临床试验标准操作规程.docx

1、临床试验标准操作规程第一部分 总则 第一条:为了保证新药临床试验过程中遵循科学和伦理道德的原则，使数据的采集、录入和报告做到及时、完整、准确和一致，使受试者的权益和健康得到保护，并保障其安全，保证临床试验遵循己批准的方案、药物临床试验质量管理规范（GCP）和有关法规，使试验结论科学、可靠，根据中华人民共和国药品管理法、药物临床试验质量管理规范、药品注册管理办法、赫尔辛基宣言及ICH人体生物医学研究国际道德指南等相关法规文件精神，制定本标准操作程序. 第二条：药品临床试验依其流程、内容和进程不同,将其划分为临床试验前的准备、启动临床试验、临床试验过程、中期协调会和结束临床试验等五个阶段。 第三条

2、:本标准操作规程是根据药品期临床试验设计要求确立,临床进行的、期临床试验包括部分生物等效性试验均参照本程序执行。 第二部分 临床试验前的准备 第四条:申办者对临床试验中心的遴选。 申办者在上报药物的临床前研究资料后，根据所申请药物的性质、作用特点、功能主治以及疾病的流行病学、样本量的大小和药品临床试验基地的专业特长等，初步遴选临床试验参加单位和确定参加单位的数量. 对初选单位的专业特长、研究资质、人员组成结构、任职行医资格、相关临床试验检查和检测设备以及参研人员参加GCP培训等情况进行现场考察，确认其资质、资源、能力和承担任务量的大小。 根据现场考查结果,首先确定临床试验组长单位，经与之协商确

3、立临床试验参加单位，并据此草拟临床试验的多中心临床试验协调委员会联络表和临床试验参加单位初选报告. 国家食品药品监督管理局临床试验批文下达后，申办者根据批文精神，与临床试验组长单位一道最终确定临床试验参加单位。 第五条：申办者起草临床试验文件。 申办者与研究者共同商定起草并签署试验方案、CRF和知情同意书等临床试验文件. 申办者起草研究者手册,或其替代文件供临床医师参考的临床前研究药效学、毒理学试验综述。 申办者起草药品临床试验标准操作规程（SOPs）、药品临床试验监查工作标准操作规程（SOPs）、药品临床试验研究者履历表、药品临床试验筹备会议签到表、药品临床试验药品发放、回收、清点登记表、受

4、试者用药记录卡和药品临床试验实验室检查参考正常值范围表等文件. 申办者成立数据和安全监查委员会/数据监查委员会和试验项目小组,根据试验方案设计要求和项目标准由项目小组成员共同制定病例报告表(CRF），监查员可参与部分设计工作。 申办者根据药品临床试验流程图、CRF结构和项目内容起草CRF填写指南。第六条:申办者的组织管理。 申办者根据药品临床试验项目的复杂程度、专业特长、时间跨度和质量要求等委派项目经理具体负责整个药品试验项目的运作，统一安排人员、原材料、生产工艺、作业程序、时间表和质量控制（QC）和质量保证(QA）体系(包括风险控制体系）等,并由其委派临床试验员、监查员和稽查员共同承担临床试

5、验过程中的相关职责。 申办者设立一个独立的数据监查委员会(IDMC)（数据和安全监查委员会、监查与稽查委员会、数据监查委员会)具体负责定期对研究进展、安全性数据和有效性终点进行评估，向申办者建议是否继续、调整和停止试验。 申办者可将与药品临床试验有关的责任和任务部分或全部转移给一个CRO，转移给CRO的或CRO承担的任何与临床试验有关的责任和职能应当有书面说明和协议书，但试验数据的质量、可靠性、完整性的最终责任永远在申办者。 申办者可委派监查员或委托CRO承担试验监查工作，并向研究者提供监查员个人简历（CV），并取得研究者的书面允许认可。 申办者培训监查员，确定各中心是由同一质量标准进行监查和

