盐酸右美托咪定注射液说明书.docx

1、盐酸右美托咪定注射液说明书盐酸右美托咪定注射液以下内容仅供参考，请以药品包装盒中的说明书为准。盐酸右美托咪定注射液说明书【说明书修订日期】核准日期：2014年11月25日【药品名称】盐酸右美托咪定注射液【英文名称】DexmedetomidineHydrochloride Injection【汉语拼音】YansuanYoumeituomiding Zhusheye【成份】化学名称：(+)-4-(S)-1-(2,3-二甲基苯基)乙基-1H-咪唑盐酸盐分子式：C13H16N2HCl分子量：236.74【性状】本品为无色澄明液体。【适应症】1.用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静2.用于

2、重病监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静，本品连续输注不可超过24h。【规格】1ml:0.1mg；2ml:0.2mg(以右美托咪定计)。【用法用量】成人剂量：配成4g/ml浓度以1g/kg剂量缓慢滴注10min，随后以0.20.7g/kg/h维持输注。维持剂量的输注速率应调整至获得期望的镇静效果。配制方法：本品在给药前必须用0.9%的氯化钠溶液稀释达浓度4g/ml。可取出2ml本品加入48ml0.9%的氯化钠注射液中，形成总量50ml溶液，轻轻摇动使均匀混合。操作过程中必须始终维持严格的无菌操作。静脉用药前应肉眼检查药品有无颗粒物质和颜色是否改变。用量调整：由于可能的药效学相互作用，当本

3、品与其他麻醉剂、镇静剂、安眠药或阿片类药物同时给药时可能需要减少给药剂量(见药物相互作用)。肝、肾功能损伤的患者和老年患者可能需要考虑减少给药剂量。药品相容性：因为物理相容性尚不确定，本品不应与血液或血浆通过同一静脉导管同时给予。当本品与以下药物同时给予时显示不相容：两性霉素B，地西泮。当本品与以下注射液同时给予时已经显示了相容性：0.9%的氯化钠注射液，5%的葡萄糖注射液。已经证实一些类型的天然橡胶可能吸收本品，建议使用合成的或有涂层的橡胶垫给药装置。【不良反应】由于临床试验是在多种不同情况下进行的，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物进行直接比较，而且可能无法反映

4、实际临床应用中观察到的不良反应情况。国外研究报道使用盐酸右美托咪定注射液与以下严重不良反应有关：低血压、心动过缓和窦性停搏(见注意事项)一过性高血压(见注意事项)国外研究报道与治疗相关的发生率大于2%的最常见不良反应为低血压、心动过缓及口干。以下(包括上市后情况)为国外临床研究中发生的不良反应情况：重症监护室(ICU)患者镇静不良反应信息来源于重症监护室的1007例患者接受持续输注盐酸右美托咪定注射液镇静的试验。平均总剂量为7.4g/kg(范围：0.8-84.1)，每小时平均剂量为0.5g/kg/hr(范围：0.1-6.0),平均输注时间为15.9小时(范围：0.2-157.2)。试验人群在1

5、7至88岁之间，43%65岁，男性占77%，93%为高加索人。表1为发生率2%的药物不良反应。最常见的不良反应为低血压、心动过缓及口干。表1：发病率2%的不良反应重症监护室患者镇静的受试人群身体系统/不良反应右美托咪定全部治疗N=1007右美托咪定随机治疗N=798安慰剂N=400丙泊酚N=188n(%)n(%)n(%)n(%)血管方面低血压248(25%)191(24%)48(12%)25(13%)高血压123(12%)101(13%)76(19%)7(4%)胃肠道反应恶心90(9%)73(9%)36(9%)20(11%)口干35(4%)22(3%)4(1%)1(1%)呕吐34(3%)26(

6、3%)21(5%)6(3%)心脏方面心动过缓52(5%)36(5%)10(3%)0心房颤动44(4%)37(5%)13(3%)14(7%)心动过速20(2%)15(2%)17(4%)2(1%)窦性心动过速6(1%)6(1%)2(1%)4(2%)室性心动过速4(0%)4(1%)3(1%)9(5%)全身性及给药部位症状发热35(4%)31(4%)15(4%)8(4%)高烧19(2%)16(2%)12(3%)0寒战17(2%)14(2%)13(3%)4(2%)外周性水肿4(0%)2(0%)2(1%)4(2%)代谢及营养障碍血容量减少31(3%)22(3%)9(2%)9(5%)高血糖17(2%)15(

