儿童韦格纳肉芽肿病.docx

1、儿童韦格纳肉芽肿病儿童韦格纳肉芽肿病一 概述 韦格纳肉芽肿病（WG）是一种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫性疾病。病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉，其病理以血管壁的炎症为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏，通常从鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症开始，逐渐进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。临床上常表现为鼻和鼻窦炎、肺病变及进行性肾衰竭。 病因不明，好发于2550岁，男性多于女性，该病在小儿属少见病。发病年龄为婴儿至青春期，以青春期发病居多。临床上将具有典型三联征者称为系统型，仅有呼吸道病变而无肾损害者称为局限型。 二 病因 儿童韦格纳肉芽肿病因可能与自身免疫和对不明抗原的过敏反

2、应有关。由于多数患者先有上呼吸道症状，继有肾小球肾炎，因此有学者认为上呼吸道感染后被分离的缓释蛋白可能为致敏原，导致机体产生变态反应而发生该病。 三 临床表现 临床表现多样，可累计多系统。该病的特征为上呼吸道、肺部浸润及肾脏病变三联征。患儿在患病初期常出现一些非特异的全身症状，如发热、乏力、体重下降、肌肉痛和关节痛等。许多患儿还有一些季节性过敏现象。随后出现上呼吸道症状。 1.上呼吸道症状 大部分患者以上呼吸道病变为首发症状，以鼻症状最常见。90%的患儿有持续性慢性鼻炎或鼻旁窦炎，有鼻塞、鼻窦疼痛、流脓涕和鼻出血，可侵犯鼻中隔，甚至延至腭、舌、咽、喉等部，发生溃疡。炎症蔓延严重者出现喉及气管阻

3、塞，鼻及鼻咽部炎症，可引起耳咽管阻塞，发生中耳炎，听力障碍。部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑及呼吸喘鸣。 2.下呼吸道症状 肺部受累是WG基本特征之一，约50%的患者在起病时即有肺部表现，总计80%以上的患者将在整个病程中出现肺部病变。胸闷、气短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常见的症状。大量肺泡性出血较少见，但一旦出现，则可发生呼吸困难和呼吸衰竭。有约1/3的患者肺部影像学检查有肺内阴影，可缺乏临床症状。查体可有叩诊浊音，呼吸音减低以及湿啰音等体征。因为支气管内膜受累以及瘢痕形成，55%以上的患者在肺功能检测时可出现阻塞性通气功能障碍，另有30%40%的患者可出现限制性通气功能障碍以及弥散功能障

4、碍。 3.肾脏损害 大部分病例有肾脏病变，表现为蛋白尿、白细胞及管型尿，严重者伴有高血压和肾病综合征，最终可导致肾衰竭，是WG的重要死因之一。无肾脏受累者称为局限型WG，应警惕部分患者在起病时无肾脏病变，但随病情进展可逐渐发展至肾小球肾炎。 4.眼受累 眼受累的最高比例可至50%以上，其中约15%的患者为首发症状。WG可累及眼的任何区域，表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎。 5.皮肤表现 半数患儿有皮肤表现，多见于下肢，但上肢、躯干及面部亦可累及。皮肤病损有炎症和坏死性结节，暴发型紫癜及坏疽，紫癜病损和结节亦可进展为溃疡，其形成多继发于皮肤血管

5、的坏死性血管炎，偶见指端雷诺现象。 6.神经系统表现 25%50%的患者可出现神经系统损害，表现多神经炎，运动感觉神经障碍等。也可由鼻或鼻窦肉芽肿侵犯邻近神经组织造成上睑下垂，眼肌麻痹，累及垂体后叶引起尿崩症等。少数为癫痫发作或精神异常。以外周神经病变最常见，多发性单神经炎是主要的病变类型，临床表现为对称性的末梢神经病变。肌电图以及神经传导检查有助于外周神经病变的诊断。 7.关节病变 关节病变在WG中较为常见，约30%的患者发病时有关节病变，全部病程中可有约70%的患者关节受累。多数表现为关节疼痛以及肌痛，1/3的患者可出现对称性、非对称性以及游走性关节炎（可为单关节、寡关节或多关节的肿胀和疼