6、访问。 第七条：研究者的组织管理。 根据临床试验的不同分期所涉的技术要求不同，对临床试验的职责进行分工,明确相关职责及责任人. 研究者委派研究协调员、次级研究人员以协调与各研究中心和监查工作。 在多中心临床试验中成立多中心临床试验协调委员会，指派一名主要研究者（作为总主持人）统筹整个药品临床试验，与项目主管/多中心协调委员会紧密合作,与申办者共同制定研究计划,并定期和申办者检查临床试验进度和质量。 研究者接受申办者推荐的监查员和稽查员，并接受其对临床试验的监查和稽查. 建立药品临床试验基地的临床试验质量控制（QA）和质量保证（QC）体系。 建立临床试验经费、临床试验用品（含药品、文件、仪器、盲

7、底或随机编码等）的管理制度. 建立药品临床试验专业科室（含研究中心、药品不良反应监测室、药品代谢动力学试验室、中心实验室和急救中心等）的管理制度. 建立专业科室的技术和法规的培训制度,并编写相关培训教材. 第八条：申办者准备临床试验筹备会议. 申办者依临床试验中心的地域分布，在征求各研究中心意见和建议的前提下确定研究筹备会议地点、时间. 申办者与临床试验组长单位共同商定临床试验筹备会议参会人员和会议的议程等。 申办者根据筹备会的会议地点的布局和布置、人员的接待、文件的准备、餐饮和娱乐的安排以及会议记录等进行相应的安排。 申办者向各研究中心发出临床试验筹备会的通知书，随通知下发会议议程安排。 第

8、九条：临床试验筹备会议的文件准备。 临床试验方案。 格式病案(研究病历)和CRF。 知情同意书初稿。 研究者手册. 临床试验标准操作规程(SOPs）。 国家食品药品监督管理局临床试验批件。 研究者履历表（空白）。 试验用药品、对照品标签（说明书）及包装样品. 临床试验用品发放、回收、清点登记表(样表）. 临床试验筹备会议日程安排。 临床试验筹备会议参加人员签到表（空白)。 实验室检验与检测正常值范围表（空白)。 第十条：临床试验筹备会议。 会议由申办者所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局相关局处领导(或临床试验组长单位药理基地负责人）主持下召开，参加会议人员应包括相关专业（科室)临床专家

9、、临床研究基地负责人、统计学设计专家、实验室研究人员、药学人员和监查员等. 依据会议日程安排对申办者提供的临床试验方案、格式病案和CRF等相关文件依科学和道德的原则逐条逐项进行充分酝酿和讨论,并提出修改和更正意见。 就临床试验的标准操作程序（SOPs）、研究者手册和临床试验前实验室资料等进行讨论并提出修改意见，同时各研究中心向会议组织者提供本研究中心该项试验所涉中心实验室、急救中心和/或药代动力学室等资质和检测和检查设备与正常值范围，并就实验检测方法、正常值和仪器性能等进行统一和协调. 在临床试验的启动时间、进度、任务的分配、药品和文件的发放和管理、试验费用的预算、临床试验人员的培训、临床试验

10、方案的实施、临床试验的组织管理和质量控制（QC）和质量保证（QA）、中期协调会的安排、临床试验的监查、稽查和多中心临床试验的统一和协调等进行协商。 监查员参加申办者承办的药品临床试验筹备会议，对临床试验的方案设计和临床试验实施的质量控制(QC）和质量保证（QA）的体系有较清晰的了解。 最终临床试验组长单位对会议议程逐项确认和总结，由申办者形成会议纪要发送各临床试验参加单位。 第十一条:申办者倡议成立多中心临床试验协调委员会。 在临床试验筹备会上由申办者倡议成立多中心临床试验协调委员会，促进研究者、申办者和国家、省、自治区、直辖市药监部门的沟通。 在多中心临床试验协调委员会的基础上，研究者委派协

