新复方大青叶片验证方案.docx

1、新复方大青叶片验证方案文件编号：TS-VD(P)-CP-001-00生效日期:页码：共38页新复方大青叶片工艺验证方案山东百维药业有限公司验证方案起草部 门起草人职 务签 字日期质量部商明明QC主任 生产技术部王永胜部长制剂车间吴效忠主任验证方案审核部 门姓 名职 务签 字日期质量部王爱景部长生产管理负责人王修成生产副总经理验证方案批准批准人职 务签 字日期马朝霞 质量副总经理1. 概述 - 42验证内容及结果 -73.各工序物料平衡应符合预定要求-144. 成品质量- -155. 偏差分析及处理-156. 拟定再验证周期-157结果与评价-158. 附录-15新复方大青叶片验证方案1 概述1

2、.1新复方大青叶片为本公司老品种，在该产品生产地址搬迁后正式投入生产前进行工艺验证。本方案采用同步验证的方式，进行工艺验证的前提条件是：1.1.1 厂房、设施、设备已经过确认并验证合格可投入使用。1.1.2 相应的文件已批准执行。1.1.3物料通过供应商审计合格，并经公司质量管理部门检测合格已准许放行。1.1.4 人员已进行全面健康检查和系统培训且已有健康证和上岗证。1.1.5 本验证方案拟在新复方大青叶片20130601、20130602、20130603三个批次生产时实施。1.1.6 验证计划实施时间：2013年6月3日至2013年6月18日。1.2. 处方、批量：1.2.1 处方标准：复

3、方大青叶提取物200 g 对乙酰氨基酚75 g 咖啡因7.5g 异戊巴比妥7.5 g 维生素C10 g _制成1000片1.2.2 批量（34万片）：复方大青叶提取物68kg 对乙酰氨基酚25.5kg 咖啡因2.55kg 异戊巴比妥2.55kg 维生素C3.4kg 制成34万片1.3 制备方法及工艺流程图：1.3.1 制备方法：将复方大青叶提取物68Kg、对乙酰氨基酚25.5Kg（纯品）、咖啡因2.55 Kg（纯品） 、异戊巴比妥2.55Kg（纯品）、维生素C3.4Kg（纯品）,平均分成二槽，混合均匀，用40%的乙醇做粘合剂制成颗粒，65烘干，然后用12目筛网整粒、加适量硬脂酸镁作润滑剂二维混

4、合、压片（0.3g/片）、包衣（红色）、铝塑包装、外包，成品检验合格入库。1.3.2 工艺流程图 此区域为一般生产区 此区域为D级洁净区1.4 产品代码包装规格产品代码24片/板/盒400盒C010224片/板2板/盒400盒C010424片/板20板/盒50盒C010124片/板/盒500盒C01031.5生产34万片所用原辅料及代码：物料名称代码用量(Kg)折算方法复方大青叶提取物Z010468-对乙酰氨基酚Y000625.5实际投入量=处方量原料含量（1-干燥失重）咖啡因Y00072.55实际投入量=处方量原料含量（1-干燥失重）异戊巴比妥Y00082.55实际投入量=处方量原料含量（1

5、-干燥失重）维生素CY00093.4实际投入量=处方量原料含量（1-干燥失重）乙醇F00106.74-硬脂酸镁F00060.225-蔗糖F000136-滑石粉F000250-明胶F00070.515-红氧化铁F00110.6-虫白蜡F00090.18-1.6主要生产设备设备一览表及设备生产能力工序设备名称型号数量生产能力制粒槽型混合机CH-1501台400kg/班双滚轮摇摆式颗粒机YK-1601台400kg/班热风循环烘箱CT-C-IV1台400kg/班整粒摇摆式颗粒机YK-160A1台400公斤/班总混二维混合机EYH1台375kg/次压片旋转式压片机ZP35D2台240万片/班包衣包衣机T

