位：490个等位基因HLA-A座位：250个等位基因HLA-C座位：119个等位基因HLA-

7、DRB1座位：315个等位基因HLA基因复合体等位基因总数达：1556个HLA基因系统：是人体多态性最丰富的基因系统基因系统：是人体多态性最丰富的基因系统n共显性：两条染色体上同一座位上的等位基因所编产物均可表达在同一细胞的表面。HLA为共显性遗传。3、共显性遗传、共显性遗传A1A24、连锁不平衡n基因频率：是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。n连锁不平衡：两个或两个以上的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。HLA-DRB1*0901HLA-DRB1*0901:北方汉族人出现频率：北方汉族人出现频率：15.6%15.6%HLA

8、-DQB1*0701HLA-DQB1*0701:北方汉族人出现频率：北方汉族人出现频率：21.9%21.9%随机分配规律，几率：随机分配规律，几率：15.6%x21.9%=3.415.6%x21.9%=3.4实际检测出现的频率实际检测出现的频率:11.3:11.34、连锁不平衡HLA复合体等位基因总数已达1556个，每个基因编码一种特异性抗原，且均为显性遗传，个体的表型远远多于世界总人口数，故很难在无亲缘关系的人中找到一个表型完全相同的人进行器官移植。意义第三节、第三节、HLA抗原抗原（一）、HLA-I类分子：1、链（重链、44KDa、由HLA-A、B、C编码）2m（轻链、12KDa、第15号

9、染色体编码）2、肽结合区：1和2，多态区，结合表位，TCR识别免疫球蛋白样区：3，非多态区，CD8识别跨膜区和胞内区：信号转导3、分布于所有有核细胞表面。一、HLA的分子结构胞外区胞外区胞浆区胞浆区跨膜区跨膜区22微球蛋白微球蛋白13抗原结合槽抗原结合槽（1、2）-多态区多态区链链非多态区非多态区CD8识别部位识别部位Ag肽肽（二）、HLA-类分子1、链（由HLA-类基因编码）链（由HLA-类基因编码）2、肽结合区：1和1，多态区，结合表位，TCR识别免疫球蛋白样区：2和2，非多态区，CD4识别2跨膜区和胞内区：信号转导3、如APC细胞、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞。1221 抗原结合槽抗原结

10、合槽（1、1）Ag肽肽链链非多态区非多态区CD4识别识别 2HLA-I、II类分子结构、分布和功能特点：HLA I II HLA I II 基因座位基因座位基因座位基因座位 B B、C C、A A DRDR、DQDQ、DP DP 分子结构分子结构分子结构分子结构 链、链、链、链、2-m 2-m 链、链、链、链、链链链链抗原肽结构域抗原肽结构域抗原肽结构域抗原肽结构域 11、2 2 1 1、11表达特点表达特点表达特点表达特点 共显性共显性共显性共显性 共显性共显性共显性共显性 分布分布分布分布 所有有核细胞所有有核细胞所有有核细胞所有有核细胞 APCAPC、活化活化活化活化T T细胞、精子细胞

11、、精子细胞、精子细胞、精子 血清、尿、初乳血清、尿、初乳血清、尿、初乳血清、尿、初乳 功能功能功能功能 识别、递呈内源性抗原识别、递呈内源性抗原识别、递呈内源性抗原识别、递呈内源性抗原 识别、递呈外源性抗原识别、递呈外源性抗原识别、递呈外源性抗原识别、递呈外源性抗原 受体：受体：受体：受体：CD8CD8分子分子分子分子 受体：受体：受体：受体：CD4CD4分子分子分子分子 识别、调节识别、调节识别、调节识别、调节CTLCTL杀伤作用杀伤作用杀伤作用杀伤作用 识别、调节识别、调节识别、调节识别、调节ThTh细胞功能细胞功能细胞功能细胞功能二、HLA分子-抗原肽复合物nMHC基因及其产物的极端多样

12、性，造成不同MHC分子结构上的差异，这些差异主要集中于MHC分子的肽结合槽。nMHC分子高亲和力与抗原肽结合成为复合物，这是保证MHC分子有效提呈抗原的重要前提。（一）MHC分子与抗原肽结合的分子基础1、MHC分子：MHC分子结合抗原肽并提呈供TCR识别MHC-I类分子凹槽接纳810个氨基酸残基MHC-II类分子凹槽接纳1317个氨基酸残基2、抗原肽的特点：带有两个或以上和MHC分子抗原结合凹槽相结合的特定锚定位。锚定位：抗原肽中与MHC分子凹槽结合的特定部位。锚定残基：处于锚定位位置的氨基酸残基。锚锚定位定位锚定锚定残基残基P2、P9（二）（二）HLA分子与抗原肽相互作用的特点分子与抗原肽相

13、互作用的特点n n相对选择性：MHC分子凭借共同基序选择抗原肽，只有符合条件的抗原肽才能与MHC发生结合。锚定残基与锚定位的选择。n n包容性：MHCMHC分子对抗原肽的识别并非严格的专一性，分子对抗原肽的识别并非严格的专一性，而是一种而是一种MHCMHC分子可识别并结合带有特定共同基分子可识别并结合带有特定共同基序的一群肽段。序的一群肽段。锚锚定位定位锚定锚定残基残基P2、P9相对选择性包容性三、HLA分子的分布1、HLA-类抗原（分子）：各种有核细胞及血小板、网织红细胞。2、HLA-类抗原（分子）：APC（B细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等）、激活的T细胞。内皮细胞和精子细胞少量存在。四、

14、HLA分子的生物学功能（一）抗原的加工和提呈；（二）免疫细胞相互作用的限制性；（三）参与免疫应答的调节；（四）参与T细胞分化过程；（五）引起移植排斥反应。（一）抗原的加工和提呈（一）抗原的加工和提呈内源性抗原APC抗原肽+MHC-ICD8T细胞识别外源性抗原APC抗原肽+MHC-IICD4T细胞识别（二）免疫细胞相互作用的限制性（二）免疫细胞相互作用的限制性MTh，BTh，ThTc，Tc靶细胞细胞间的作用受MHC的限制TCR对抗原肽和MHC的双识别。第四节、第四节、HLA与临床医学与临床医学一、HLA与疾病的关联90%以上强制性脊椎炎患者带有HLA-B27抗原，有DR4抗原易得类风湿性关节炎。

15、二、HLA分子的异常表达和临床疾病肿瘤细胞HLA-I表达下降，导致TCL不能识别攻击，如正常不表达HLA-II类分子的细胞，因感染等诱因异常表达，导致自身免疫病，如Graves病的甲状腺细胞、I型糖尿病的胰岛细胞等。三、HLA与器官移植：四、HLA与输血反应：四、HLA与亲子鉴定和法医学：HLA与疾病的关联与疾病的关联晚期强直性脊椎炎患者 HLA与器官移植与器官移植1、供受者在HLA-A和HLA-B相配的位点数越多，移植物存活率越高2、HLA-DR的匹配尤其重要，受者的HLA-DR类型对移植物存活影响较大 父父 母母 A1 A3 A1 A3 A2 A2 A10 A10 B6 B35 B40 B16 B6 B35 B40 B16 A1 A2 A1 A10 A1 A2 A1 A10 A3 A3 A2 A3 A10 A2 A3 A10 B6 B40 B6 B6 B40 B6 B16 B16 B35 B40 B35 B35 B40 B35 B16B16HLA与亲子鉴定和法医学小结MHC：HLA：HLA-和的分布，结构及功能：