6、痛）。 8.其他 也可累及心脏而出现心包炎、心肌炎。胃肠道受累时可出现腹痛、腹泻及出血。尸检时可发现脾脏受损（包括坏死、血管炎以及肉芽肿形成）。 四 检查 可有贫血、白细胞计数和血小板计数增高、血沉加快、C反应蛋白增高，尿常规检查可见蛋白尿、血尿和红细胞管型。有肾衰竭者，血尿素氮及肌酐增高。肌酐清除率、定性尿化学检查、尿中红细胞和管形的沉降试验可用于诊断和随访肾小球肾炎患者。 X线检查可见两肺多发性病变，中下肺野结节和非特异性间质浸润，有的呈空洞、孤立性包块等，有的直径大小可从几厘米到细小结节，数目可从12个到多发性。类似肺炎、结核、肺癌等，可见胸腔渗液，支气管体层显相示气管或支气管狭窄。上呼

7、吸道X线显示鼻窦黏膜增厚，鼻及鼻窦骨质破坏。 上呼吸道、支气管内膜及肾脏活检是诊断的重要依据，病理显示肺小血管壁有中性粒细胞及单个核细胞浸润，可见巨细胞、多形核巨细胞肉芽。可破坏肺组织，形成空洞。肾病理为局灶性、节段性、新月体性坏死性肾小球肾炎，免疫荧光检测无或很少免疫球蛋白及补体沉积。 五 诊断 目前WG的诊断标准采用1990年美国风湿病学会（ACR）分类标准： 1.鼻或口腔炎症 痛性或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻腔分泌物； 2.胸片异常 胸片示结节、固定浸润病灶或空洞； 3.尿沉渣异常 镜下血尿（红细胞5个/高倍视野）或出现红细胞管型； 4.病理性肉芽肿性炎性改变 动脉壁或动脉周围，或血管

8、（动脉或微动脉）外区域有中性粒细胞浸润形成肉芽肿性炎变。 符合以上2条或2条以上时可诊断为WG，诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92.0%。 WG在临床上常被误诊，为了能早期诊断，对有以下情况者应反复进行活组织检查：不明原因的发热伴有呼吸道症状；慢性鼻炎及副鼻窦炎，经检查有黏膜糜烂或肉芽组织增生；眼、口腔黏膜有溃疡、坏死或肉芽肿；肺内有可变性结节状阴影或空洞；皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等。 六 鉴别诊断 1.显微镜下多血管炎（MPA） 目前认为MPA为一独立的系统性血管炎。是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管的小静脉。常表现为坏

9、死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。累及肾脏时出现蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型。ANCA阳性是MPA的重要诊断依据，60%80%为髓过氧化物酶（MPO）-ANCA阳性，在荧光检测法示核周型ANCA（p-ANCA）阳性，胸部X线检查在早期可发现无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影，中晚期可出现肺间质纤维化。 2.变应性肉芽肿性血管炎（GSS） 有重度哮喘；肺和肺外脏器有中小动脉、静脉炎及坏死性肉芽肿；周围血嗜酸性粒细胞增高。WG与GSS均可累及上呼吸道，但前者常有上呼吸道溃疡，胸片示肺内有破坏性病变如结节、空洞形成，而在GSS则不多见。WG病灶中很少有嗜酸性粒细胞浸润，周围血嗜酸性粒细胞增高不明显，也无哮

