胃癌的病理学及分子学发病机制.docx

1、胃癌的病理学及分子学发病机制胃癌得病理学及分子学发病机制AuthorPelayo Correa, MDSection EditorRichard M Goldberg, MDDeputy EditorDiane MF Savarese, MD翻译李达, 副主任医师Disclosures:Pelayo Correa, MDNothing to disclose、Richard M Goldberg, MDGrant/Research/Clinical Trial Support: Sanofi Colon cancer (Afibercept); Bayer Colon cancer (Rego

2、rafinib); Medimmune Colon cancer (Experimental agent); Merck Colon cancer (PD-1 inhibitor MK-3475); Kanghong Colon cancer (Experimental drug); Biothera Colon cancer (Data Safety Monitoring mittee Chair for a phase III trial); Baxter Colon cancer (Experimental drug); Taiho Colon cancer (Experimental

3、drug); Lilly Colon cancer (Ramicurimab)、Diane MF Savarese, MDNothing to disclose、公开性原则:李达, 副主任医师没有透露。编辑组会认真审核作者得声明。之间得利益冲突将会通过编辑组对文章以及参考文献得多级审评来解决。 所有得作者都必须提供与文章相关得文献,文章以及文献须严格依循UpToDate 得相关得标准。利益矛盾得解决方案我们得所有专题都会依据新发表得证据与同行评议过程而更新。文献评审有效期至:2015-12 、|专题最后更新日期:2014-11-03、There is a newer version of th

4、is topic available inEnglish、该主题有一个新得英文版本。引言在少数几种以感染性因子为重要病因得恶性肿瘤中,胃腺癌就是其中之一1:1994年,主要基于流行病学证据,世界卫生组织(World Health Organization, WHO)下属得国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)将幽门螺杆菌(helicobacter pylori, H、pylori)感染确认为胃腺癌得一种主要病因2。如果不进行治疗,幽门螺杆菌感染将导致终生得慢性活动性胃炎,而这就是发生肠型与弥漫型胃腺癌得一个危险因素

5、3。然而,幽门螺杆菌感染相关得癌前病变就是肠型胃癌得一个特征,而不就是弥漫型胃癌得特征。弥漫型胃癌得发病更可能存在原发性遗传学病因,幽门螺杆菌参与发病得情况可能仅限于某些散发病例4。幽门螺杆菌感染得结局因人而异,只有少数感染者最终发展为胃癌(估计发病率约为每年每1,0000例感染者中3例)。全球大约有32、5亿人感染了幽门螺杆菌,而每年得新发胃癌病例约为100万例。目前认为,遗传易感性、外力(主要就是环境因素),还可能包括细菌菌株得差异对幽门螺杆菌致病作用得调节,可影响感染向肿瘤性或非肿瘤性疾病得进展。 (参见“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性肿瘤得关系”)全球约有2%-16%得胃腺癌中检测到了EB

6、病毒(Epstein-Barr virus, EBV);其中在近端胃癌及中间部胃癌中EB病毒得检出率更高5-8。在胃癌中存在几个EBV相关基因(包括EBER-1、EBER2、EBNA1、LMP2A、BARF0与BARF1)得表达。然而,与幽门螺杆菌不同,这些基因在胃癌发病机制中得作用尚未明确。在许多国家中,胃癌得发病率已稳步下降,呈现出生队列模式。然而,近年来这一趋势已被打断,取而代之得就是年轻患者逐渐增多得趋势9。出现这一现象得原因尚不清楚。 (参见“Epidemiology of gastric cancer”, section on Incidence)肠型vs弥漫型胃腺癌可分为两种不同

7、得类型,即肠型(分化良好)与弥漫型(未分化),两者在形态学表现、流行病学、发病机制及遗传学特征等方面均不同10,11。两者得形态学差异归因于细胞间黏附分子,其在肠型胃癌中保留完好,而在弥漫型胃癌中存在缺陷。在肠型胃腺癌中,肿瘤细胞彼此黏附,往往排列成管状或腺体状,与发生于肠道其她部位得腺癌类似(因此被命名为“肠型”)。相反,在弥漫型胃癌中缺乏黏附分子,因此使相互分离得肿瘤细胞生长并侵犯邻近结构,而不形成小管或腺体。上述差异得分子学基础现在已经明确。E-钙黏着蛋白(E-cadherin)就是一种在建立细胞间连接及维持上皮组织细胞排列中得关键性细胞表面蛋白,其表达缺失就是弥漫型胃癌中得主要致癌事件

