验证总计划的制定和实施.docx

1、验证总计划的制定和实施验证文件验 证 总 计 划编码:MS-VM-002-00有限公司验 证 总 计 划 审 批验证总计划起草部门姓名签字日期品质管理部验证总计划审核部门姓名签字日期总经室总经室品质管理部品质管理部品质管理部生产部生产部采购部技术部验证总计划批准部门姓名签字日期总经室 一、简介二、术语和定义三、验证组织机构及职责四、支持性文件五、验证法六、可接受标准七、验证步骤八、验证计划一、简介：1、公司及其设施简介有限公司成立于2011年，致力于为客户提供天然优质的提取物产品、专业可靠的生产、完善便捷的服务。是目前世界上年产量最大的生产供应商之一，拥有多项具有自主知识产权的核心技术。 有限

2、公司依照GMP标准，建设了5000多平米的植物提取物产品生产车间及C级洁净车间，配备了植物提取、萃取、色谱分离、手性化合物拆分、降膜蒸发、真空浓缩、低温结晶、冷冻干燥、喷雾干燥等现代化生产设备。2、验证总计划目的2.1验证总计划（VMP）是进行验证的纲领性文件，是指导市晟荣生物科技有限公司在各项验证过程中，有组织，有计划，有步骤的进行，使各项验证必须依据计划起草、审批和实施。3、验证总计划围3.1厂房设施及公用系统验证；3.1.1厂房设施及公用系统验证围分为四类，分别为：3.1.1.1厂房与设施的验证3.1.1.2 HVAC（空调净化系统）系统验证；3.1.1.3纯化水系统验证；3.1.1.4

3、压缩空气系统验证。3.2仪器校验与检验法验证；3.3主要设备验证；3.4计算机系统验证；3.5主要设施及设备清洁验证；3.6产品生产工艺验证。二、术语和定义：1、验证：证明任程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。2、合格证明：常指某一机器设备/设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准于交付使用的证明性文件。3、验证总计划（VMP）:是整个验证计划的概述。4、验证计划:验证计划按验证总计划制订，每一系统制订验证计划，它们是验证总计划的细化和扩展。5、验证案（VP）:一个阐述如进行验证并确定验证合格标准的书面计划。验证案通常由三大部份组成

4、：一是指令，阐述检查、校正及试验的具体容；二是设定的标准，即检查及试验达到什么要求；三是记录，即检查及试验应记录的容、结果及评估意见。6、验证报告（VR）:对验证案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并作出评估的文件。7、CIP/在线清洁：通常指系统或较大型设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。8、HVAC/空调净化系统：在洁净厂房设计规中称为净化空调系统。9、最差状况：系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生。10、确认：证明设备或辅助系统，安装正确、工作正常，确实产生预期结果，并以文件佐证的行为。确认是验证的一部份，单独

5、的某项步骤确认不构成整个项目的验证。11、校验：证明某个仪器或装置在一适当的量程围所测得的结果与一参照物，或可追溯的标准相比在规定的限度。三、验证组织机构及职责1、验证委员会：1.1有限公司成立验证委员会，验证委员会的成员主要由公司品质管理部、生产部、设备主管、采购部负责人构成。1.2验证委员会设主任一名，并设专职验证管理人员-验证主管负责日常验证组织管理工作，验证委员会下设5个验证小组。 2、验证组织机构图：3、验证组织机构组成部门及职责：3.1验证委员会组成：序号部门职务姓名验证委员会职务01总经室总监主任02总经室主任委员03品质管理部经理委员04品质管理部QC主管委员05品质管理部质量

6、工程师委员06生产部经理委员07生产部设备主管委员08采购部经理委员09研发部主管委员3.2验证委员会职责：3.2.1主要负责验证的总体策划与协调，验证文件的审核与批准，并为验证提供足够的资源。3.3验证委员会主任职责：3.3.1负责验证计划、验证立项的审核、批准、验证案的审核、批准、验证报告审核、批准、验证合格证书批准。3.5验证委员职责：3.5.1执行验证总体规划和阶段性验证计划，组织各项验证工作的实施，协调验证过程；3.5.2参与起草、审核、评估和批准特定部门的验证文件，对有关验证小组成员进行验证知识培训。3.6验证专职管理人员-验证主管：3.6.1有关验证管理文件及操作规程的制订及修订

