爱博新哌柏西利胶囊说明书.docx

1、爱博新哌柏西利胶囊说明书核准日期：哌柏西利胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称】通用名称：哌柏西利 胶囊商品名称：? 爱博新? / IBRANCE ?英文名称：Palbociclib Capsules汉语拼音：Paiboxili Jiaonang【成份】本品主要成份为 哌柏西利其化学名称为：6-乙酰基-8-环戊基 -5-甲基-2-5-（1- 哌嗪基） -2-吡啶基 氨基吡啶2,3-d嘧啶-7（8H）-酮 化学结构式：分子式： C24H29N7O2分子量： 447.53辅料名称：微晶纤维素、单水乳糖、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁【性状】 本品为胶囊剂，内容物为类白色至黄色

2、粉末。【适应症】本品适用于激素受体（ HR ）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期或转移 性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。【规格】(1) 75 mg; (2) 100 mg; (3) 125 mg【用法用量】应由具抗癌药物使用经验的医生开始并监督本品治疗。推荐剂量哌柏西利的推荐剂量为 125 mg，每天一次，连续服用 21 天，之后停药 7 天（3/1 给药方 案），28 天为一个治疗周期。治疗应当持续进行，除非患者不再有临床获益或出现不可接受 的毒性。当与来曲唑联用时，来曲唑的推荐剂量为 2.5 mg，口服，每天一次，在整个 28 天

3、治疗周期连续服药。具体请参见来曲唑批准的说明书。给药方法口服。应与食物同服，最好随餐服药以确保哌柏西利暴露量一致（见【药代动力学】 ）。哌柏 西利不得与葡萄柚或葡萄柚汁同服（见【药物相互作用】 ）。哌柏西利胶囊应整粒吞服（吞服前不得咀嚼、压碎或打开胶囊） 。如果胶囊出现破损、裂纹 或其他不完整的情况，则不得服用。应鼓励患者在每天大约相同的时间服药。如果患者呕吐或者漏服，当天不得补服。应照常进 行下次服药。剂量调整 建议根据个体安全性和耐受性调整哌柏西利的剂量。出现某些不良反应时可能需要暂时中断 /延迟给药和 /或减低剂量，或永久停药来进行控制， 请参照表 1、2 和 3 中提供的方案进行剂量调

4、整（见【注意事项】 和 【不良反应】 ）。表 1. 出现不良反应时哌柏西利剂量调整的建议剂量水平剂量推荐剂量125 mg/ 天第一次降低剂量100 mg/ 天第二次降低剂量75 mg/ 天*如需进一步降低剂量至 75 mg/天以下，则终止治疗在开始哌柏西利治疗前、每个治疗周期开始时、前 2 个治疗周期的第 15 天以及有临床指 征时应监测全血细胞计数。对于前 6 个治疗周期内发生最高严重程度为 1或 2 级中性粒细胞减少症的患者， 其后续周期的全血细胞计数监测时间应为每 3 个月一次、各周期开始之前以及有临床指征时。建议在中性粒细胞绝对计数（ Absolute Neutrophil Count

5、, ANC ） 1,000/mm 3 且血小板计数3 5,000/mm 3 时接受哌柏西利。表 2. 哌柏西利的剂量调整和管理 血液学毒性CTCAE 级别剂量调整1 或2 级无需调整剂量。3 级a治疗周期的第 1 天：暂停服用哌柏西利，直至恢复至 2级，并在 1 周内重复监测全血细 胞计数。当恢复至 2 级时，以 相同剂量 开始下一治疗周期。前 2 个治疗周期的第 15 天：如果第 15 天时为 3 级，以当前剂量继续服用哌柏西利，直至治疗周 期结束，并在第 22 天重复监测全血细胞计数。如果第 22 天时为 4 级，请参见下面 4 级事件剂量调整指南。如果 3 级中性粒细胞减少症恢复时间较长