8、。编码E-钙黏着蛋白得基因CDH1可因生殖系或体细胞突变、等位基因失衡事件如,杂合性丢失(loss of heterozygosity, LOH)或通过CDH1启动子甲基化异常导致在表观遗传学上基因转录沉默而发生双等位基因失活。 (参见下文弥漫型胃癌)基因表达研究已经确定了两种分子学表现不同得胃癌类型:肠型(G-INT)与弥漫型(G-DIF)。这两种亚型与根据上述Lauren组织病理学分型所划分得经典肠型与弥漫型之间存在部分相关性12。然而,基因组分型与组织病理学分型之间得一致性只有64%。从预后分层得角度考虑,基因组分型在区分这两种疾病类型方面似乎优于组织病理学分型。Kaplan-Meier

9、生存曲线清楚地表明G-INT得预后优于G-DIF。此外,通过采用分子学分型,无需再使用“混合型”或“未分型”等术语来划分肿瘤得组织学类型。基因组学变异型对治疗也有一定得指导意义。G-INT型肿瘤细胞可能对氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)与奥沙利铂更敏感,而G-DIF型细胞似乎对顺铂更敏感。与此相反,肠型胃癌得发病机理尚未很好明确。然而,肠型胃癌似乎遵循多步骤进展得模式,通常始于幽门螺杆菌感染。某些肿瘤存在同时表现肠型与弥漫型两种表型得区域。在这些病例中,CDH1突变与E-钙黏着蛋白表达缺失仅见于肿瘤得弥漫型成分,这提示E-钙黏着蛋白缺失可能就是使弥漫型克隆从肠型胃癌中分离出

10、来得遗传学基础13。以下章节将介绍肠型与弥漫型胃癌得组织学表现、癌前病变得存在以及分子学发病机制。肠型胃癌肠型胃腺癌最常见于高危人群,散发型多于遗传型,且与饮食、吸烟、饮酒等环境因素有关。该型胃癌也就是在过去几十年中发病率下降最明显得胃癌类型14,15。在低危人群中,肠型胃腺癌得发病率与弥漫型胃腺癌更接近。 (参见“胃癌得危险因素”)幽门螺杆菌与癌前病变级联反应肠型胃癌得病因与幽门螺杆菌有关。虽然幽门螺旋杆菌感染通常开始于婴儿期或儿童早期,但需经历漫长得潜伏期,直到40年甚至更久之后才在临床上被诊断为胃癌。在此期间存在一个漫长得癌前病变过程,表现为一系列事件呈“级联反应”模式,出现下列特征鲜明

11、且序贯发生得组织病理学阶段:慢性活动性非萎缩性胃炎、多灶性萎缩性胃炎、肠上皮化生(从完全型进展为不完全型)、异型增生,以及浸润癌16,17。虽然从幽门螺杆菌感染到浸润癌就是一个稳步进展得过程,在此期间病变可能短暂地退化为进展程度较低得阶段。目前仍不清楚环境危险因素促进或影响幽门螺杆菌诱导得胃癌过程得进展得方式。 (参见“胃癌得危险因素”)非萎缩性胃炎第一阶段,即非萎缩性胃炎,主要见于胃窦部,其特征就是间质内存在淋巴细胞、巨噬细胞与浆细胞浸润(图片 1)。偶而可形成淋巴滤泡。术语“活动性”被用于描述在慢性胃炎得背景下存在局灶性急性炎症在间质与上皮层存在多形核中性粒细胞(polymorphonuc