11、调研究者和次级研究人员. 多中心试验协调委员会成立后，向研究者提供关于理解试验方案、遵循评价临床和实验室发现的统一标准以及填写CRF的指导性说明。 多中心临床试验协调委员会应加强监查员的职能。 第十二条:伦理委员会的成立与审核程序。 临床试验组长(含各研究中心）单位成立和组织伦理委员会，并行使其相关职责，其中伦理委员会成员表存档备案。 临床试验组长（含各研究中心)单位协助申办者向伦理委员会呈报药品临床试验方案、格式病案（研究病历）和/或CRF及知情同意书等由伦理委员会审议批准。 伦理委员会成员经充分研究、讨论，最终以表决的方式决定是否同意待进行的药品临床试验，并批准试验方案及其它相关临床试验文

12、件。 伦理委员会最终将会议的地点、时间、参会人员、会议议程、内容及修改意见、表决方式、结果和最终结论以会议纪要的形式备案保存o 第十三条：申办者负责对临床试验用文件的修订和审批. 根据筹备会议的审议结果，对临床方案、格式病案、CRF、研究者手册等相关研究文件进行修改，并打印成册,交由研究组长(必要时交各研究中心）单位呈报伦理委员会审查批准. 第一页伦理委员会审查通过后,再依据伦理委员会的审查意见进行修改，形成供各临床试验中心进行临床试验用的试验方案、格式病案、CRF和知情同意书等相关文件. 重新修订CRF填写指南。 对各科临床试验用文件根据临床试验方案要求的格式和数量进行准备，并依据临床试验协

13、议按时间和数量要求送达各临床试验中心。 第十四条：申办者准备试验用药品(含对照药和安慰剂）。 各种试验用药品的原(药）材料的购买和生产清单。 提供试验用药品（含对照药品和安慰剂)的包装说明书(标签)和药品质检报告。 申办者根据临床试验流程设计和随机化方案，适当分装和标记药品，并注明“仅供临床试验用字样。 申办者根据临床试验设计要求准备足量的（超过正常用量20)和适当包装的试验用药品和对照药品以便提供给临床试验。如系双盲试验且与试验用药品在剂型、颜色和用量等存在差异，则应提供剂型和外观、用量、色泽、味道基本一致的安慰剂以符合盲法设计要求. 如系采用盲法试验设计，在临床统计人员完成药品随机编码后，

14、在申办者（或统计学设计单位)所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局人员、临床试验统计学专家和申办者在场的情况下进行药品的编盲工作，其中包括随机盲码表（盲底)、药品编码、应急信件的准备、设盲试验的揭盲程序制定等相关工作。 申办者制定试验用药品（含对照品)的运送、储存、发放、清点和回收的操作程序，并设计受试者临床用药记录卡和药品临床试验中药品的分发、回收和清点表。 第十五条:试验文件的整理。 国家食品药品监督管理局的新药研究批文。 临床试验筹备会议的议程表和筹备会议纪要. 经伦理委员会批复的临床试验方案、知情同意书、研究者手册和其它相关文件。 伦理委员会组成及联络表。 临床试验参加单位初选报告

15、。 研究者履历表、分工及职责. 多中心协调委员会联络表. 各中心随机化编码表（密封代码信封）. 药品设盲试验的揭盲程序。 设盲记录及相关证明. 受试者临床用药记录卡。 临床试验的标准操作规程（SOPs）。 盲底和应急信件. 申办者与各参研单位之间签订的研究协议。 临床试验用实验室检查正常值范围表。 试验用药品的质检报告，包装和说明书样稿。 第十六条：研究者、申办者和监查单位签订的临床试验的监查协议。 根据临床试验的设计、组织、实施、稽查、记录、分析、报告以及研究过程中相关人员的职责、各中心承担的任务和临床试验进展、研究经费的提供与分配等在研究者和申办者签订临床试验协议。 申办者若将临床试验部分

16、职责交由CRO承担,申办者和CRO组织就临床试验中的职责、分工和时间等签订协议。 第三部分 启动临床试验 第十七条:申办者确保临床试验用相关药品、文件、费用和相关用品及时到位，并保留其运送、传递和交接的记录. 将临床试验用文件依据研究协议按时间和数量要求送达各研究参加单位，并保留各临床试验中心的收取清单. 根据与各临床试验中心协商，将临床试验用药品(含对照品和安慰剂）按数量和时间要求送达各研究中心，并保留托运和收取清单。如系双盲临床试验所有试验药品一次送齐，并设专人负责药品的贮存、发放、剩余药品及时清点、回收和记录工作。 根据协议要求，申办者及时将临床试验费用转帐和划拨到各研究中心的帐户，以便