6、（ 1 周）或在后续治疗 周期第 1 天复发，考虑降低剂量。3 级 ANC b （ 1000 至 500/mm3） + 发热 38.5 oC和 /或感染任何时间： 暂停服用哌柏西利，直至恢复至 2 级。 以下一个较低的剂量重新开始治疗。4 级a任何时间： 暂停服用哌柏西利，直至恢复至 2 级。 以下一个较低的剂量重新开始治疗。按照 CTCAE 版本 4.0 分级。ANC = 中性粒细胞绝对计数； CTCAE = 不良事件通用术语标准； LLN = 正常值下限。表格适用于除淋巴细胞减少症以外的所有血液学不良事件（除非伴随临床事件，如机会性 感染）表 3. 哌柏西利的剂量调整和管理 非血液学毒性C

7、TCAE 级别剂量调整1 或2 级无需调整剂量。3级 非血液学毒性（如果治疗后仍然持 续）暂停给药，直至症状缓解至： 1级 ；2级 （如果认为对患者的安全无风险） 以下一个较低的剂量重新开始治疗。按照 CTCAE 版本 4.0 分级。 CTCAE = 不良事件通用术语标准。特殊人群老年人）。65岁 的患者无需调整哌柏西利的剂量（见【药代动力学】儿科人群尚未确定哌柏西利在 18 岁儿童和青少年患者中的安全性和疗效。没有数据可用。肝损伤轻度或中度肝损伤患者（ Child-Pugh A 级和 B 级）无需调整哌柏西利的剂量。重度肝损伤（ Child-Pugh C 级）患者的推荐剂量为 75 mg，每

8、天一次，采用 3/1 给药方案（见【注意事 项】和【药代动力学】 ）。肾损伤轻度、中度或重度肾损伤患者（肌酐清除率 Creatinine Clearance, CrCl 15 mL/min ）无需 调整哌柏西利的剂量。 需要血液透析患者的数据不充分， 无法对该人群提供任何剂量调整建 议（见【注意事项】和【药代动力学】 ）。与 CYP3A 强效抑制剂合用时的剂量调整避免伴随使用 CYP3A 强效抑制剂，考虑替换为没有或只有微弱 CYP3A 抑制作用的其他 伴随用药。 如果患者必须合用 CYP3A 强效抑制剂， 则将哌柏西利的剂量减少至 75 mg，每 天一次。 如果停用强效抑制剂， 则将哌柏西利

9、的剂量增加至开始使用 CYP3A 强效抑制剂之 前的剂量（在抑制剂的 3 至 5 个半衰期后） 参见【药物相互作用】和【药代动力学】 【不良反应】 本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由哌柏西利引起的不良反应及其近似的 发生率。 由于每项临床试验的条件各不相同， 在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率 不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较， 也可能不能反映临床实践中的实 际发生率。安全性特征概要哌柏西利的总体安全性特征评估来自在 HR 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌随机研究 中接受哌柏西利与内分泌疗法联合治疗（ 527 例与来曲唑联用和 345 例与氟维司群联用

10、） 的 872 例 患 者 的 合 并 数 据 包 括 研 究 PALOMA-1 （A5481003） ， 研 究 PALOMA-2 （A5481008） ，研究 PALOMA-3 （A5481023） 。临床研究中，接受哌柏西利治疗的患者报告的最常见（ 20%）的任何级别的不良反应为中性粒细胞减少症、感染、白细胞减少症、疲乏、恶心、口腔炎、贫血、脱发和腹泻。哌柏西 利的最常见（ 2%）的 3 级不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、疲乏和 感染。在研究 PALOMA-2 中评估了哌柏西利（ 125 mg/天）联合来曲唑（ 2.5 mg/天）治疗对照安慰 剂联合来曲唑治疗的安全性。哌

11、柏西利联合来曲唑的中位治疗持续时间为 19.8 个月，而安 慰剂联合来曲唑的中位治疗持续时间为 13.8 个月。在接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者中，有 36% 的患者因任何级别的不良反应而减量。 43/444（ 9.7%）例接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者以及 13/222（ 5.9%）例接受安慰剂联合来曲唑治疗的患者发生了与不良反 应相关的永久停药。 导致接受哌柏西利联合曲唑治疗的患者永久停药的不良反应包括中性粒 细胞减少症（ 1.1%）和丙氨酸转氨酶升高（ 0.7%）。不良反应列表表 4 报告了 3 项随机研究 研究 PALOMA-1 （A5481003） ，研究 PALOMA-2 （A