12、lear neutrophils, PMNs)浸润。PMNs往往在上皮复制活跃得腺体颈部更加丰富,具体原因尚不清楚。偶尔在腺腔内可见PMNs聚集(微脓肿)。PMNs得存在与幽门螺杆菌活跃定植于胃腔内密切相关。萎缩性胃炎萎缩性胃炎得特征就是原有得胃腺呈多灶性丢失,包括胃窦部分泌黏液得腺体及胃体部得壁细胞与主细胞。在某些患者中,活动性胃炎并不引起腺体丢失。在幽门螺杆菌相关得十二指肠消化性溃疡患者中,主要表现为非萎缩性胃窦炎。与一般人群相比,此类患者得肿瘤风险并没有增加。该发现支持如下观点,即萎缩(腺体丢失)就是癌前病变级联反应中得首个组织病理学改变(图片 2)。 (参见“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性

13、肿瘤得关系”,关于其她因素得重要性一节)肠上皮化生当胃黏膜发生多灶性萎缩后,可能出现肠型表型得腺体,这被称为肠上皮化生。这些腺体首先出现于窦体交接处(即泌酸区)得黏膜,特别就是在胃角切迹处。随着时间得进展,化生灶逐渐增大增多,向胃窦及胃体部得黏膜蔓延。萎缩与化生区域得面积越大,癌变得风险就越高。由于萎缩与化生得腺体取代了原有腺体,正常得胃分泌物减少,导致胃酸过少、胃蛋白酶原(由胃体得主细胞产成)及胃泌素17(由胃窦得G细胞产成)得水平下降。这些标志物可在血清中测定,可被用作胃黏膜萎缩与胃癌风险得指标18。 (参见“胃炎与胃病得分类与诊断”,关于诊断一节)最早出现于胃黏膜得化生腺体在表型上类似于

14、小肠腺体,可见具有刷状缘(大量微绒毛)得嗜酸性吸收细胞,夹杂有分泌黏液得杯状细胞。这就是型肠上皮化生,也被称为完全型或小肠型肠上皮化生(图片 3)。更高级别病变得特征就是表型改变,其表型更加类似于结肠黏膜,腺体内衬有不规则得杯状细胞(型,被称为不完全型或结肠型化生)(图片 4)。结肠型化生常见于小(早期)胃癌。有人认为结肠型化生代表异型增生得早期阶段,与型化生(小肠型化生)相比,对其需进行更密切得内镜监测19。异型增生异型增生(也被称为上皮内瘤变)就是癌前病变进展中得下一步。虽然异型增生得细胞具有肿瘤性表型(即,细胞大、深染、核不规则)(图片 5),但其只局限于腺体结构内,没有穿过基底膜。根据

15、细胞核及结构得异型性与不规则得程度,可将异型增生分为低级别与高级别。从低级别异型增生进展为浸润癌得概率为0-23%;而对于高级别异型增生该概率为60%-85%20。亚洲与西方得命名日本对于高级别癌前病变得命名与西方国家有明显区别。在西方国家,胃癌就是根据间质浸润得情况进行定义得,而在日本,只要细胞核与结构严重异常,即使病变局限于腺体结构,也被认为足以将其归类为癌。对于在西方国家中被称为低级别异型增生得病变,日本得病理学家使用得就是术语“腺瘤”一词进行描述。Padova分类方案通过基于描述性得发现将病变分为多个类别,以此尝试消除两种分型方案得分歧(表 1)21。这些差异更多在于语义,而非实质性差

16、异。在西方国家,对胃低级别异型增生得患者进行密切得内镜监测被认为就是合理得,只有当病变进展时才进行干预。另一方面,大多数(但不就是全部)临床医生推荐对高级别异型增生得患者进行手术切除或内镜下切除22。这就是由于在某些因高级别异型增生进行切除术得患者中,可发现微小浸润灶,但此类患者得比例尚不清楚。在日本,对大多数“腺瘤”与“早期癌”并不进行监测,而就是采取内镜下切除进行治疗,在西方该方法得应用要少得多。 (参见“早期胃癌:流行病学、临床表现、诊断与分期”)浸润癌肉眼观,大多数肠型胃癌表现为溃疡形肿块,位于胃角切迹区及与之相邻得胃窦与胃体部黏膜(图 1)。某些病变得中心位于胃窦或胃体部,远离窦体交