7、；3.6.2变更计划的审核；3.6.3验证计划编制、参与验证案的制订与审核和监督实施；3.6.4验证报告的审核；3.6.5日常验证活动组织及协调；3.6.6参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证；3.6.7验证的文档管理工作。3.7验证小组组成及职责：3.7.1验证小组组成：3.7.1.1各个验证小组设组长一名，分别由待验证对象的职能主管部门负责人担任为原则，其余来自验证相关部门人员（如设备、质量、检验、生产、物料等部门）组成一个验证小组。 3.7.1.2每一个验证小组必须有品质管理部门人员参与，并参与验证的全过程。3.7.1.3验证小组部门及成员如下表：小组1姓名部门职务组长总

8、经室管理工程师组员生产部经理组员生产部设备主管组员品质管理部经理组员采购部经理组员生产部机械工程师小组2姓名部门职务组长生产部经理组员生产部设备主管组员生产部机械工程师组员品质管理部质量工程师组员采购部经理组员生产部设备运行员小组3姓名部门职务组长品质管理部经理组员品质管理部QC主管组员品质管理部质量工程师组员生产部经理组员生产部设备主管组员生产部机械工程师小组4姓名部门职务组长品质管理部经理组员品质管理部QC主管组员品质管理部质量工程师组员品质管理部QC组员品质管理部QC兼计量员组员研发部主管小组5姓名部门职务组长研发部主管组员生产部经理组员品质管理部经理组员品质管理部质量工程师组员品质管理

9、部QC主管组员生产部设备主管3.7.1.4验证小组分类如下：-小组1：厂房设施公用系统验证小组。-小组2：设备验证小组。-小组3：清洁验证小组。-小组4：检验法验证小组。-小组5：工艺验证小组。3.7.2验证小组职责：3.7.2.1负责承担具体验证项目的实施工作，包括验证立项提出、验证案的起草、验证的实施、验证报告编写等工作。3.7.3验证小组组长职责:3.7.3.1根据验证计划安排，负责项目验证立项提出，组织验证小组人员起草验证案并按案要施验证。并对验证案中验证法、有关试验标准、验证过程及实施结果符合GMP规及有关标准进行审核，有关检验记录的审核、偏差的审核，验证报告的审核，根据验证报告及小

10、结并提出项目总结。各阶段验证结果汇总及评价，起草验证报告，对整个项目验证负责。3.7.5验证小组成员职责:3.7.5.1在验证小组的领导下，负责按各自的职责围完成验证案的起草、会审，验证具体的实施，对验证的结果进行记录，对实施验证的结果负责。四、支持性文件序号文件名称文件编号01厂房设计、施工及验收管理制度SOP-EM-001-0002文件管理规程SOP-DM-001-0103培训管理制度SOP-AM-018-0004清场管理规程SOP-PM-002-0005清洁剂和消毒剂管理规程SOP-CM-009-0006计量器具管理规程SOP-QM-027-0007检验管理规程SOP-QM-002-00

11、081系列质量标准及检验标准操作规程TS-QS-112-02092系列质量标准及检验标准操作规程TS-QS-113-01103系列质量标准及检验标准操作规程TS-QS-114-01114系列质量标准及检验标准操作规程TS-QS-115-0112纯化水质量标准TS-QS-107-0113尘埃粒子计数器使用标准操作规程SOP-QM-0014微生物限度检查法操作规程SOP-QM-015-0015设备维修保养与故障的处理制度SOP-EM-002-0016设备的验收与安装调试管理制度SOP-EM-003-0017设备的选型申购管理制度SOP-EM-004-0018变更控制管理规程SOP-QM-0019偏

12、差处理规程SOP-QM-006-00五、验证法2、厂房设施及公用系统验证2.1厂房与设施的验证2.1.1厂房与设施的设计确认2.1.1.1厂房与设施的立项审查资料，包括如下：-项目的可行性报告-企业和车间的地理位置图，应标明企业和车间的围的建筑物及环境状况；-企业的平面布局图，应标明企业的生产区、行政区、生活区和辅助区的布局，厂区的人流、物流通道等；-生产车间平面布局图，应标明人流、物流通道向，洁净区洁净级别，洁净厂房部天花板、墙壁及地面拟采用的建筑材料等；2.1.1.2立项审查通过验收后，应具有医药洁净厂房设计资格的设计案，并有各类设计图纸，包括：建筑设计图、防火设计图、给排水图、管线仪表图

13、、车间平面图、设备设施布局图、空气净化送回风管图、防虫防鼠设施图、电器线路图等及各类技术参数表。2.1.1.3公司组织工程技术、品质管理、生产工艺及生产管理、消防安全等管理部门按医药工业洁净厂房设计规、建筑设计防火规、给水排水设计规、照明设计标准、采暧通风空调设计规、工业企业设计卫生标准、药品生产工艺等对设计图纸及案进行确认。2.1.2厂房与设施的安装确认2.1.2.1具有医药工业洁净厂房建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查与批准。2.1.2.2具有医药工业洁净厂房的空气净化系统建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查与批准。2.1.2.3具有医药工业洁净厂房的纯化水系统建设资格的单位

