第九章-细胞信号转导_精品文档.ppt

1、第九章 细胞信号转导,第一节 细胞信号转导概述第二节 细胞内受体介导的信号转导第三节 G蛋白偶联受体介导的信号转导第四节 酶联受体介导的信号转导第五节 其他细胞表面受体介导的信号通路第六节 细胞信号转导的整合与控制,第一节 细胞信号转导概述,一、细胞通讯二、信号分子与受体三、信号转导系统及其特性,一、细胞通讯,细胞通讯（cell communication）：指信号细胞发出的信息（配体/信号分子）传递到靶细胞并与其受体相互作用，通过细胞信号转导引起靶细胞产生特异性生物学效应的过程。（细胞）信号转导（signal transduction）：指细胞将外部信号转变为自身应答反应的过程。细胞信号传递

2、（cell signaling）：通过信号分子与受体的相互作用，将外界信号经细胞质膜传递至细胞内部，通常传递至细胞核，并引发特异生物学效应的过程。,（1）细胞通过分泌化学信号进行细胞间通讯;这是多细胞生物普遍采用的通讯方式。（2）细胞间接触性依赖的通讯；即一方具有跨膜配体另一方具有细胞表面受体，包括细胞-细胞黏着和细胞-细胞外基质黏着；（3）动物细胞间通过间隙连接、植物细胞间通过胞间连丝，通过交换小分子实现通讯。,细胞通讯可概括为3种方式：,不同的细胞通讯方式,A：内分泌B：旁分泌C：化学突触通讯D：自分泌E：细胞间接触依赖性通讯,通过胞外信号所介导的细胞通讯通常包括如下6个步骤：,信号细胞合

3、成并释放信号分子（配体）；转运信号分子至靶细胞；信号分子与靶细胞表面受体特异性结合并导致受体被激活；活化的受体启动靶细胞内一种或多种信号转导途径；引发细胞代谢、功能或基因表达的改变；解除信号并导致细胞反应终止。,二、信号分子与受体,（一）信号分子（二）受体（三）第二信使与分子开关,（一）信号分子,信号分子（signal molecule）：指细胞的信息载体，种类繁多，包括化学信号（各类激素、神经递质和 局部介质等）和物理信号（声、光、电和温度等）。,类固醇:肾上腺皮质激素、性激素等。氨基酸衍生物:甲状腺素、肾上腺髓质激素等。肽与蛋白质:下丘脑激素、胰岛素、降钙素等。脂肪酸衍生物:如前列腺素。,

4、激素（hormone）：是内分泌细胞合成的化学信号分子，它们经血液循环被送到体内各个部位作用于靶细胞。,神经递质（neurotransmitter）：突触前端释放的一种化学物质，与突触后靶细胞结合，并改变靶细胞的膜电位。局部介质（local mediator）：即由各种不同类型的细胞合成并分泌到细胞外液中的信号分子，它只能作用于周围的细胞，典型的如生长因子、淋巴因子和前列腺素等。,根据化学信号（分子）的化学性质可分为3类：气体性信号分子（可自由扩散进入细胞直接激活效应酶，如NO）；疏水性信号分子（可穿过细胞质膜与细胞内受体结合成激素-受体复合物来调节基因表达，如甾类激素和甲状腺素）；亲水性信号

5、分子（只能通过与靶细胞表面受体结合而启动细胞信号转导，如大多数蛋白类激素、神经递质和局部介质）。,信号分子举例,（二）受体,受体（recsptor）：一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子，大多数为糖蛋白，少数是糖脂，还有的是糖蛋白和糖脂组成的复合物。细胞内受体（intracellular receptor）细胞内受体位于细胞质基质或核基质中，其本质是依赖疏水性激素激活的转录因子。细胞表面受体（cell-surface receptor）：位于细胞质膜上，主要识别和结合亲水性信号分子，包括分泌型信号分子（如多肽类激素、神经递质和生长因子等）或膜结合型信号分子（如细胞表面抗原和细胞