7、2%)7(2%)5(3%)低血钙7(1%)7(1%)04(2%)酸中毒6(1%)5(1%)4(1%)4(2%)呼吸、胸部及纵膈障碍肺不张29(3%)23(3%)13(3%)12(6%)胸膜渗漏23(2%)16(2%)4(1%)12(6%)缺氧16(2%)13(2%)8(2%)5(3%)肺水肿9(1%)9(1%)3(1%)5(3%)喘鸣4(0%)4(1%)1(0%)4(2%)精神症状激越20(2%)16(2%)11(3%)1(1%)血液及淋巴系统障碍贫血19(2%)18(2%)7(2%)4(2%)损伤、中毒及并发症给药后出血15(2%)13(2%)10(3%)7(4%)观察排尿量减少6(1%)6

8、(1%)04(2%)程序镇静：不良反应信息源自于两项程序镇静的试验，这两项试验中共有318例患者接受了盐酸右美托咪定注射液治疗。平均总剂量为1.6g/kg(范围：0.5-6.7)，每小时平均剂量为1.3g/kg/hr(范围：0.3-6.1),平均输注时间为1.5小时(范围：0.1-6.2)。试验人群在18至93岁之间，30%的患者65岁，男性占52%，61%为高加索人。表2为发生率2%的药物不良反应。最常见的不良反应为低血压、心动过缓及口干。表中的脚注为生命体征指标报告为不良反应的预先设定标准。两项试验中患者呼吸速率下降和缺氧的发生率在盐酸右美托咪定注射液给药组和对照组均相似。表2：发病率2%

9、的不良反应程序镇静的受试人群身体系统/不良反应盐酸右美托咪定注射液N=318安慰剂N=113n(%)n(%)血管方面低血压1173(54%)34(30%)高血压241(13%)27(24%)呼吸、胸部及纵膈障碍呼吸抑制5117(37%)36(32%)缺氧67(2%)3(3%)呼吸缓慢5(2%)5(4%)心脏方面心动过缓345(14%)4(4%)心动过速417(5%)19(17%)胃肠道反应恶心10(3%)2(2%)口干8(3%)1(1%)1、低血压的绝对和相对定义为：收缩压80mmHg或比试验药物输注前值低30%以下，或舒张压50mmHg。2、高血压的绝对和相对定义为：收缩压180mmHg或比

10、试验药物输注前值高30%以上，或舒张压100mmHg。3、心动过缓的绝对和相对定义为每分钟心跳次数40次或比输注值前低30%以下。4、心动过速的绝对和相对定义为每分钟心跳次数120次或比输注值前高30%以上。5、呼吸抑制的绝对和相对定义为呼吸频率每分钟8次或比基线下降了25%以上。6、缺氧的绝对和相对定义为SpO290%或基线减少了10%。上市后情况：下列不良反应是盐酸右美托咪定注射液获准上市后观察到的。由于这些不良反应是由样本人数尚不明确的用药人群自发报告的，因此不能确切地估计其发生频率和确定与药物的因果关系。低血压和心动过缓是盐酸右美托咪定注射液获准上市后最常见的不良反应。表3：盐酸右美托

11、咪定注射液上市后出现的不良反应身体系统首选项全身发热、高烧、血容量减少、浅麻醉、疼痛、僵硬心血管系统(总体情况)血压波动、心脏病、高血压、低血压、心肌梗死中枢及外周神经系统头晕、头痛、神经痛、神经炎、言语障碍、抽搐胃肠道系统腹痛、腹泻、呕吐、恶心心率和节律障碍心率不齐、室性心律不齐、心动过缓、缺氧、房室传导阻滞、心跳停止、期外收缩、心房纤维颤动、心脏传导阻滞、T波倒置、心动过速、室上性心动过速、室性心动过速肝胆系统病症-谷氨酰转肽酶升高、肝功能异常、血胆红素升高、丙氨酸氨基转肽酶升高、天冬氨酸氨基转肽酶升高代谢及营养障碍酸中毒、呼吸性酸中毒、高钾血症、碱性磷酸酯酶升高、口渴、低血糖精神症状激越

