代谢性心血管病要点.docx

1、代谢性心血管病要点代谢性心血管病要点肥胖、糖尿病、血脂异常等代谢因素常聚集存在，这些因素不仅是心血管的危险因素，同时也参与了靶器官损害的病理生理过程，是导致动脉粥样硬化性心血管病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）发生、发展的致病因素。为此，2005年美国心脏协会提出了心血管代谢风险（cardiometabolic risk）及ASCVD的概念，而代谢性心血管病（cardiometabolic diseases）主要指代谢异常与心血管损害之间有较为明确的因果关系，且排除了结构性心血管病、心律失常和心肌病等病因，ASCVD为其主要表现，以冠

2、心病、心脏性猝死、心力衰竭（心衰）等为主要结局，干预代谢紊乱可有效改善预后的一种临床综合征，也有学者称之为心血管代谢综合征（cardiometabolic syndrome）。目前尚无统一的代谢性心血管病定义，但其理念已逐渐被国内外业界所接受，新近甚至有专家呼吁成立心血管代谢医学（cardiometabolic medicine）亚专业。虽然代谢性心血管病的发病机制、风险评估及治疗尚需进一步明确，但近年推出的一些新的治疗代谢异常的药物和措施带来了显著获益，改变了人们对代谢性心血管病的认知，也挑战了传统观念。因此，深入研究代谢性心血管病有助于拓展心血管病的研究领域，也有益于心血管病的有效预防和精

3、准治疗。一、能量代谢失衡是代谢性心血管病的重要特征碳水化合物、脂肪和蛋白质等能量物质的摄入与消耗平衡是维持机体正常生理功能的基础，大量临床与实验研究证实能量摄入过多及消耗减少造成的能量失衡是导致肥胖和糖脂代谢紊乱的主要原因，也与免疫炎症反应、氧化应激增加、血小板激活、血管内皮功能障碍等代谢性心血管病的病理生理改变密切相关。虽然调脂、保护内皮和抗血小板治疗能显著改善代谢性心血管病，但这些干预措施对改善能量失衡疗效有限，单纯强化降糖治疗也并不能改善预后，甚至增加心血管风险。目前对代谢性心血管病能量失衡的机制与干预措施还缺乏深入的研究，一些观念值得商榷。1.改善心血管预后与调控能量代谢有关，而非单纯

4、纠正胰岛素抵抗：目前广泛接受的观念为胰岛素抵抗是代谢性心血管病的重要致病因素之一，已知长期高脂和高碳水化合物等能量物质摄入，促进腹型肥胖，产生高胰岛素血症和胰岛素抵抗， 导致前炎症状态、前血栓状态及高血压前期，从而造成心血管损害。因此，纠正胰岛素抵抗和高胰岛素血症对改善心血管损害十分重要，胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物虽能增加胰岛素的敏感性，但并不能显著改善心血管预后。而近年推出的一些药物及治疗措施，如钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂及胃肠代谢手术可通过限制能量摄入或促进能量消耗和利用显著改善了代谢异常及心血管预后。2.胰岛素对心血管能量代

5、谢有重要作用：内皮细胞（EC）与血管平滑肌细胞（VSMC）是血管的主要成分，糖酵解是EC的主要能量来源，其中绝大多数三磷酸腺苷（ATP）是通过糖酵解将葡萄糖转化为乳酸生成的，这种低氧耗代谢模式增强了氧向血管周围细胞的扩散，胰岛素可刺激血管内皮一氧化氮的生成从而舒张血管。然而，高血糖和胰岛素抵抗时，一氧化氮生成和生物利用度降低引起内皮舒张功能障碍。葡萄糖氧化代谢是动脉平滑肌收缩过程的能量来源，部分ATP供应来自葡萄糖有氧代谢，葡萄糖通过糖酵解生成乳酸，糖酵解和乳酸形成提供了钠钾ATP酶所需的ATP。此外，胰岛素还参与VSMC增殖、动脉粥样硬化等病理生理过程。心肌细胞主要以有氧代谢供能为主，心脏中

6、ATP形成来源于线粒体的氧化磷酸化，游离脂肪酸氧化是心肌能量的主要来源，葡萄糖氧化供能占比不大，其余的由乳酸氧化提供。心肌细胞葡萄糖摄取主要由跨膜的葡萄糖转运蛋白调节。心脏脂肪酸摄取的速率主要由游离脂肪酸（FFA）浓度决定，在空腹低胰岛素时，血浆FFA浓度升高，心脏脂肪酸摄取和氧化增加，而高血糖和高胰岛素血症时， 胰岛素可促进心脏摄取葡萄糖而抑制FFA摄取， 此时糖类成为主要供能物质。心脏葡萄糖和脂肪酸代谢失衡是造成心脏能量代谢障碍及促进心衰的重要原因。因此，心血管代谢有自身的特点，胰岛素对其有调控作用。3.胰岛素抵抗的本质反映了机体的能量过剩：胰岛素作为体内唯一的降糖激素，主要作用为促进糖原