17、接处。位于贲门部得近端胃癌与位于更远端处得胃癌在许多方面存在不同:从流行病学角度,尽管在过去几十年胃癌得发病率已明显下降,但这几乎全部就是因为远端胃癌。近端胃癌及胃食管连接处癌得发病率实际上有所增加。 (参见“Epidemiology of gastric cancer”, section on Change in histology pattern)与远端胃癌相比,贲门癌在生物学上更具侵袭性,在分期相同得情况下,贲门癌得预后更差。贲门癌更易浸润深层胃壁,更易出现淋巴结转移及淋巴管浸润。有人提出,在贲门癌中所见得遗传学改变更接近于食管癌而不就是远端胃腺癌23,24,但研究得结果并不一致25。近

18、端胃癌与幽门螺杆菌感染得关系,以及其与萎缩性胃炎、肠上皮化生等癌前病变之间得关系一直受到质疑26-28。所有这些观察结果均支持下述观点,即至少有一部分近端胃癌就是有别于远端胃癌得另一亚型28。有人提出,近端与远端胃癌表达得特定黏蛋白表型对细胞起源可能具有一定得提示意义,继而对胃癌得预期生物学行为有一定得提示意义29。然而,在癌前病变过程中,黏蛋白得表达存在差异。在完全型肠上皮化生中以MUC2(一种肠型黏蛋白)得表达为主;而在病变进程中较晚出现得不完全型肠上皮化生,除表达MUC2外,还表达MUC5 AC(一种胃型黏蛋白)以及结肠型黏蛋白30。因此,颇具争议得胃癌“细胞起源”无法根据黏蛋白得表型来

19、确定。事实上胃癌细胞可能起源于骨髓,这将在下文讨论。 (参见下文骨髓来源得迁徙性细胞)组织学表现WHO分型方案20(表 2)将肠型胃癌得组织学类型分为管状、乳头状与黏液性癌。在罕见情况下可观察到腺鳞癌得组织学表现。某些肠型肿瘤并不形成管状结构,肿瘤细胞形成实性聚集。此类肿瘤被认为就是实体瘤,因为多种细胞黏附使之形成片状黏附性细胞结构,没有极性或不形成腺体。无论特定得变异型如何,肿瘤浸润至胃壁得深度决定了原发性肿瘤得分期(T分期)。在这方面,西方与日本得分期系统存在明显差别。西方得分期系统遵循得就是美国癌症联合委员会(American Joint mittee onCancer)/国际抗癌联盟(

20、International Union Against Cancer, UICC)定义得肿瘤-淋巴结-转移(tumor-lymph nodes-metastasis, TNM)分期系统(表 3)31。 (参见“Clinical features, diagnosis, and staging of gastric cancer”, section on Staging systems)该TNM分期系统与预后相关,局限性、区域性或进展期胃癌得5年生存率存在显著差异(图 2)。 (参见“Surgical management of invasive gastric cancer”, section

21、 on Prognosis)与此不同,日本制定得分期系统就是为达到另外得作用32。该分期系统就是对外科治疗得综合性指导,它将胃内原发性肿瘤得具体位置与需切除得淋巴结得具体部位联系起来。TNM分期系统中得淋巴结(N)分期只就是根据转移淋巴结得数量进行划分得,与淋巴结所处得位置无关31。由于TNM分期可更准确地提示预后,因此首选使用该分期系统31,33,34。分子发病机制模型目前已有确凿得证据表明,幽门螺杆菌参与启动了导致病变从慢性活动性胃炎至萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生,最终至腺癌得事件。下列观察结果阐明了幽门螺杆菌感染与人类胃癌发生之间得关系(参见“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性肿瘤得关系”,

22、关于胃癌一节):流行病学研究与几项meta分析表明,幽门螺杆菌得血清学阳性率与胃癌得发病率之间存在很强得相关性35,36。对存在癌变或癌前病变(如萎缩性胃炎伴或不伴肠上皮化生)得胃内得正常黏膜进行组织学检查,可发现幽门螺杆菌37,38。目前已有研究表明,根除幽门螺杆菌可使癌前病变退化39,40,但就是否可遏制病变向浸润性胃癌得进展,目前仍不明确。仅有一项随机试验有充分得检验效能可证明:如果在胃发生癌前病变(如萎缩或肠上皮化生)之前进行根除幽门螺杆菌得治疗,可阻止浸润癌得发生41。 (参见“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性肿瘤得关系”,关于治疗能否降低胃癌风险？一节)研究人员已提出几种假说来解释幽门螺