6、N-10001110台120万片/班内包装泡罩包装机DPP-250C 1台5万板/班外包装切口机F-5002台5万板/班热封收缩机BSF160501台5万板/班2 验证内容及结果2.1 验证小组成员：姓名岗位职务小组职务职责马朝霞质量副总组长监督整个验证活动，批准验证文件王修成生产副总副组长监督整个验证活动，批准验证文件奚道斌设备工程部部长组员配合、实施验证活动。吴效忠制剂车间主任组员起草验证文件，配合、实施验证活动。商明明QC主任组员起草验证文件，配合、实施验证活动，负责安排进行验证样品的检验工作。王永胜生产技术部部长组员起草验证文件，组织、协调、监督验证活动王爱景质量部部长组员审核验证文件

7、，组织、协调、监督验证活动于福冉制粒岗位组员配合、实施验证活动。王以民压片岗位组员配合、实施验证活动。梁玉萍包衣岗位组员配合、实施验证活动。魏娟内包岗位组员配合、实施验证活动。任爱玲外包岗位组员配合、实施验证活动。梁素琴中转站组员配合、实施验证活动。吴明秀QA组员配合、实施验证活动。2.2时间安排表2.2.1 2013年6月4日至2013年6月12日完成工艺因素验证。2.2.2 2013年6月13日至2013年6月16日完成数据汇总及分析。2.2.3 2013年6月17日至2013年6月18日完成工艺验证报告。2.3 验证用仪器及仪表的校准：电子秤、电子天平、高效液相仪、MB25型水分测定仪及

8、烘箱自带的仪表、四用测定仪等。所有这些仪表、仪器均要列表，并有校检合格证书。2.3.1 确认方法：列出主要校准的仪器、仪表，写出校准证书编号、校准日期、校准结果及有效期。验证记录见附件12.3.2 可接受标准：仪器仪表的数量、量程、精度、灵敏度等与验证要求相适应，且经校准，并有合格证明。2.4相关文件的确认：2.4.1目的：检查与确认验证所需的文件是否已经具备，并确认验证文件的可靠性及可执行性。2.4.2验证所需文件的确认方法：列出上述文件，并进行逐个确认，记录文件的名称、编号和版本号。验证记录见附件22.4.3可接受标准：与此验证有关的文件齐全，具备可执行性。2.5人员培训的确认2.5.1目

9、的：检查与确认相关人员是否已经接受了本验证方案的培训。2.5.2确认方法：根据本验证文件培训要求，执行本方案培训；验证记录见附件3。2.5.3 可接受标准：相关人员均已接受培训，且都通过考核，能够执行本项目验证。2.6 物料投料前确认2.6.1 验证场所：仓库。2.6.2 验证目的：确认原辅料投料前符合预定的质量要求。2.6.3 验证方法：按要求检查所用原辅料的资质文件、质量检验及物料放行等手续齐全。2.6.4 合格标准：2.6.4.1 所用原辅料的供应商都已通过评估，评估档案齐全。2.6.4.2 所用原辅料进厂时仓库初验记录符合要求。 2.6.4.3 所用原辅料均按照企业内控标准经过质量控制

10、部门的检验，有合格的质检报告单。 2.6.4.4 所用原辅料都有质量保证部门的物料放行单。确认记录见附件4。2.7 称量、配料工序2.7.1 所属车间编号：综合制剂车间，编号02。 洁净级别：D级 。操作间名称及编号：称量间，编号02015 。 2.7.2 设备名称及编号：称量罩，编号02015003。2.7.3 验证目的：确认该过程能保证物料的种类、数量准确无误。2.7.4 验证方法：按工艺规程进行物料的称量，一人操作，另一人复核，精神药品的称量还要有QA人员的监控，确保同工艺规程中物料的种类、数量一致。称量、配料完毕，每种物料上要有明显的状态标识。验证三批，批号为20130601、2013