7、、脂肪和氨基酸的合成，如胰岛素不能有效发挥作用，即为胰岛素抵抗。代谢性心血管病多伴有胰岛素抵抗，这与不良生活方式所致能量摄入过多、消耗减少导致脂肪等能量物质体内堆积有关。机体的腺嘌呤核糖核苷酸依赖的蛋白激酶（AMPK）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等是体内重要的能量感受分子，分别负责能量分解和合成代谢过程，维持机体的能量平衡，胰岛素是机体重要的能量调控因子，当能量摄入后促使胰岛素快速分泌，以迅速恢复机体血糖稳态，并将多余的能量转化为糖原和脂肪存储，以应对能量短缺之需。但当长期能量摄入过多，为维持血糖稳态，胰岛素的合成与分泌将持续性增加，产生高胰岛素血症，促进脂肪等能量物质在心血管和代谢组

8、织堆积，造成胰岛素抵抗，并损害这些器官对血糖的调控，造成糖脂代谢紊乱与心血管功能异常。因此，代谢性心血管病时机体处于一种能量代谢失衡状态，胰岛素抵抗的本质反映了机体能量过剩，只有抑制胰岛素的过度作用，改善高胰岛素状态才能减少能量堆积，纠正能量失衡， 达到改善心血管与代谢紊乱的目的。4.胃肠道是管控能量代谢的新干预靶点：胃肠道是糖、脂类和氨基酸等能量物质和微生物进入体内的重要屏障与门户，味觉是胃肠道重要的感觉功能之一，外周味觉感知及味觉中枢的调控异常均可增加对高盐、高脂及甜食的喜好性，增加肥胖及糖脂代谢紊乱的风险。胃肠道上皮的营养感受器能通过感应营养物质的吸收状态反馈性地调控胰岛素及其他胃肠道激

9、素的分泌，如GLP-1可抑制食欲和胃排空，同时参与水盐代谢；胃饥饿素和瘦素除参与能量平衡的调控，还有舒张血管、抑制心肌细胞和内皮细胞炎症反应和凋亡的作用；瘦素和胆囊收缩素能作用于迷走传入神经抑制内脏神经活动，影响心血管功能。此外，人胃肠道共栖着数以万亿的细菌等微生物，共栖微生物能防止病原体的侵入，并协助能量物质吸收。膳食类型也是影响肠道菌群的重要因素，而肠道菌群失调将影响能量代谢， 导致心血管和代谢功能紊乱。因此，胃肠道在维持代谢稳态及能量代谢调控中具有重要作用，是代谢性心血管病新的干预靶点。物质的能量守恒是自然界的基本定律，从能量平衡角度审视代谢性心血管病的发病机制，提示代谢性心血管病本质上

10、可能是一种能量摄入过度和/或消耗减少（始动因素），致胰岛素抵抗和分泌异常（中间环节），进而损害能量感知和利用（结局后果），最终导致代谢和心血管紊乱的临床综合征。因此，胰岛素抵抗和分泌减少可能是一种能量过剩的警示和代谢保护机制，维持能量代谢平衡与低胰岛素状态才能有效防治代谢性心血管病（图1）。GLP-1：胰高血糖素样肽-1，SGLT2：钠-葡萄糖共转运蛋白2图1管控能量代谢改善代谢性血管病示意图二、能量代谢评估在代谢性心血管病风险预测中的作用代谢性心血管病为多重危险因素聚集，显著增加了心血管风险。另外，心血管风险的高低也取决于有无肥胖、糖尿病、血脂异常及代谢综合征等代谢危险因素，不同的代谢性心血

11、管病患者的风险差异甚大。目前心血管病及相关代谢病的防治指南中均有心血管风险评估方法， 但尚缺乏对能量代谢的综合评估。1.代谢危险因素调控心血管风险的高低：新近的国内外高血压防治指南中均突出了代谢紊乱在高血压发生、发展及防控中的作用， 糖尿病、肥胖、血脂异常和代谢综合征对高血压的心血管风险有很大影响。高血压患者按血压结合代谢危险因素进行心血管危险分层有利于确定启动降压治疗的时机、优化降压治疗方案、制定更合适的血压控制目标和全面管理策略。国内外多项流行病学调查显示， 与血压正常者比较，糖尿病合并高血压患者的卒中和冠心病风险明显高。2020年欧洲心脏病学会联合糖尿病学会提出了依据糖尿病或糖尿病前期合