12、、混乱、妄想、幻觉、幻想红细胞异常贫血肾脏疾病血液尿素氮增加、少尿呼吸系统呼吸暂停、支气管痉挛、呼吸困难、高碳酸血症、通气不足、缺氧、肺充血皮肤及附属器出汗增加血管出血视觉障碍闪光幻觉、视觉异常【禁忌】对本品及其成份过敏者禁用。【注意事项】本品只能由专业人士在具备医疗监护设备的条件下使用。由于本品的已知药理作用，患者输注本品时应该进行连续监测。低血压、心动过缓和窦性停搏有报道迷走神经张力高的或不同给药方式(如快速静脉注射或推注)的健康青年志愿者给予本品后发生临床明显的心动过缓和窦性停搏。有报道血压过低和心动过缓与本品输注有关。如果需要治疗，可能包括减少或停止本品输注，增加静脉液体的流速，抬高下

13、肢，以及使用升高血压的药物。因为本品有可能加剧迷走神经刺激引起的心动过缓，临床医生应该做好干预的准备。应该考虑静脉给予抗胆碱能药物(例如，格隆溴铵、阿托品)减轻迷走神经的紧张性。在临床试验中，阿托品或格隆溴铵在治疗本品引起的大多数心动过缓事件中有效。然而，在一些有明显的心血管功能不良的患者中，要求更进一步的急救手段。当对有晚期心脏传导阻滞和/或严重的心室功能不全的患者给予本品时应该小心谨慎。因为本品降低了交感神经系统活性，在血容量过低、糖尿病或慢性高血压以及老年患者中可能会发生更多的血压过低和/心动过缓。当给予其他血管扩张剂或负性频率作用药物时，同时给予本品可能有附加的药效影响，应该谨慎给药。

14、一过性高血压出现一过性高血压主要在负荷剂量期间观察到，与本品的外周血管收缩作用有关。一过性高血压通常不需要治疗，然而降低负荷输注速度可能是理想的。觉醒力一些给予本品的患者当受到刺激时，可观察到是觉醒的和警觉的。在没有其他临床体征和症状的情况下，仅此一项是不应该被认为是本品无效的证据。停药症状重症监护室患者的镇静：如果本品给药超过24小时并且突然停止，可能导致与报道的另一种2肾上腺素能激动剂可乐定相似的停药症状。这些症状包括紧张、激动和头疼，伴随或跟随着血压迅速的升高和血浆中儿茶酚胺浓度的升高。程序镇静：短期输注本品(6小时)停药后未出现停药症状。肝脏损伤由于右美托咪定的清除率随着肝脏损伤的严重

15、程度下降，对于肝脏功能损伤的患者应该考虑降低剂量。依赖性右美托咪定在人体中的潜在依赖性还没有研究。然而，由于在啮齿动物和灵长类动物中的研究已经证明右美托咪定与可乐定具有相似的药理学作用，突然中止本品可能产生可乐定样的停药症状。【孕妇及哺乳期妇女用药】在孕妇中未进行充分良好的临床研究。右美托咪定只有在潜在的好处大于对胎儿潜在的危险时才可以在孕妇使用。本品对待产和生产孕妇的安全性尚未研究，因此，在待产和生产期间包括剖宫产术时不推荐本品。尚不知道本品是否分泌到人乳中。放射性同位素示踪的右美托咪定皮下给予哺乳的雌鼠后可在乳汁中分泌。因为许多药物在人乳中分泌，哺乳期妇女应当慎用本品。【儿童用药】本品在1

16、8岁以下的儿童患者的安全性和有效性尚不明确。因此，本品不推荐用于这些人群。【老年用药】已知右美托咪定主要通过肾脏排泄，该药在肾功能损伤的病人中发生不良反应的危险性更大。年老的病人肾功能降低，因此对年老的病人应当谨慎选择剂量，并且监测肾功能可能是有用的。国外临床研究中，重症监护室患者镇静试验中共有729例患者65岁，200例75岁。在65岁以上患者中，给予本品后心动过缓和低血压的发生率较高。因此65岁以上患者使用本品时需考虑降低剂量。程序镇静的临床试验中共有131例患者65岁，47例75岁。低血压的发生率65岁或以上为72%、75岁或以上为74%，65岁以上患者为47%。因此65岁以上患者使用本