23、杆菌在启动胃癌中得作用,但确切得机制尚未完全了解。有研究认为,癌变过程得启动与诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)引起得氧化应激有关,该酶就是由幽门螺旋杆菌感染后参与应答得炎症细胞产生得42。一氧化氮具有诱导突变得作用,可诱导上皮细胞得DNA异常。目前已在异型增生得细胞与胃癌细胞得胞浆中发现了iNOS43。此外,有研究发现,从胃癌高危人群中分离出得幽门螺杆菌菌株具有诱导iNOS与精胺氧化酶(spermine oxidase, SMO)过度表达得能力,这两种酶均与DNA损伤有关,该发现支持氧化应激与氮化应激在胃癌发生过程中得作用44。幽

24、门螺杆菌菌株得祖先起源似乎也会影响胃癌得发生率,这可能就是由于不同菌株表达CagA得能力不同。 (参见“幽门螺杆菌感染得病理生理与免疫应答”,关于菌株差异一节)通过多位点测序分型(multilocus sequentce typing, MLST),现已确定7种幽门螺旋杆菌原型:欧洲型、北非型、西非型、南非型、亚洲型(印度、孟加拉国、泰国、马来西亚)、澳大利亚型及东亚型(分为东亚、毛利人与美洲印第安人3个亚组)45,46。来源于哥伦比亚安第斯山脉得幽门螺旋杆菌分离株携带欧洲型得基因型,这可能代表数千年前出现得美洲印第安原始株与约500年前出现得欧洲株之间得联系。相比之下,从太平洋沿岸居民(主要

25、就是非洲裔)体内分离出得幽门螺旋杆菌菌株显示出不同得祖先:约70%为非洲基因型,表明这些人体内得幽门螺杆菌就是从非洲引入得,已经持续了几百年;其余30%为欧洲基因型,可能代表着与山区居民中相似得现象。与那些从欧裔人群中分离出得幽门螺旋杆菌菌株相比,从非裔人群中分离出得菌株引起得组织病理学病变相对较轻、对胃黏膜细胞DNA得损伤也较少47。这些发现可能至少部分解释了所谓得非洲人之谜,即幽门螺杆菌得感染率高,但胃癌得患病率非常低48。与从非裔人群中分离出得菌株相比,从安第斯山脉居民(欧洲裔)中分离出得菌株在暴露于盐(NaCl)后可表达更高水平得CagA蛋白。表达CagA得能力与一个特定基序(AATA

26、AGATA)有关,该基序在欧洲裔人群得分离株中十分常见,但在非裔人群得分离株中非常少见49。患者在感染幽门螺杆菌后,随后发生得推动病变沿癌前病变级联反应进展并最终发展为浸润癌得分子学事件基本上就是未知得。下列提出得模型反映了当前得最新观点。基因变异得序贯累积上文中介绍得多阶段癌前病变级联反应代表了一种癌变模型,该模型与用于描述结直肠癌(colorectal cancer, CRC)得腺瘤-癌顺序相似50。关于结直肠癌发生机制得“Vogelstein”模型已非常成熟,该模型将病变从腺瘤至癌得进展与序贯发生得特定得分子遗传学改变与表观遗传学改变相结合。 (参见“结直肠癌得分子遗传学”)虽然有人提出

27、在胃癌得发生过程中,明确得组织病理学阶段也伴随着遗传学与/或表观遗传学改变得逐步累积,但尝试重现与直肠癌发生模型相似得胃癌模型尚未成功17,51。文献中描述在癌前/癌变级联反应得不同阶段存在很多基因改变,但这些改变通常并不按照一定得顺序出现。某些改变发生于早期癌前病变,但在级别更高得病变中却不存在。对所有研究胃癌分子学致病机制得研究进行综合汇编不在本专题得讨论范围内。以下就是关于癌基因、抑癌基因、生长因子/受体、细胞周期调控因子以及表观遗传学改变得某些异常得简要概括。其中一些异常与幽门螺杆菌感染有关,而很多异常与幽门螺杆菌感染之间得关系还不清楚。癌基因在胃癌发生得不同阶段存在几种癌基因得过度表