6、表面黏着分子等）。,细胞表面受体按其功能分为3大家族：（1）离子通道偶联受体（ion channel-coupled receptor）：受体-离子通道；（2）G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor，GPCR）：受体G蛋白；（3）酶连/联受体（enzyme-linked receptor）：受体-酶或受体酶。,受体至少有2个功能域：即结合配体的功能域和产生效应的功能域，分别具有结合特异性和效应特异性。,三种类型的细胞表面受体,受体通过信号转导引发2种主要的细胞反应：一是细胞内存量蛋白活性或功能的改变，进而影响细胞代谢功能的短期反应（快反应）；二是通过转录因子的修饰

7、激活或抑制基因表达的长期反应（慢反应），最后的综合效应是改变细胞的行为。,（三）第二信使与分子开关,第二信使（second messenger）：指第一信使分子（胞外化学信号）与细胞表面受体结合后，导致在胞内产生（或释放）的非蛋白类小分子，通过其浓度变化（增加或减少）来应答胞外信号，调节细胞内酶和非酶蛋白的活性，从而在细胞信号转导途径中行使携带和放大信号的功能。包括cAMP、cGMP、Ca2+、DAG（二酰甘油）、IP3（1,4,5-三磷酸肌醇）和PIP3（3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇）等。,4种常见的细胞内第二信使及其主要效应,分子开关（molecular switch）：指通过活化（开启）

8、和失活（关闭）2种状态的转换来控制下游靶蛋白的活性的调控蛋白。三种类型：G蛋白超家族开关；蛋白激酶/蛋白磷酸酶开关；钙调蛋白（calmodulin，CaM）开关。,G蛋白开关活化（开）与失活（关）的转换,GEF（guanine nucleotide-exchange factor）即鸟苷酸交换因子GAP（GTPase-accelerating protein）即GTPase促进蛋白RGS（regulator of G protein-signaling）即G蛋白信号调节子GDI（guanine nucleotide dissociation inhibitor）即鸟苷酸解离抑制蛋白,靶蛋白磷酸

9、化和去磷酸化是细胞调节靶蛋白活性的一种普遍机制,蛋白激酶（PK）/蛋白磷酸酶（PP）：将磷酸基团转移到其它蛋白质上（或相反）的酶，通常对其它蛋白质的活性具有调节作用。,三、信号转导系统及其特性,（一）信号转导系统的基本组成及信号蛋白的相互作用（二）细胞内信号蛋白复合物的装配（三）信号转导系统的主要特性,（一）信号转导系统的基本组成及信号蛋白的相互作用,信号通路组成：激活受体：形成配体-受体复合物；产生第二信使（或活化的信号蛋白）；起始信号放大的级联反应；细胞应答反应：通过酶、转录因子或细胞骨架等方式引起；终止或降低细胞反应：如受体脱敏或下调。,细胞内信号蛋白之间的相互作用是靠蛋白质模式结合域所

10、特异性介导,IRS1：胰岛素受体底物,（二）细胞内信号蛋白复合物的装配,信号蛋白复合物的生物学意义：细胞内信号蛋白复合物的形成在时空上增强细胞应答反应的速度、效率和反应的特异性。细胞内信号蛋白复合物的装配可能有3种不同类型。,细胞内信号蛋白复合物装配的3种类型,A：基于支架蛋白 B：基于受体活化域 C：基于肌醇磷脂,（三）信号转导系统的主要特性,（1）特异性（specificity）：“结合”特异性、“效应器”特异性等。（2）放大效应（amplification）：效应器蛋白（酶或离子通道蛋白）引发级联反应（放大效应）。（3）网络化与反馈调节机制：（4）整合作用（integration）：,第

11、二节 细胞内受体介导的信号转导,一、细胞内核受体及其对基因表达的调节二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合,一、细胞内核受体及其对基因表达的调节,细胞内受体的本质是依赖激素激活的转录因子。信号分子（类固醇激素、甲状腺素、维生素D和视黄酸）是一些与细胞内受体相互作用的亲脂性小分子；但个别亲脂性小分子（如前列腺素）的受体却在细胞质膜上。信号分子的作用是将抑制性蛋白从细胞内受体上解离，使受体上的DNA结合位点暴露而激活。激素受体复合物与基因的特殊调节区即激素应答元件（HRE）结合，调节基因转录。,细胞内受体蛋白及其作用模型,细胞内受体一般都含有3个功能域。,二、NO作为气体信号分子进入靶细胞