14、合格证明文件及招标文件的审查与批准。2.1.2.4企业组织工程技术、品质管理、生产工艺及生产管理、消防安全等管理部门组成的验证小组对照各类设计图纸及技术规的要求进行验收。2.1.2.5在验证过程中所形成的各类记录、材料、图纸等归入档案。2.1.2厂房与设施的运行确认2.1.2.1厂房与设施的运行确认必须结合HVAC系统、纯化水系统等公用系统及设备全部安装完毕后，进行生产运行确认。2.1.3厂房与设施的日常监控和再验证：2.1.3.1厂房与设施验证合格，投入正常使用后，应进行监控。厂房的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。2.1.3.2厂房与设施的变更都应经过评估，是否进行再验证。2.1.3.

15、3车间应监控厂房与设施的使用情况、维护保养情况，验证主管应组织车间、设备工程部每月定期对洁净厂房与设施进行监督检查，以确认厂房长期处于良好的运行状态。2.2HVAC系统验证2.2.1HVAC系统测试仪器的校准：2.2.1.1用于HVAC系统的验证、监控等的测量仪器在安装前和验证后必须进行校准，以证实测量数据的准确性。2.2.2安装确认:2.2.2.1安装文件确认：-确认由验证委员会认可、批准的环境控制区平面布置图、设备安装图空气流向图等，包括各房间的洁净度、气流流向、压差、温湿度要求、人流、物流流向等。-确认受控环境空气净化系统划分的描述及设计说明（包括环境控制参数）；-测试记录和操作规程，包

16、括：空调设备及风管的清洁规程和记录、高效过滤器合格证明、仪器仪表检定记录、空气净化系统操作规程及控制标准。-法规文件收集及确认：企业应根据对HVAC系统完整的施工验收规中选取验收项目，必须有专人负责收集法规文件，如通风与空调工程施工及验收规、通风与空调工程质量检验评定标准、洁净室施工及验收规等。2.2.2.2空气处理设备的确认：对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查空气处理设备的安装是否符合设计要求及安装规。检查项目有：电、管道、蒸汽、自控、过滤器、冷却和加热盘管。2.2.2.3风管制作和安装确认：对照设计流程图检查风管材料、保温材料、安装紧密程度、管道走向是否符合设计要求及安装规定。2.2

17、.2.4风管及空调设备清洁确认：风管制作好后，应在安装前进行清洁，并对空调器部进行清洁，再将风管安装与空调器连接，再安装初效、中效后，对洁净室进行清洁，空调运行一段时间，再对洁净室进行清洁，最后安装高效。2.2.2.5风管气密性检查确认：应对风管的漏风量、漏风部位、修复后漏风复测进行记录并符合验收规要求。2.2.2.6洁净室建材及施工质量确认：必须符合GMP规及相关法规技术标准要求。2.2.2.7产尘工序的捕尘设施安装确认：必须符合GMP规要求。2.2.2.8空调设备仪表、测试仪表确认：必须有检定合格证书、各仪表的精度、用途、型号、检定期、校准记录等，并应有空调设备的监控仪表安装位置图。2.2

18、.2.9收集制造商的空调器、除湿机等设备的操作手册、技术数据，起草HVAC系统操作手册、SOP及控制标准。2.2.3运行确认: 2.2.2.1 HVAC系统运行确认是为证明系统是否达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际实验。2.2.2.2 HVAC系统的运行确认项目有空调设备的测试、高效过滤器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡、压差测定、温湿度测定、照度测定以及尘埃粒子和微生物预检。-空调设备的测试项目有：风机的转速、电流、电压；初、中效过滤器的初阻力；盘管进出口压力及温度-高效过滤器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡：高效过滤器的风速应结合空气平衡调节多次测定、调整，反复进行，直至风速合

19、格及空气调节平衡。气流流向的原则为气流经过最短流程尽快履盖整个工作区，气流向应与尘埃粒子的重力沉降向一致；-压差测定与调节：换气次数、空气平衡调节合格后，应在每个送风总管、支管、高效过滤器的前端控制阀门位置上做出标志，并应有阀门位置图。按产品生产工艺和洁净室对压差的要求，进行压差测定，并不断的通过调节每一个洁净区房间的回风管道上的阀门，使压差符合要求。压差调节合格后，所有的风管上阀门位置应全部固定，并做出位置标识。-温湿度测定：应用已校正的温湿度计测量洁净区房间的温湿度，并使测点的位置以正中心为分布的原则选择至少五个测点。测点的高度应不低于1M。根据测量数据情况，调节冷媒水降温降湿、蒸汽加热加