12、5481008） ， 研究 PALOMA-3 （A5481023） 的合并数据集中的不良反应。合并数据集中哌柏西利治疗的 中位持续时间为 12.7 个月。表 5 报告了 3 项随机研究的合并数据集中的实验室检查异常。按系统器官分类和发生频率列出不良反应。 发生频率定义为： 十分常见（ 1/10）、常见（1/100 至 1/10）和偶见（ 1/1,000 至 1/100）。表 4. 基于 3 项随机研究（ N=872 ）合并数据集的不良反应系统器官分类频率首选术语所有级别 n （%）3 级 n （%）4 级 n （%）感染和侵染类疾病 十分常见 感染 b477 （ 54.7）39 （4.5）6（

13、0.7）血液及淋巴系统疾病十分常见 中性粒细胞减少症 c 白细胞减少症 d 贫血 e 血小板减少症 f常见发热性中性粒细胞减少症703 （ 80.6）394 （ 45.2）241 （ 27.6）166 （ 19.0）14（1.6）482（55.3）228（26.1）38 （4.4）14 （1.6）10 （1.1）88 （ 10.1）5（0.6）2（0.2）3（0.3）1（0.1）代谢及营养类疾病 十分常见 食欲下降138 （ 15.8）7（0.8）0（0.0）各类神经系统疾病 常见 味觉障碍74（8.5）0（0.0）0（0.0）眼器官疾病常见视物模糊流泪增加 干眼38（4.4）50（5.7）3

14、1（3.6）1（0.1）0（0.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）呼吸系统、胸及纵隔疾病 常见 鼻衄73（8.4）0（0.0）0（0.0）系统器官分类频率首选术语所有级别 n （%）3 级 n （%）4 级 n （%）胃肠系统疾病 十分常见 口腔炎 g恶心腹泻呕吐252 （ 28.9）298 （ 34.2）214 （ 24.5）149 （ 17.1）6（0.7）3（0.3）9（1.0）4（0.5）0（0.0）0（0.0）0（0.0）0（0.0）皮肤及皮下组织类疾病 十分常见 皮疹 h 脱发常见 皮肤干燥144 （ 16.5）226 （ 25.9）82（9.4）6（0.7） N

15、/A0（0.0）0（0.0） N/A0（0.0）全身性疾病及给药部位各种病况十分常见疲乏乏力发热342 （ 39.2）112（12.8）108 （ 12.4）20 （2.3）12 （1.4）1（0.1）2（0.2）0（0.0）0（0.0）各类检查常见ALT 升高AST 升高70（8.0）75（8.6）15 （1.7）22 （2.5）1（0.1）0（0.0）表 4. 基于 3 项随机研究（ N=872 ）合并数据集的不良反应ALT = 丙氨酸氨基转移酶； AST = 天冬氨酸氨基转移酶； N/n =ab患者人数；N/A = 不适用按照 17.1 版 MedDRA 列出首选术语（ Preferre

16、d Term, PT ）。 感染包括系统器官分类感染和侵染类疾病部分的所有 PT 。中性粒细胞减少症包括以下 PT：中性粒细胞减少症、中性粒细胞计数降低。白细胞减少症包括以下 PT ：白细胞减少症、白细胞计数降低。 贫血包括以下 PT：贫血、血红蛋白降低、血细胞比容降低。 血小板减少症包括以下 PT ：血小板减少症、血小板计数降低。口腔炎包括以下 PT：阿弗他性口腔黏膜炎、唇炎、舌炎、 舌痛、 口腔溃疡、 粘膜炎症、口腔疼痛、 口咽不适感、口咽疼痛、口腔黏膜炎。皮疹包括以下 PT：皮疹、斑丘疹、皮疹瘙痒、红斑皮疹、丘疹样皮疹、皮炎、痤疮样皮炎、毒性斑疹表 5. 基于 3 项随机研究（ N=87