17、临床试验工作及时启动、展开。 其它约定用品。 第十八条：申办者启动试验前的准备工作。 在临床试验筹备会议后,根据试验方案和临床试验组织管理设计要求对临床试验中心进行预拜访，就临床试验启动的时间、研究人员的培训、临床试验过程管理（文件、药品、CRF、知情同意书和临床试验进度、质量和评价等）、人员、设备的使用和监查内容和频率进行沟通和协商. 申办者根据预拜访、临床试验项目所涉专业知识、临床试验专业和组织管理设计要求制定*临床试验监查工作的标准操作规程（SOPs），并依据临床试验的相关步骤和技术要求起草和设计相关监查文件、表格，制定该项目的监查工作计划，同时针对研究人员的培训工作起草研究者培训教材和

18、CRF录入模板即*临床试验CRF填写指南。 申办者与研究中心重新确认临床试验启动时间、地点、程序和其它相关安排。 第十九条:研究者负责临床试验的组织和培训工作。 在各药品临床研究基地负责人的统一组织和协调下，组织相关科室开展试验方案、标准操作规程（SOPs）、知情同意过程和知情同意书和相关法规的学习和培训，并将培训结果记录在案。 对临床试验用药品管理人员进行培训。 针对各种实（试）验检查和检测设备的使用方法、操作步骤、操作程序和实验室检查正常值范围的判定进行培训。 针对临床试验中数据的采集、录入、核对和报告要求,根据*临床试验CRF填写指南,有针对性的迸行CRF填写的培训. 对不良事件的处理、

19、报告和记录进行培训，以确保受试者的权益、安全和健康得到保护和保障。 模拟首批受试者。 第二十条：申办者就药品临床试验中研究中心的遴选、临床试验文件的准备和修订、临床试验药品的准备、临床试验筹备会议召开和会议纪要、IRB/IEC审批临床试验文件、临床试验协议和分工、临床试验启动时间、临床试验组长单位的主要研究者姓名，参加研究中心及其研究者名单和知情同意书的样本等向国家、申办者和各研究中心所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局、IRB/IEC报告（备案）. 第二十一条：研究者、申办者与监查员需保存试验文件。 第四部分 临床试验过程 第二十二条：知情同意和知情同意书的签订。在临床试验筛选受试者前

20、,应由研究者或协调研究者依知情同意与知情同意书签订的标准操作规程(SOPs）取得受试者的知情同意书。 知情同意过程应完善，除签订知情同意书外，尚应包括信息告知,信息理解、知情同意和签订书面文件四个方面。 知情同意书的签订应在研究者、受试者和受试者见证人均在场的情况下进行,尤其是在特殊（紧急）情况下,见证人或法定监护人更应在场. 在临床试验过程中如遇有试验方案和或研究者手册需要修改等有需受试者了解和知晓的情况，需重新取得受试者的知情同意书. 受试者在知情同意书签订完毕后应取得一份与研究者保存内容完全相同的知情同意书或其复印件. 第二十三条：研究者依方案设计与法规要求进行受试者的筛选和入选. 根据

21、临床试验方案与法规的要求严格筛选受试者，对符合试验入组标准的受试者进行编码，并建立受试者筛选登记表、受试者身份鉴别代码表和受试者入选登记（注册）表(保密)。 受试者一旦入选试验观察,应严密跟踪观察受试者的用药过程和反应，发现与入选/剔除标准相违背的受试者应立即中止试验观察. 建立入选统计表，保证临床试验顺序与随机进度表一致,即确保入组受试者是依据时间顺序安排的合格受试者。 受试者筛选登记表、受试者入选（注册）表、受试看身份鉴别代码表和知情同意书一道作为保密文件由研究者妥善保存。 第二十四条:严格依照试验方案设计和相关法规要求进行试验药品的管理和计量,提高受试者的用药依从性。 根据临床试验进度申