11、0602、20130603。2.7.5 合格标准：经验证该过程应符合预定要求，填写验证记录见附件5。2.8 制粒、干燥工序 2.8.1 原、辅料的干粉混合。2.8.1.1 验证场所：制粒间；编号：02017。2.8.1.2 设备：CH-150型槽型混合机，编号为02017004。2.8.1.3 验证目的：按照预定的工艺规程操作，确认干粉混合的时间，能够混合均匀。2.8.1.4 验证方法：按工艺标准程序进行操作，以下图示分别取7个样品，进行对乙酰氨基酚含量测定及混合粉堆密度测定，填写记录，验证三批，每批取样第1槽。 试验编号干混时间（min）115220325取样点分布图如下：2.8.1.5 验

12、证用检测仪器：电子分析天平、高效液相色谱仪、5ml量筒。2.8.1.6 检验方法与合格标准：2.8.1.6.1 干混后的物料，进行对乙酰氨基酚的含量测定。标准要求：应为标示量（7.5mg/片）的90110%，且各检测值的RSD（%）5% 。记录见附件6。2.8.1.6.2 干混后的物料堆密度测定，用5ml量筒，装混粉至刻度，称定混粉的量，计算即得，堆密度数值应均匀，符合要求（测定值之间RSD3%）。计算公式：堆密度=混粉量/5ml （g/ml）。记录见附件7。2.8.2 软材制做2.8.2.1 验证场所：制粒间；房间编号：编号：02017。2.8.2.2 设备：CH-150型槽型混合机，编号为

13、02017004。2.8.2.3 验证目的：确认该过程能够得到符合要求的软材。2.8.2.4 验证方法：根据药物的性质和生产经验，采用的粘合剂为40%的乙醇，加入粘合剂后搅拌时间如下表设定，按标准操作规程进行操作。验证三批，每批取样第1槽，按2.8.1.4中图示进行取样检查软材制备的质量，其批号为20130601、20130602、20130603。试验编号湿混搅拌时间（min）15283102.8.2.5 检验方法与合格标准：目测应色泽粗细均匀，手握应手握成团、松开即散。见附件8。2.8.3 颗粒干燥2.8.3.1 验证场所：干燥间；房间编号：020182.8.3.2 设备：CT-C-IV型

14、热风循环烘箱；编号为020180092.8.3.3 验证目的：a 确认该过程能够将湿颗粒均匀地干燥至适宜的水分；b 并且保证干燥后的颗粒中乙醇残留量符合要求。2.8.3.4 验证方法：按工艺规程进行操作，设定干燥温度为65OC，根据生产实际经验设定干燥时间为4、5、6、7h，干燥至规定时间时分别从上至下不同盘中取5个样品，检测颗粒水分，填写记录。验证三批，批号为20130601、20130602、20130603。见附件9。2.8.3.5乙醇残留量测定:照残留溶剂测定法（中国药典2010年版二部附录P），从干燥颗粒的不同部位取3个样品，按规定测定颗粒中乙醇残留量，填写记录，见附件10。对照品溶

15、液的制配 取乙醇50mg，精密称定，置于50ml量瓶中，加丙酮稀释至刻度，制成每1ml含乙醇1.0mg的对照品溶液。 供试品溶液的制配 : 取新复方大青叶片颗粒1g，精密称定，加丙酮10ml，密塞，称定重量，超声处理20min，称重，用丙酮补足减失重量，得供试品溶液。 测定法：取供试品及对照品各1ul注入气相色谱仪。测定，计算，即得。 2.8.3.6 验证仪器：快速水分测定仪，GC-7800气相色谱仪。2.8.3.7 检验方法与合格标准：照水分快速测定仪操作规程进行操作，干颗粒水分为2.03.5%，水分分布均匀（测定值之间的RSD3%）。乙醇残留量：照残留溶剂测定法（中国药典2010年版二部附