12、并冠心病的严重程度、有无高血压及其他心血管危险因素进行危险分层的建议。ASCVD患者如合并血脂异常，其心血管病发生与死亡风险倍增，研究表明即便血压控制良好的患者，其心血管病风险仍随着低密度脂蛋白胆固醇水平的升高而升高。国内外成人血脂异常防治指南推出了ASCVD危险分层评估标准，指导调脂治疗。综上所述，传统的代谢危险因素聚集会显著增加心血管风险，干预代谢危险因素可改善心血管风险。2.心血管代谢风险的综合评估：国内外推出了多种综合评估心血管代谢风险的方法，如Framinghan心脏风险预测模型显示在总胆固醇水平和收缩压相同的情况下，有糖尿病和其他危险因素者心血管风险显著升高。Interheart研

13、究表明随着心血管代谢危险因素的聚集增加，心肌梗死的风险呈线性上升，单因素与多重危险因素聚集者的心血管风险可相差数十倍。另外，合并队列方程（Pooled Cohort Equations，PCE）、欧洲的系统性冠状动脉风险评估模型等已经广泛用于欧美人群的心血管病一级预防，以及高血压、血脂异常、糖尿病等危险因素管理。我国学者根据前瞻性长期随访队列，也建立了缺血性心血管病10年发病风险评估模型、中国人群心血管病10年风险和终生风险预测模型（China-PAR模型）、中国人群卒中10年风险和终生风险预测模型等。与美国PCE模型比较，China-PAR模型对中国人群心血管病10年风险的预测更加准确，这为

14、我国代谢性心血管病的风险预测提供了适宜的评估方法。3.代谢性心血管病的能量代谢评估：体重超标反映了机体能量代谢失衡，据估计全球超重与肥胖率已达39%49%，我国成年人和儿童超重和肥胖率已分别达到46%和15%。肥胖程度不同，患者合并高血压、糖尿病、血脂异常的心血管风险也有所不同。体重指数与腰围超标均与高血压及心血管病风险独立相关，二者均超标可进一步增加心血管风险。虽然肥胖增加心血管代谢风险，但肥胖又与心血管事件预后存在矛盾现象，如国内外数十万人群调查均证实肥胖程度与总死亡率和心血管事件预后存在J形曲线，超重时心血管预后最好，这可能反映了维持体内能量稳态的重要性。能量代谢评估在代谢性心血管病风险

15、预测及治疗中具有重要作用。评估能量代谢的常用指标包括体重指数、腰围、体脂分布、膳食调查、运动情况、空腹与餐后血胰岛素水平，必要时可加测甲状腺激素、内脏脂肪的定量分布等。体重和脂肪分布是反映机体能量贮存与变化重要且直观的指标，摄食量及其成分可初步分析能量摄入的多少及其强度，基础代谢率和运动量评估可定量判断能量的消耗情况。胰岛素是重要的能量调控因子，可促进机体糖原、蛋白质和脂肪等能量物质的合成，胰岛素水平和胰岛素敏感性则反映了机体的能量利用状态。因此，如何将上述能量代谢指标整合起来分析机体的能量状态，如何定量评估能量代谢与心血管风险的关系，值得进一步研究。三、代谢性心血管病的治疗应以能量管控为核心

16、代谢性心血管病需生活方式干预结合降压、调脂、降糖及减肥等综合治疗，大量研究证实降压和调脂能明显减少心血管事件，但单纯强化降糖治疗对心血管并无保护作用， 临床也缺乏有效的减肥措施。肥胖主要反映了体内能量过剩，也是胰岛素抵抗的标志，有关干预肥胖改善心血管预后的研究表明，生活方式干预、限制热量摄入、药物治疗和代谢手术可使心血管风险分别降低3%6%、3%10%、3%10%和13%38%。近年推出的一些新型降糖药物和代谢手术能限制能量摄入、促进能量利用，显著降低血胰岛素水平，减重，纠正糖脂代谢和心血管功能紊乱。多项大型随机对照试验证实，新型降糖药物SGLT2i和GLP-1激动剂对2型糖尿病患者，除能有效

17、降糖外，还能显著改善心衰及慢性肾病、减少心血管事件，这种获益也见于非糖尿病患者。新型降糖药物与传统降糖药物的主要区别在于其能明显改善能量代谢，如SGLT2i通过抑制肾小管钠和葡萄糖重吸收，促进葡萄糖的排泄、减少能量贮存，而GLP-1受体激动剂则可抑制食欲和胃排空，减少能量摄入。胃肠道代谢手术除了有效降糖、降压外，其减轻体重和减少心血管事件的效果最为明显，这与代谢手术减少能量的吸收、增加能量利用有关。值得注意的是，上述治疗措施并不依赖于胰岛素，有报道SGLT2i能激活组织的AMPK增加能量利用，而代谢手术能显著改善高胰岛素血症。我们研究发现胃转流代谢手术能使大鼠的能量摄入减少近40%，反馈性抑制