10、喘发作。 3.淋巴瘤样肉芽肿病 是多形细胞浸润性血管炎和血管中心性坏死性肉芽肿病，浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及非典型淋巴细胞，病变主要累及肺、皮肤、神经系统及肾间质，但不侵犯上呼吸道。 4.肺出血-肾炎综合征 是以肺出血和急进性肾小球肾炎为特征的综合征，抗肾小球基底膜抗体阳性，由此引致的弥漫性肺泡出血及肾小球肾炎综合征，以发热、咳嗽、咯血及肾炎为突出表现，但一般无其他血管炎征象。本病多缺乏上呼吸道病变，肾病理可见基底膜有免疫复合物沉积。 5.复发性多软骨炎 复发性多软骨炎是以软骨受累为主要表现，临床表现也可有鼻塌陷、听力障碍、气管狭窄，但该病一般均有耳廓受累，而无鼻窦受累，实验室检

11、查ANCA阴性，活动期抗II型胶原抗体阳性。 七 并发症 可并发咯血，肾功能不全，出现器质性脑综合征，有精神症状，偏盲，惊厥和偏瘫等，有关节肿痛及脾脏肿大。 八 治疗 治疗可分为3期，即诱导缓解、维持缓解以及控制复发。循证医学显示糖皮质激素加环磷酰胺（CTX）联合治疗有显著疗效，特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者，应作为首选治疗方案。 1.糖皮质激素 活动期用泼尼松1.01.5mg/kg.d，用46周，病情缓解后减量并以小剂量维持。对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾衰竭，可采用冲击疗法：甲泼尼龙1.0g/d3天，第4天改口服泼尼松1.01.5mg

12、/kg.d，然后根据病情逐渐减量。 2.免疫抑制剂 （1）环磷酰胺 应根据病情选择不同的方法。通常给予口服环磷酰胺13mg/kg.d，也可用环磷酰胺200mg，隔日1次。对病情平稳的患者可用1mg/kg.d维持。对严重病例给予环磷酰胺按0.51.0g/m2体表面积静脉冲击治疗，每34周1次，同时还可给予每天口服环磷酰胺100mg。环磷酰胺是治疗本病的基本药物，可使用1年或数年，撤药后患者能长期缓解。用药期间注意观察不良反应，如骨髓抑制、继发感染等。循证医学显示，环磷酰胺能显著地改善WG患者的生存期，但不能完伞控制肾脏等器官损害的进展。 （2）其他 硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢霉素、霉酚酸酯等。 3

13、.丙种球蛋白 静脉用丙种球蛋白与补体和细胞因子网络相互作用，提供抗独特型抗体作用于T、B细胞。大剂量丙种球蛋白还具有广谱抗病毒、细菌及中和循环性抗体的作用。一般与激素及其他免疫抑制剂合用。 4.抗感染治疗 有继发感染者则选用抗生素。 5.生物制剂 对泼尼松和CTX治疗无效的患者也可试用肿瘤坏死因子（TNF）-a受体阻滞剂。 6.血浆置换 对活动期或危重病例，血浆置换治疗可作为临时性治疗。但仍需与激素及其他免疫抑制剂合用。 7.透析治疗 急性期患者如出现肾衰竭则需要透析，50%90%的患者能恢复足够的功能。 8.外科治疗 对于声门下狭窄、支气管狭窄等患者可以考虑外科治疗。 九 预后 本病预后严重。仅有上呼吸道症状者可以长期存活，但常遗留破坏性创痕。本病早期诊断，合理治疗，使预后有了明显改善，80%患者存活时间已超过5年；未经治疗的患者，90%在两年内死于肾衰竭和呼吸衰竭。糖皮质激素和细胞毒药物能改善韦格纳肉芽肿的预后，但同时也会引起严重的毒性和免疫抑制性副作用。联合使用环磷酰胺可明显降低其死亡率，提高其生存率。但是细胞毒药物对于进展期肾功能不全者则效果不良。 十 预防 本病发生可能与药物过敏、微小病毒感染等有关，尤其是呼吸系统疾病的防治，特别是儿童的鼻炎症状要及早治疗。