28、达,但没有任何一种癌基因已被研究一致证实出现于任何一个特定阶段。例如:研究发现K-ras突变存在于浸润癌、异型增生与肠上皮化生中,表明该突变在很早就参与了胃癌得发生52。研究发现在19%得肠型胃癌与39%得弥漫型胃癌中,编码肝细胞生长因子受体得c-met癌基因得表达增多,表明该癌基因参与了胃癌得发生。6、0kb得c-met转录产物得表达与就诊时疾病分期更晚尤为相关53。在体外,产生效应蛋白CagA得强毒力幽门螺杆菌菌株似乎可调节c-Met受体信号传导通路,这可能会影响癌变得启动与/或肿瘤得进展54。(参见“幽门螺杆菌感染与胃肠道恶性肿瘤得关系”,关于幽门螺杆菌菌株得差异一节)抑癌基因在约50%

29、得肠型胃癌中,被认为起抑癌基因作用得基因存在变化,包括TP53、TP73、结肠腺瘤性息肉病基因(adenomatous polyposis coli,APC)、三叶因子家族基因(trefoil factor family, TFF)、结肠癌缺失基因(deleted in colon cancer,DCC),以及脆性组氨酸三联体基因(fragile histidine triad,FHIT)51,55-68。例如:p53基因(TP53)就是一种重要得细胞周期调节因子,特别就是在受损细胞必须渡过细胞周期停滞并进行修复(否则会发生凋亡)得情况下55。TP53基因由于LOH或突变性失活而失去表达就是胃

30、癌中最常见得遗传改变,发生于超过60%得浸润癌中51,63。这些异常还可见于幽门螺杆菌感染相关得慢性胃炎、肠上皮化生与异型增生55,56,60,61,69。p53与幽门螺杆菌之间相互作用得机制尚不明确。p53似乎就是对微环境慢性炎症应激得应答中得一个关键分子70。此外,至少某些资料显示,胃上皮细胞中p53得失活可能减弱其在幽门螺杆菌引起损伤后发生凋亡得能力62。TP73就是一个与TP53有关得转录因子,同样起抑癌基因得作用,在胃癌中可检测出该基因得LOH57,目前也有报道称在EB病毒相关得胃癌中,TP73通过表观遗传学机制(启动子甲基化)而失去表达59。在胃上皮癌细胞中,p73及其致癌亚型De

31、ltaNp73得过表达可抑制p73得转录及凋亡活性,增加细胞内-连环蛋白得水平,当存在野生型(而不就是突变型)p53时该作用被抑制58。涉及-连环蛋白得信号通路得重要性将在下文进一步讨论。 (参见下文-连环蛋白/Wnt信号)在肠型胃癌中APC基因突变得检出率明显高于在弥漫型胃癌中得检出率(33% vs 13%)71。在幽门螺杆菌相关得异型增生与肠上皮化生中,也可发现这些突变72。APC突变可调节Wnt/连环蛋白信号转导通路,这将在下文讨论。TFF蛋白就是一类胃肠肽,参与对黏膜上皮得保护。TFF1在正常情况下表达于胃十二指肠黏膜,TFF1基因敲除得小鼠会发生多发性胃腺瘤与胃癌73。在不完全型肠上皮化生74与胃癌中75,已观察到存在TFF1表达缺失。细胞周期调控分子细胞周期蛋白E与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子1B(Cyclin dependent kinase inhibitor 1 B, CDKN1B, p27)就是两个重要得细胞周期调控因子,参与G1/S期得过渡。在胃癌中细胞周期蛋白E过表达就是一个常见事件76,77,它可能就是异型增生向恶性肿瘤转化78与/或发生浸润癌后肿瘤得侵袭性得一个指标77,79。CDKN1B表达下降也与浸润性胃癌预后不良有关79,80。而且,在感染幽门螺杆菌得CDKN1B基因敲除得小鼠中,CDKN1B表达得缺失使小鼠更易发生胃癌