22、办者应(或分批）提供足量的试验用药品（含对照品和安慰剂），并提供相应药品的质检报告。 如系盲法试验设计，则临床试验药品(含对照品和安慰剂）应在盲法临床试验设计后一次性提供研究者（含应急信件）。 药品管理员将依据临床疗程和随访时间窗适当分装的药品依临床试验流程图分发给合格的受试者，并对试验用药品和受试者临床用药记录卡进行清点、回收和记录。 药品管理人员定期对临床试验药品进行清点、核对，要求在品种、数量和剂型等方面相一致，如出现任何不一致的事件（错码、丢失、缺失药品等）应立即向研究者和申办者报告，并做好相应的记录. 试验药品的贮藏和保存应符合相应的存放条件，贮存地点应具备必要的设备和环境（如采光、

23、温度、湿度、橱柜、标识和冰箱等)。 随机流水号（药品随机化编码（盲底)）应保存在药品临床试验组长单位和申办者(申办者所在地食品药品监督管理局），非研究结束或终止不得开启。 应急信件是随临床试验药品下发的一种在盲法试验设计时，一旦受试者发生严重不良事件/受试者生命受到威胁需抢救时由研究者开启的密封信件，此信件应由研究者妥善保存，取用方便,非紧急情况下不得随意拆开，一旦开启，该受试者即视为脱落。 建立药品的包装、编码、传送、接收和再传送管理系统，保持药品的种类、数量和剂型上的一致。 药品在贮存过程中应定期检查其效期，如药品已接近效期应委托药检部门进行药检,如仍能维持一定时间的效期，则应注明新的有效

24、期。如效期己近，应给予及时更换，并对其进行记录。 第二十五条:按临床试验流程图进行临床试验,包括各项检查，逐日或按随访时间窗进行随访，实施理化检查和必要的特殊检查等，并将所有发现及时录入CRF中。 严格遵循试验方案进行病例采集、筛选，并据此施加干预因素,对于合格的受试者应进行严密观察，研究者应在2448小时内将临床试验数据采集、录入格式病案和CRF，各种临床试验数据的采集、录入、报告和转抄,均应严格遵守临床试验方案和各种试验数据的标准操作规程（SOPs），且应做到及时、准确、完整、真实和一致。 临床试验用药品的发放、回收、清点应有专人管理，并填写临床试验用药品发放、回收、清点记录表和患者服药记

25、录卡，临床试验用药品使用记录表应和患者服药记录卡一并回收，并监控受试者对试验用药品（含对照药和安慰剂）的依从性. 对不良事件应予以如实、及时处理和记录,并进行跟踪，并查找原因，保障受试者的健康、安全和权益.对于严重的不良事件应在24小时内报告申办者、各临床试验参加单位、伦理委员会、国家食品药品监督管理局,并对受试者进行妥善处理。 对于CRF的填写应做到项目齐全、字迹工整、填写及时、翻译转抄准确、数据可靠、修正数据有说明和不得出现无源数据和虚假数据。 对于数据记录失真的情况应以问题表的形式向研究者提出置疑，查找原因后予以及时更正，且在更正处注明理由、更正人和日期,并确保更正轨迹清晰可辨. 对于受

26、访者的失访、违背试验方案入组和破坏随机化等应及时进行更正、注明,必要时，应中止该中心试验研究资格。 对于受试者在试验过程中变更治疗、中止治疗、间发疾病、合并用药及检查遗漏等均应做出说明。 对于已完成的CRF(或格式病案)要求在4872小时内进行自查,研究负责人核查，监查员监查并以问题表提出质疑,并要求研究者更正和说明后注明理由,待项目齐全、填写规范、数据可靠和字迹工整可读后，监查员和研究负责人双双签字、注明日期，分批递交数据管理员。 第二十六条：数据管理与数据库的建立。 数据管理员对CRF进行审核，发现问题（数据缺失、漏项和数据错误等）以问题表的形式返还监查员，由监查员将问题反馈给研究者,进行