16、录P）测定，乙醇应0.5%。2.9 整粒、总混工序2.9.1 所属车间编号：综合制剂车间，编号02. 洁净级别：D级 操作间名称及编号：整粒间，标号02018；总混间，编号02020。 2.9.2设备名称及编号：YK-160A摇摆式颗粒机，编号02018008。 RYH-2000二维混合机，编号02020011。2.9.3 验证目的：确认该过程能整出符合粒度要求的颗粒，且总混过程能够混合出符合预定标准的颗粒，且与外加辅料总混后颗粒均匀度比较好。2.9.4 验证方法：按标准操作规程进行操作，过12目摇摆式颗粒机进行整粒，在设定的时间各取样1份，检测颗粒粒度；按总混岗位标准操作规程将整粒后的颗粒与

17、外加辅料进行总混，在设定的混合时间点按下表图示各取7份样品，检测颗粒中的对乙酰氨基酚的含量及颗粒堆密度。见附件11、12、13。5263417试验编号混合时间（min）1152203252.9.5 验证仪器：1号标准药典筛、电子天平、高效液相仪。2.9.6 合格标准：整粒：全部能够通过1号标准药典筛。总混后，进行对乙酰氨基酚的含量测定。标准要求：应为标示量（7.5mg/片）的90110%，且各检测值的RSD（%）5% 。堆密度测定，用5ml量筒，装颗粒至刻度，称定颗粒的量，计算即得，堆密度数值应均匀，符合要求（测定值之间RSD3%） 2.10 压片工序2.10.1 所属车间编号：综合制剂车间，

18、编号02. 洁净级别：D级 操作间名称及编号：压片间，编号02022， 压片间 ，编号02023。2.10.2 设备名称及编号：ZP35D旋转式压片机，编号02022013。ZP35D旋转式压片机，编号02023017。2.10.3 验证目的：确认该过程能够得到片重合格、质量稳定、符合要求的素片。2.10.4 验证方法：按压片岗位标准操作规程进行操作，调试好设备后，设定转速为20（r/min）运行，每隔15min取样1次，检查测定以下项目：外观、片重差异；每60min检测1次崩解时限、硬度，并及时填写记录。验证三批，其批号为20130601、20130602、20130603。验证记录见附件1

19、4。2.10.5 仪器：千分之一电子分析天平。2.10.6 检验方法与合格标准：外观目测：应为棕色的片，完整光洁、厚度、色泽均匀一致，无麻点现象。片重差异：应符合规定：0.30g（5%）；崩解时限：应在30min内；硬度：应在30-60N范围内。2.11包衣工序2.11.1所属车间编号：综合制剂车间，编号02 。 洁净级别：D级 操作间名称及编号：包衣间， 编号02026；配液间，编号02024。 2.12.2 设备：TN-100011糖衣机1号，编号02026022。TN-100011糖衣机2号，编号02026023。配液罐，编号02024021。2.12.3 验证目的：确认本过程工艺条件设

20、计的合理性与准确性，能够生产出质量符合要求的产品。2.12.4 验证方法按照新复方大青叶片工艺规程中对包衣物料及包衣操作的工艺要求，严格按照包衣机标准操作规程进行包衣，于隔离层、粉衣层、糖衣层、色衣层、打蜡后各取样进行以下检测：隔离层、粉衣层、糖衣层、打蜡后：检测片子增重情况；同时于糖衣层、色衣层、打蜡后：观察片子外观。结束后检测片子外观、片重差异、崩解时限。验证三批，批号为20130601、20130602、20130603。验证记录见附件15。2.12.5 合格标准：外观检查：应为铁红色的片，圆润、平整、色泽均匀，无掉边、畸形片、珠头等现象。片重差异：平均片重（5%）。崩解时限：应在50m

21、in内。2.13 内包工序2.13.1 所属车间编号：综合制剂车间，编号02。 洁净级别：D级 操作间名称及编号： 内包，编号02035。 2.13.2 设备：DPP250C铝塑包装机；编号02035035。2.13.3 验证目的：确认本过程工艺条件设计的合理性与准确性，能够生产出符合质量要求的产品。本品的包装规格：24片/板。2.13.4 验证方法：按品种工艺规程及铝塑包装岗位标准操作规程进行操作，调试好设备后下料生产，每20分钟进行一次检查，一直到批结束，每次取样10板，检查压板质量，填写验证记录。验证三批，批号为20130601、20130602、20130603。验证记录见附件16。2