17、品时应当减少负荷剂量，建议以0.5g/kg，输注10分钟以上。【药物相互作用】麻醉剂/镇静剂/催眠药/阿片类同时给予本品和麻醉剂、镇静剂、催眠药和阿片类可能导致各自药理作用的增强。国外研究报道已经确定了盐酸右美托咪定与七氟烷、异氟烷、丙泊酚、阿芬太尼和咪达唑仑的影响。右美托咪定和七氟烷、异氟烷、丙泊酚、阿芬太尼和咪达唑仑之间没有药动学相互作用。然而，由于可能的药效学相互作用，当同时给予本品时，可能要求降低本品或伴随的麻醉剂、镇静剂、催眠药和阿片类药物的剂量。神经肌肉的阻滞在一项对10个健康志愿者的国外研究中，盐酸右美托咪定给药45分钟，血浆浓度为1ng/ml时没有导致与罗库溴铵给药相关的神经肌

18、肉阻断作用的明显增加。【药物过量】国外资料显示：在一项耐受性临床研究中，对健康志愿者给予盐酸右美托咪定剂量达到或超过了0.2-0.7g/kg/hr，最大血浆浓度大约是治疗范围上限的13倍。在达到最高剂量的两名受试者中观察到的最显著的影响是一度房室传导阻滞和二度心脏传导阻滞，随后房室传导阻滞和心脏传导阻滞在一分钟内自然消除，未发现血液动力学的影响。在重症监护病房的患者镇静的研究中，5例患者过量接受了盐酸右美托咪定。这些患者中2例没有症状报告：一例患者接受了2g/kg负荷剂量10分钟(推荐负荷剂量的两倍)，一例患者接受了0.8g/kg/hr的维持输注剂量。其他两例接受2g/kg负荷剂量10分钟的患

19、者出现心动过缓和/或低血压。一例接受推注未稀释的盐酸右美托咪定负荷剂量(19.4g/kg)的患者出现心跳停止，并得到成功救治。【药理毒理】药理作用右美托咪定是一种相对选择性2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静作用。动物缓慢静脉输注右美托咪定10300g/kg时可见2-肾上腺素受体的选择性作用，但在较高剂量下(1000g/kg)缓慢静脉输注或快速静脉注射时对1-和2-受体均有作用。毒理研究遗传毒性右美托咪定Ames试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验结果均为阴性；大鼠S9代谢活化条件下的体外人体淋巴细胞染色体畸变试验、NMRI小鼠的体内微核试验为阳性，但在有或无人体S9代谢活化条件下的体外人体淋巴细胞

20、染色体畸变试验、CD-1小鼠的体内微核试验结果为阴性。生殖毒性雄性和雌性大鼠自交配前分别10周和3周直至交配期间，每日皮下注射右美托咪定剂量高达54g/kg(根据g/m2计算，低于最大推荐人体静脉注射剂量)未见对生育力的影响。大鼠妊娠第516天皮下注射右美托咪定剂量高达200g/kg、家兔妊娠第618天皮下注射剂量高达96g/kg，未见致畸作用。根据g/m2计算，大鼠剂量相当于最大推荐人体静脉注射剂量的2倍；根据血浆药物AUC值，家兔的暴露量与最大推荐人体静脉注射剂量下的暴露量相似。大鼠在剂量为200g/kg时可见胎仔毒性，表现为着床后丢失增加，存活活仔数减少。无影响剂量为20g/kg(根据g

21、/m2计算，低于最大推荐人体静脉注射剂量)。大鼠自妊娠第16天至哺乳期间皮下注射右美托咪定，在剂量为8、32g/kg(根据g/m2计算，低于最大推荐人体静脉注射剂量)时导致幼仔体重减轻；32g/kg剂量组幼仔可见运动功能发育迟滞。32g/kg剂量组F2代还可见胚胎与胎仔毒性。2g/kg剂量下未见上述毒性。妊娠大鼠皮下注射放射性标记的右美托咪定，可见胎盘转运。【药代动力学】国外研究资料显示：在健康志愿者(N=10)的研究中，当静脉输注剂量范围为0.20.7g/kg/hr时，呼吸率和氧饱和度保持在正常范围内，未见呼吸抑制。静脉输注后，右美托咪定的药代动力学参数如下：快速分布相的分布半衰期(t1/2

22、)约为6min；终未消除半衰期(t1/2)约为2h；稳态分布容积(Vss)大约为118L。清除率大约为39L/h。评价清除率的平均体重为72kg。静脉输注本品0.20.7g/kg/hr直到24h，右美托咪定呈现线性药代动力学。表4列出了(在接受适当的负荷剂量后)分别持续12和24小时输注盐酸右美托咪定0.17g/kg/hr(目标浓度为0.3ng/ml)、24小时输注0.33g/kg/hr(目标浓度为0.6ng/ml)和24小时输注0.70g/kg/hr(目标浓度为1.25ng/ml)后的主要的药代动力学参数。表4：药代动力学参数(MeanSD)参数负荷输注时间(min)/总输注时间(h)10m