27、核对和注明，然后由监查员送交数据管理员分批输入数据库中。 统计学专家和（或）数据管理员依据临床试验设计和CRF数据结构建立数据库，并对数据库进行试运行，同时制定统计分析计划书。 病例报告表在按要求完成录入和核查后，可按编码的顺序归档保存，并填写检索目录,以备查考。电子数据文件包括数据库、检查程序、分析程序、编码本和说明文件等应分类保存,并备有多个备份保存于不同的磁盘或记录介质上,防止破坏和丢失。 第二十七条:研究者依试验方案设计进行药品（含对照品、安慰剂）的有效性和安全性评定。 第二十八条：伦理委员会实时监控临床试验有可能给受试者健康、安全和权益造成的损害。 第二十九条：研究者负责受试者的安全

28、、健康和权益。 临床试验过程应严格遵循试验方案和相关标准操作程序，从临床试验的合格的受试对象、施加因素的选择和控制及临床试验效应指标的观察和判定三个主要环节进行严格的管理和质量控制，提高试验方案的依从性。 知情同意过程应严格执行国家食品药品监督管理局药物临床试验质量管理规范和赫尔辛基宣言，使知情同意过程符合法定程序，以保障受试者的权益、安全和健康。 临床试验过程中出现不良事件，应及时予以记录和处理,并评价其与临床试验药品的相关性，观察医师签名并注明日期. 对于严重的不良事件应在24小时内通知申办者,并填写严重不良事件报告表，书面向国家药品监督管理局安监司和申办者所在地省市药监部门报告，同时通知

29、各临床试验参加单位。 发生严重不良事件时,观察医师应视病情决定是否中止临床试验,承担临床试验的单位必须立即采取措施处理和保护受试者的安全，并追踪其原因，直到妥善解决和或病情稳定,若属物理化学检验和检测指标明显（超过正常值上限20%）异常且有临床意义时，应追踪至正常，并做好相应记录. 如系双盲试验，一旦发生严重不良事件，研究者应立即打开应急信件,确认应用药品的类型、总剂量和暴露时间等，并确定与不良事件之间的逻辑关系，积极有效的给予处理，并对其处理经过做好记录，并填写脱落病例原因分析表,积极跟踪至临床康复或检测指标正常. 在临床试验过程中,应密切观察受试者生命体征及心、肝、肾功能的变化. 随访和跟

30、踪处理方式可采用选择住院、门诊观察、电话随访等形式。 第三十条：申办者委派监查员进行临床试验监查工作。 第三十一条:申办者委派稽查员对临床试验进行稽查. 申办者委派品质保证部-稽查员对临床试验进行的一种系统性检查,稽查员是独立于临床试验/体系的人员，不直接涉及和参与药品临床试验。 稽查工作的重点是研究者试验方案的依从性和质量控制(QC）和质量保证（QA）体系。 稽查工作分为随机稽查和寻因稽查两种.第三十二条：国家、省、自治区、直辖市食品药品监管部门对药品临床试验单位、申办者或CRO组织所在地进行稽查和视察。 政府药品监督管理部门执行的视察和稽查是批准新药上市申请的一个重要组成部分，以确保呈报的

31、药品临床试验数据的可靠性和准确性。 政府药品监督管理部门的视察和稽查一般分为有因稽查和常规稽查。 视察和稽查人员一般由政府药品监督管理部门的官员、该学术或专业的专家和临床试验专家等组成。 视察和稽查前应制定详细的计划包括时间、目的、内容、方法和评价方法等。 视察和稽查结束后应出具视察和稽查报告，同时将视察和稽查结果通报各研究中心和监查单位,要求其进行讨论、核实和更正,并限期答复。 视察和稽查报告中尚包括需要跟踪和重新核实的内容和时间，以提起研究者和监查员的重视。 第三十三条：临床试验的中止/暂停. 如研究者因任何原因需中止/暂停一项临床试验,研究者应当通知研究机构，研究者/研究机构应当立即通知申办者和IRB/IEC，并向申办者和IRB/IEC提供中止/暂停试验的详细理由. 如申办者终止或暂停一项临床试验，研究者应当立即通知研究机构，研究者/研究机构应立即通知IRB/I