17、2 ）合并数据集的实验室检查异常哌柏西利+来曲唑 /氟维司群对照组 *实验室检查异常所有级别%3级 %4级 %所有级别%3级 %4级 %WBC 减少97.239.60.925.50.20.2中性粒细胞减少95.555.910.417.21.10.6贫血78.64.8N/A40.52.2N/A血小板减少62.61.60.612.70.20.0AST 升高48.43.30.040.81.90.0ALT 升高40.82.20.131.10.20.0WBC-白细胞； AST-天冬氨酸氨基转移酶； ALT-丙氨酸氨基转移酶； N-患者人数； N/A- 不适用 注：实验室检查结果按照 NCI CTCAE

18、版本 4.0 严重程度级别分级。* 来曲唑或氟维司群在 PALOMA-2 和 PALOMA-3 两项研究中，纳入了 200 例亚裔患者。在接受哌柏西利的亚裔 患者中报告的 3 级或 4 级中性粒细胞减少症和白细胞减少症发生率高于非亚裔患者，因而 在亚裔患者中的剂量中断、 剂量减少和周期延迟发生频率也略高于非亚裔患者， 但通过方案 规定的剂量调整可控制总体安全性，亚裔患者与非亚裔患者具有相似的中位治疗持续时间。 根据对已有的哌柏西利剂量暴露、安全性和疗效数据进行的累积分析，将 125mg 每日一次 作为亚裔患者的起始剂量是恰当的。 需根据患者个体的安全性和耐受性， 严格遵循说明书调 整哌柏西利剂

19、量。特定不良反应的描述总体而言， 3 项随机研究中有 703 例（ 80.6%）无论以何种联用方案接受哌柏西利治疗的患 者报告了任何级别的中性粒细胞减少症，其中分别有 482 例（ 55.3%）和 88 例（ 10.1 %）患者报告 3 级和 4 级中性粒细胞减少症（见表 4）。3 项随机临床研究中，至首次发生任何级别中性粒细胞减少症的中位时间为 15 天（ 12-700天）， 3 级中性粒细胞减少症的中位持续时间为 7 天。0.9% 接受哌柏西利与氟维司群联用和 2.1% 接受哌柏西利与来曲唑联用的患者报告了发热 性中性粒细胞减少症。在总体临床研究中， 大约 2% 接受哌柏西利治疗的患者曾报

20、告过发热性中性粒细胞减少症。【禁忌】 对活性成分或章节【成分】项下所列的任一辅料过敏者禁用。 禁止使用含圣约翰草的制品（见【药代相互作用】 ）。【注意事项】绝经前 / 围绝经期女性鉴于芳香化酶抑制剂的作用机制，绝经前 /围绝经期女性接受哌柏西利与芳香化酶抑制剂联 合治疗时，必须进行卵巢切除或使用促黄体生成激素释放激素（ Luteinizing Hormone Releasing Hormone, LHRH ）激动剂抑制卵巢功能。哌柏西利联合氟维司群用于绝经前 /围绝经期女性的研究中，仅与 LHRH 激动剂联合用药。危重内脏疾病（转移）尚未在危重的有内脏疾病（转移）患者中研究哌柏西利的疗效和安全

21、性（见【临床试验】 ）。血液学毒性中性粒细胞减少症是临床研究中最常报告的不良反应，临床研究中大约有 2%的接受哌柏西利治疗的患者曾报告过发热性中性粒细胞减少症，并报告了 1 例中性粒细胞减少性败血症 引起的死亡。应在哌柏西利治疗开始前、每个周期开始时、前两个周期的第 15 天以及出现 临床指征时监测全血细胞计数。 对于出现 3 或 4 级中性粒细胞减少症的患者， 建议中断给 药、减少剂量或延迟开始治疗周期，并进行密切监测。 （见【用法用量】和【不良反应】 ）。 医生应告知患者立即报告任何发热事件。感染 因为哌柏西利具有骨髓抑制特性，其可使患者易于出现感染。多项随机研究报道了哌柏西利组患者的感染