23、in/12h10min/24h10min/24h35min/24h右美托咪定的目标血浆浓度(ng/ml)和剂量(g/kg/h)0.3/0.170.3/0.170.6/0.331.25/0.70t*1/2(h)1.780.302.220.592.230.212.500.61CL(L/h)46.38.343.16.535.36.836.57.5Vss(L)88.722.9102.420.393.617.099.617.8AvgCss#(ng/ml)0.270.050.270.050.670.101.370.20*作为调和平均值和伪拟标准偏差。#AvgCss右美托咪定的平均稳态浓度。(12h输注的2

24、.59小时取样，24h小时输注的2.518小时取样)。分布：右美托咪定的稳态分布容积(VSS)大约为118L。在正常健康男性和女性志愿者的血浆中，对右美托咪定的蛋白结合进行了评价。在不同的浓度试验中其平均蛋白结合率为94%；男性和女性的蛋白结合率相似。与健康受试者相比，肝损伤受试者右美托咪定与血浆蛋白结合的功能明显下降。体外研究观察了芬太尼、酮咯酸、茶碱、地高辛和利多卡因取代右美托咪定结合蛋白的可能，结果未观察到右美托咪定血浆蛋白结合率的改变。体外又研究了苯妥英钠、华法林、布洛芬、普奈洛尔、茶碱和地高辛的蛋白结合被右美托咪定取代的可能，结果表明似乎没有药物的蛋白结合被右美托咪定明显取代。代谢：

25、右美托咪定几乎完全被生物转化，极少以原形从尿和粪便中排出。生物转化包括直接葡萄苷酸化和细胞色素P450酶介导的代谢。右美托咪定的主要代谢途径为：直接N-葡萄甘酸化成非活性代谢产物；脂肪羟基化作用(主要是由CYP2A6介导)产生3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定葡糖苷酸及3-羧基右美托咪定；右美托咪定N-甲基化产生3-羟基-N-甲基右美托咪定、3-羧基-N-甲基右美托咪定和N-甲基-O-葡糖苷酸右美托咪定清除：右美托咪定的终末消除半衰期(t1/2)大约为2h，清除率大约为39L/h。质量平衡研究证实静脉输注放射性标记的右美托咪定9天后平均95%放射性活性物质从尿中回收，4%在粪便中。尿中可以

26、检测到右美托咪定原形。输注本品后24h内大约85%的放射性物质从尿中排出。尿液排出的放射物质分段分离证实为N-葡萄糖苷酸化物占34%。另外，脂肪羟基化作用产物3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定葡糖苷酸和3-羧酸右美托咪定大约占14%。右美托咪定N-甲基化产生的3-羟基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基-O-葡糖苷酸右美托咪定大约占18%。N-甲基代谢物本身是次要循环成分，在尿中未检测到。大约28%的尿代谢物未被识别。性别：右美托咪定的药代动力学未观察到性别差异。老年患者：右美托咪定的药代动力学特性不随年龄而改变。年轻(1840岁)、中年(4165)和老年(65岁)受试

27、者中右美托咪定的药代动力学无差异。儿科患者：右美托咪定在儿科患者的药代动力学特性未被研究。肝功能损伤：在不同程度肝功能损伤受试者(Child-Pugh分类A、B或C)，右美托咪定的清除速率值要比健康受试者低。轻、中和重度肝功能损伤受试者的平均清除率值分别为正常健康受试者的74%、64%和53%，游离药物的平均清除率分别为正常健康受试者的59%、51%和32%。尽管本品给药需达到效果，但是肝功能损伤患者或许需要考虑减少给药剂量(见用法用量、注意事项)。肾功能损伤：严重肾功能损伤受试者(肌酐清除率：30ml/min)右美托咪定的药代动力学(Cmax、Tmax、AUC、t1/2、CL和Vss)与健康受试者相比无明显差异。但是，肾功能损伤患者右美托咪定代谢物的药代动力学未被评价。因为大多数代谢物从尿中排出，肾功能损伤患者长期输注很可能造成代谢物蓄积(见用法用量)。【贮藏】密闭保存。【包装】低硼硅玻璃安瓿。1ml:0.1mg：5支/盒；2ml:0.2mg：1支/盒，2支/盒，5支/盒。【有效期】24个月