12、直接与酶结合,NO是一种具有自由基性质的脂溶性气体分子，可透过细胞膜快速扩散，通过作用于邻近靶细胞而发挥作用。NO合酶（NOS）（需要NADPH）在催化精氨酸转化为瓜氨酸的同时释放出NO（血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞）。NO的作用机制：（1）激活靶细胞内具有鸟苷酸环化酶（GC）活性的NO受体。（2）NO与GC活性中心的Fe2+结合，改变酶的构象，增强酶活性，cGMP水平升高。（3）cGMP激活依赖cGMP的蛋白激酶G（PKG），抑制肌动-肌球蛋白复合物信号通路，导致血管平滑肌舒张。,NO在导致血管平滑肌舒张中的作用,硝酸甘油为什么能用于治疗心绞痛？,硝酸甘油能在体内转化为NO，可舒张

13、血管，从而减轻心脏负荷和心肌的需氧量。,第三节 G蛋白偶联受体介导的信号转导,一、G蛋白偶联受体的结构与激活二、G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路,G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors，GPCRs）是细胞表面受体中最大的多样性家族；统计表明：现有25%的临床处方药物是针对GPCRs所介导信号通路为靶点研制和开发的。,一、G蛋白偶联受体的结构与激活,G蛋白：是三聚体G蛋白的简称，由G、G和G3种亚基组成，其中G亚基具有GTPase活性，作为分子开关，G和G亚基以二聚体形式存在，G和G亚基分别通过共价结合的脂分子锚定在质膜上。,G、G和G各有27种、5种和13种。

14、,G蛋白的作用（与G蛋白偶联受体相联系的效应蛋白的激活机制）,G蛋白偶联受体的结构图,G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors，GPCRs）是一大类膜蛋白受体的统称。这类受体的共同点是其立体结构中都有七个跨膜螺旋，且其肽链的C端和连接第5和第6个跨膜螺旋的胞内环上都有G蛋白的结合位点。,1 2 3 4 5 6 7,G蛋白偶联受体介导无数胞外信号的细胞应答：包括多种对蛋白或肽类激素、局部介质、神经递质和氨基酸或脂肪酸衍生物等配体识别与结合的受体，以及哺乳类嗅觉、味觉受体和视觉的光激活受体（视紫红质）。,哺乳类三聚体G蛋白的主要种类及其效应器,二、G蛋白偶联受体所介导

15、的细胞信号通路,（一）激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路（自学）（二）激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路（三）激活磷脂酶C（以IP3和DAG作为双信使）的G蛋白偶联受体所介导的信号通路（自学）,（二）激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体,不同的配体-受体复合物刺激或抑制腺苷酸环化酶（AC）活性：受体和G蛋白都有刺激性的（Rs和Gs）和抑制性的（Ri和Gi）。不同的激素-受体复合物，偶联不同的G蛋白（仅G亚基不同），导致激活或抑制AC活性。腺苷酸环化酶（AC）：能够将ATP转变成cAMP。cAMP磷酸二酯酶（cAMP-PDE）：水解cAMP的磷酸二酯酶。蛋

16、白激酶A（PKA）：为cAMP 激活型蛋白激酶，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族。,脂肪细胞受激素诱导的AC激活与抑制,PKA的结构与活化示意图,cAMP信号通路,概念：细胞外信号和相应的受体结合，导致胞内第二信使 cAMP（环腺苷酸）的水平变化而引起细胞反应的信号通路。组分：受体；调节蛋白；腺苷酸环化酶（Adenylyl cyclase）；蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）；环腺苷酸磷酸二 酯酶（cAMP phosphodiesterase）。反应链：激素G-蛋白偶联受体G-蛋白腺苷酸环化酶 cAMPcAMP依赖的蛋白激酶A基因调控蛋白基 因转录,腺苷酸环化酶,cAMP如何起作用？,12次跨膜蛋白，含2个胞质侧催化结构域，2个膜整合结构域（每个含6个跨膜螺旋）。AC催化cAMP的生成。,cAMP特异性活化cAMP依赖的蛋白激酶A,Second messengers(cAMP),an effector,amplify the response to a single extracellular ligand by cAMP to trigger a reaction