22、率高于各自的对照组患者。分别有 4.5% 和 0.7% 的接受哌柏西利任何联用方案治疗的患者发生了 3 级和 4 级感染 （见【不良反应】 ）。应监测患者的感染体征和症状并且适当时应给予治疗（见【用法用量】 ）。患者在出现任何骨髓抑制或感染体征或症状时立即报告，例如发热、寒战、头晕、气短、无 力或出血和 /或瘀伤倾向加重。肝损伤中度或重度肝损伤患者应慎用哌柏西利，并密切监测毒性体征（见【用法用量】和 【药代 动力学】）。肾损伤中度或重度肾损伤患者应慎用哌柏西利，并密切监测毒性体征（见【用法用量】和 【药代 动力学】）。与 CYP3A4 抑制剂或诱导剂联合治疗强效 CYP3A4 抑制剂可导致毒性

23、增加（见【药物相互作用】 ）。哌柏西利治疗期间应避免与 强效 CYP3A 抑制剂合用。 仅在认真评估潜在获益和风险后才可考虑同时使用。 如不能避免 与强效 CYP3A 抑制剂同时使用，应将哌柏西利的剂量降至 75 mg 每天一次。停止使用强 效抑制剂时，应将哌柏西利的剂量 （抑制剂的 3-5 个半衰期后 ） 增加至开始使用强效 CYP3A 抑制剂前的剂量（见【药物相互作用】 ）。与 CYP3A 诱导剂同时使用可导致哌柏西利的暴露量降低， 所以有缺乏疗效的风险。 因 此，应避免哌柏西利与强效 CYP3A4 诱导剂合用。哌柏西利与中效 CYP3A 诱导剂同 时使用时无需调整剂量（见 【药物相互作用

24、】 ）。有生育能力的女性或其配偶有生育能力的女性或其男性配偶在使用哌柏西利治疗期间必须使用一种高效的避孕方 法（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。乳糖 哌柏西利含乳糖。存在半乳糖不耐症、 Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖 -半乳糖吸收不良症等罕 见遗传疾病的患者不得服用哌柏西利。对驾驶和操作机器能力的影响哌柏西利对驾驶和操作机器能力的影响很小。但是，哌柏西利可能引起疲乏，患者在驾驶或 操作机器时应谨慎。【孕妇及哺乳期妇女用药】 有生育能力的女性 /避孕接受本药品治疗的有生育能力的女性或其男性配偶， 应在治疗期间以及完成治疗后分别至少3 周（女性）或 14 周（男性）内采取充分的避孕措施（如，双重屏障

25、避孕） （见【药物相 关作用】）。妊娠尚缺乏关于孕妇使用哌柏西利的数据或数据有限。 动物研究显示哌柏西利具有生殖毒性 （见 【药理毒理】 ）。不建议孕妇和未采取避孕措施的有生育能力的女性使用哌柏西利。哺乳 尚未在人体或动物中进行相关研究以评价哌柏西利对乳汁生成的影响、 是否存在于母乳中或 对母乳喂养婴儿的影响。 尚不清楚哌柏西利是否会分泌至人类乳汁中。 接受哌柏西利治疗的 患者不应哺乳。生育力在非临床生殖毒性研究中， 未发现对大鼠的发情周期 （雌性） 或交配和生育力 （雄性和雌性） 有影响。 尚未获得对人类生育力影响的临床数据。 根据非临床安全性研究中雄性生殖器官的 变化（睾丸曲细精管变性、附