22、.13.5 合格标准：外观检查：装量正确、批号、有效期至：打印正确、清晰。压板平整、压纹均匀、切边整齐、成型性好、无漏气、未吹起情况。密封性检查：将热封好的泡罩板放入铝塑泡罩检测仪中，按MFY-03密封试验仪标准操作规程进行操作，对其真空室进行操作，观察有无鼓泡现象。2.14 外包工序2.14.1所属车间编号：综合制剂车间，编号02。 操作间名称及编号：外包间，编号 02070 。外包间，编号02071。 2.14.2设备名称及编号：BSF-16050热风收缩机，编号02070045 ， F-500封切机，编号02071047。 K-420D打印机，编号02070044。2.14.3 验证目的

23、：确认本过程工艺条件设计的合理性与准确性，能够生产出符合质量要求的产品。2.14.4 验证方法：按外包装岗位标准操作规程进行操作，每30分钟进行一次检查，一直到批结束，每次取样4盒，检查药品及包装质量，填写验证记录。验证三批，批号为20130601、20130602、20130603。验证记录见附件17。2.14.5 合格标准：批号、生产日期、有效期至打印内容清晰正确；装量符合规定；热封收缩：平整、符合要求。3各工序物料平衡应符合预定要求。3.1 各工序物料平衡标准：工 序中间产品收率平衡整粒颗粒98%-100%总 混颗粒98%-100%压 片素片98%-100%包 衣糖衣片98%-100%内

24、包装铝塑板98%-100%外包装成品95%-100%98%-100%3.2 批产品各工序平衡、收率结果见附件18。4成品质量：验证方法：每批生产结束后，按该品种成品检验标准操作规程进行全项检验。应符合品种项下成品质量标准要求。后附3批成品质量检验报告书。见附件19。5偏差分析及处理：确认过程中如发生偏离验证方案要求时，实施部门应立即通知QA，QA要按偏差处理规程进行偏差调查，与验证部门共同填写偏差处理报告单，且偏差处理报告要附在验证报告中；如没有发生偏差，则不需要。6拟定再验证周期如遇到设备改进、厂房改造、关键物料供应商、生产工艺等发生重大变更时，需要再验证，如果没有变化，则每年进行回顾性验证

25、。7结果与评价：由确认小组对确认结果进行评定并给出结论，见附件20。根据验证总结论，质量部发放验证合格证书。8 附录附件1验证用仪器、仪表校验情况的确认附件2验证用文件的确认附件3人员培训的确认附件4物料投料前确认记录附件5称量、配料工序验证记录附件6干粉混合对乙酰氨基酚含量均匀度检测验证记录附件7干粉混合堆密度验证记录附件8软材制备验证记录附件9干燥后水分检测验证记录附件10干燥后乙醇残留检测验证记录附件11整粒工序粒度检测验证记录附件12总混工序对乙酰氨基酚含量均匀度检测验证记录附件13总混工序堆密度均匀度验证记录附件14压片工序验证记录附件15包衣工序验证记录附件16内包工序铝塑泡罩包装验证记录附件17 外包装工序验证记录附件18各工序物料收率、平衡数据附件19三批成品检验报告书附件20 验证总结论附件1 验证用仪器、仪表校验情况的确认仪器名称仪器编号校准证书编号校准日期有效期至确认人/日期： 复核人/日期：附件2 验证用文件的确认文件名称资料编号存放位置新复方大青叶片工艺规程TS-PS-001-00档案室领料岗位标准操作规程PM-SOP-026-00档案室综合制剂车间称量、配料岗位标准操作规程PM-SOP-012-00档案室综合制剂车间制粒、干燥岗位标准操作规程PM-SOP-013-00档案室综合制剂车间整粒、总混岗位标准操作规程PM-SOP-014-00