18、胰岛素分泌，使机体回归低胰岛素水平，并抑制肝脏、肌肉和脂肪组织的胰岛素信号通路，糖酵解和脂肪酸氧化增强，主导分解代谢的AMPK活性增强，从而长期维持血糖稳态和减重。为此，笔者提出依据治疗药物及措施对能量代谢的调控模式，干预可分为两大类：第一类，胰岛素、胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂等这类降糖药物有促进肥胖的作用，即将过多的糖转化为脂肪，通过增加能量储存达到降低血糖及改善代谢的目的，但增加了发生低血糖和远期心血管事件的风险，临床应谨慎。第二类，双胍类、SGLT2i、GLP-1受体激动剂等降糖药物及代谢手术等，通过减少能量摄入及促进能量利用与消耗，达到降糖、减肥、降低心血管风险的目的，这类药物或治疗措

19、施联合抗心血管病药物远期效果更好。四、代谢性心血管病亚专业管理与发展面临的挑战代谢性心血管病涉及的学科较为广泛，除与心血管科和内分泌代谢病科密切相关外，还涉及肾脏科、神经科、老年科等，针对这种复杂疾病，必须对诊治模式和管理提出新要求。1.新的交叉学科模式：美国哈佛大学医学院Brigham妇女医院于1992成立了高血压内分泌科，2003年又改称为高血压内分泌糖尿病科。目前，意大利、日本、澳大利亚的一些医院也设立了类似科室。2019年美国Eckel等一些知名学者呼吁将内科、心血管科和内分泌科整合起来设立心脏代谢医学，聚焦于高血压、糖脂代谢异常及与生活方式相关的疾病，欧美的一些医院已开始实施这种模式

20、。这种跨学科模式充分体现了与时俱进，突破了传统的学科框架，其理念也促进了国内代谢性心血管病学科的发展与人才培养。2000年笔者所在单位整合了从事心血管、代谢内分泌、肾脏和心血管病理生理专业骨干成立了高血压内分泌科，2005年又成立了全军高血压及代谢病中心，2015年获批代谢性血管病重庆市重点实验室。北京大学医学部的代谢性心血管病团队及第三军医大学的代谢性高血压团队先后获批国家自然科学基金委创新研究群体，2016年中国医师协会高血压专业委员会成立了代谢与高血压工作委员会，2017年中华医学会心血管病学分会成立代谢性心血管疾病学组，2018年中国医学科学院阜外医院成立心血管代谢病区。目前这种新的学

21、科模式已逐渐被业界认可，其特色与优势也逐步显现。2.新型学科运行与管理面临的挑战：新的学科模式要运行好，心血管与代谢不仅形式上要交叉结合，内涵上更要真正融为一体。目前受专业与体制限制，能真正做到两个专业高度融合的科室并不多，有些虽然形式上结合，但专业上难以有效整合。要做到学科的实质性融合发展，必须做到以下几点：（1）理念的更新：代谢性心血管病医生来自不同的学科，专业背景不同，对代谢病和心血管病的管理各有侧重，因此更新理念及相互学习十分重要；（2）管理方式的转变：代谢性心血管病属复杂跨学科的慢病，这就要求代谢性心血管病医师突破传统诊疗模式，掌握更多的专业技能，更全面及综合地进行疾病管理；（3）规

22、范化的实践：依据指南评估心血管代谢风险，全面改善心血管代谢异常十分关键，尤其应熟悉保持能量平衡的生活方式、心血管药物的代谢作用及代谢药物的心血管效益，对生活方式干预无效或药物难以控制的难治性代谢性心血管病患者，可及时进行适宜的血管介入或代谢手术治疗。3.值得实践与探索的领域：外源性代谢因素与内源性代谢通路如何协同调控心血管，代谢表型的变化与心血管病变的因果关系，代谢器官与心血管器官之间的相互作用及维持内环境稳态的机制，脑肠轴调控代谢和心血管的机制，如何准确定量评估机体能量代谢状态等都是值得进一步去探索的问题。要明确这些问题，需要多学科交叉团队，搭建新的技术平台，如应用人体代谢舱、多种组学、分子影像学、光遗传学、多模态影像学等。虽然面临着很大的挑战，但值得探索，需要有新的理念及举措。总之，已知能量失衡导致的代谢异常是心血管病发生发展的重要驱动力，明确本领域的重要科学问题，找准突破点，推出有针对性的特色诊疗技术，真正做到心血管与代谢交叉融合，实现一体化诊治，才能推动代谢性心血管病亚专业的发展。