26、睾精子减少、精子活力和密度降低以及前列腺分泌减少） ，哌 柏西利治疗可能会损害男性的生育力（见【药理毒理】 ）。因此，男性在开始哌柏西利治疗前 应考虑保存精液。【儿童用药】尚未确定哌柏西利在 18 岁及以下的儿童和青少年患者中的安全性和疗效。尚无相关数据。【老年用药】在 PALOMA-2 研究中接受哌柏西利治疗的 444 例患者中， 181（ 41%）例患者 65 岁， 48（ 11%）例患者 75 岁。未发现上述患者与年轻患者在哌柏西利的安全性或有效性方面 存在差异。 65 岁及以上患者无需调整哌柏西利的剂量（见【药代动力学】 ）。药物相互作用】 哌柏西利主要被 CYP3A 和磺基转移酶（

27、Sulphotransferase, SULT ）SULT2A1 代谢。在体内， 哌柏西利是 CYP3A 的时间 -依赖性弱抑制剂。其它药品对哌柏西利药代动力学的影响CYP3A 抑制剂的影响同时给予多剂量 200 mg 伊曲康唑与单剂量 125 mg 哌柏西利，相对于单独给予单剂量 125 mg 哌柏西利，哌柏西利的全身暴露量 （AUC inf ）和峰浓度（Cmax）分别增加了约 87% 和 34%。应避免与强效 CYP3A 抑制剂合用，包括但不限于：克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦 /利托那韦、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉 素、伏立康唑和葡萄柚或葡萄

28、柚汁（见【用法用量】和【注意事项】 ）。与轻度和中度 CYP3A 抑制剂合用时无需调整剂量。CYP3A 诱导剂的影响同时给予多剂量 600 mg 利福平与单剂量 125 mg 哌柏西利，相对于单独给予单剂量 125 mg 哌柏西利，哌柏西利 AUC inf 和 Cmax 分别降低了约 85% 和 70%。应避免与强效 CYP3A 诱导剂合用，包括但不限于：卡马西平、恩杂鲁胺、苯妥英、利福平 和圣约翰草（见【禁忌】和 【注意事项】 ）。同时给予多剂量每天 400 mg 莫达非尼 （一种中效 CYP3A 诱导剂） 与单剂量 125 mg 哌柏 西利，相对于单独给予单剂量 125 mg 哌柏西利，哌

29、柏西利 AUC inf 和 Cmax 分别降低了约 32% 和 11%。与中效 CYP3A 诱导剂合用时无需调整剂量（见【注意事项】 ）。抗酸药的影响餐后（摄入中脂餐）同时给予多剂量质子泵抑制剂（ Proton Pump Inhibitor, PPI ）雷贝拉唑与 单剂量 125 mg 哌柏西利，相对于单独给予单剂量 125 mg 哌柏西利，哌柏西利 Cmax 降低 了 41%，但对 AUC inf 的影响有限（降低了 13% ）。空腹条件下同时给予多剂量质子泵抑制剂（ PPI）雷贝拉唑与单剂量 125 mg 哌柏西利，哌柏西利 AUC inf 和 Cmax 分别降低了 62% 和 80%。因

30、此，哌柏西利应与食物同服，最好随 餐服用（见【用法用量】和 【药代动力学】 ）。鉴于 H2 受体拮抗剂和局部抗酸剂与 PPI 相比对胃内 pH 的影响较小， 哌柏西利与食物同 服时，预期 H2 受体拮抗剂或局部抗酸剂对哌柏西利的暴露量无临床相关影响。哌柏西利对其它药品药代动力学的影响在每天给予 125 mg 达到稳态后，哌柏西利是一种弱的时间 -依赖性 CYP3A 抑制剂。与咪 达唑仑单独给药相比， 多剂量哌柏西利与咪达唑仑同时给药时， 咪达唑仑 AUC inf 和 Cmax 值 分别增加了 61% 和 37%。治疗指数狭窄的敏感 CYP3A4 底物（如，阿芬太尼、环孢素、双氢麦角胺、麦角胺、依维 莫司、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司）与哌柏西利同时使用时可能需要 降低剂量，因为哌柏西利可增加它们的暴露量。哌柏西利与来曲唑之间的药物相互作用一项乳腺癌患者临床研究的药物相互作用（ Drug-Drug Interaction, DDI ）评价部分的数据表 明，哌柏西利与来曲唑联用时，两种药品之间无药物相互作用。他莫昔芬