20、湿措施，使房间的温湿度应符合工艺和GMP要求。-照度测定：应用已校正的照度测量，并使每个房间布点为五个，呈均匀分布。测点的高度应不低于8090cm。测量照度时，应使灯至少开启30min。应计算照度的平均值以及测点的最高和最低照度值。-诱导泄漏测试诱导泄漏测试是确定是否有未经过滤的空气通过砖、墙壁、天花板、灯具、风口等的相互接合处和裂缝处，而不是通过正压送风系统，从洁净室外面的四流入洁净工作室（即倒灌），确定是否有未经过滤的空气从敞开的大门通道处流入洁净室。可通过尘埃粒子计数器扫描，对以上接合处、裂缝处、人流物流通道处进行尘埃粒子扫描。应根据测量的结果对以上有可能泄漏部位进行密封，并重新测试，直

21、至泄漏率合格。-尘埃粒子和微生物预检：尘埃粒子和微生物预检是为最终洁净度确认准备，以便在测定时发现问题及时解决，为空气平衡及房间消毒法改进提供依据。尘埃粒子和微生物预检的测定法与洁净度测试相同。-运行确认项目中，高效过滤器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡、压差测定、温湿度测定至少进行三个期的测量，以确保具有稳定性。2.2.4洁净度确认：2.2.4.1 HVAC系统运行确认合格后，可进行三个期的洁净度确认，以确保系统具有稳定性。2.2.4.2 HVAC系统洁净度确认项目有尘埃粒子和沉降菌。2.2.4.3尘埃粒子的采样点数目、采样位置、采样量、采样次数等应符合医药工业洁净室尘埃粒子的测试法GB

22、/T16292-1996中规定要求。2.2.4.4沉降菌的采样点数目、采样位置、沉降时间、培养皿个数及规格等应符合医药工业洁净室沉降菌的测试法GB/T16294-1996中规定要求。2.2.4.5沉降菌的检测必须在洁净室消毒后进行，并定期进行动态和静态测试。2.2.5HVAC系统的日常监控与再验证：2.2.5.1HVAC系统验证合格，投入正常使用后，应进行监控。系统的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。2.2.5.2HVAC系统日常应监控温湿度、压差数据、初中效过滤器压差数据及清洗更换频率、空调机组温湿度调节控制、风机运行频率控制，空气系统消毒频率、并定期监测照度、风速风量、尘埃粒子、沉降菌

23、（要求动态也应定期监控尘埃粒子、沉降菌）。2.2.5.3应根据HVAC系统日常监控的数据，评价HVAC系统的操作规程、过滤器更换频率、风机运行频率、空气消毒法及频率等是否有效，以及是否再验证。2.2.5.4HVAC系统在无任变更的情况下，应定期进行再验证。2.2.5.5HVAC系统如增加了高级别的洁净度房间、或系统更换了50%以上的高效送风口、或影响洁净区的环境质量的运行参数的改变等，应进行再验证。2.3纯化水系统验证2.3.1安装确认:2.3.1.1纯化水系统安装确认所需文件：-由验证委员会认可的流程图、系统描述、设计参数、用水点图；-水处理设备及管道安装的调试记录；-仪器仪表的检定记录；-

24、设备操作手册及标准操作、维修规程SOP。2.3.1.2纯化水系统安装确认的主要容：-纯化水系统的安装确认主要是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统的安装是否合格，检查仪表的校准以及操作、维修规程的编写。-纯化水制备装置的安装确认：依据设备的装箱清单、设计图纸、工艺流程图及供应商提供的技术资料检查纯化水系统安装是否符合设计规。检查项目主要有原水箱、机械过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器、一级二级反渗透、中间水箱、纯水箱、加药装置、清洗消毒装置、泵、电气、连接管道、仪表、阀门等安装连接情况。-管道分配系统的安装确认：包括管道及阀门的材质确认、管道的连接与试压、贮罐及管道清洗、钝化与消毒、呼吸过滤器

25、的完整性实验等。对照用水点图确认使用点安装情况，并确保系统能完全进行排空。-仪器仪表的校准：纯化水处理装置上的所有仪表以及验证用的仪器或仪表必须进行校验或认可，使误差控制在允的围，以保证测量的准确性；验证完毕后必须重新校验一次，以使测量数据有效。纯化水系统安装和验证的仪器仪表有：电导率仪、流量计、温度计、压力表、计时器、PH计等以及化学分析和微生物分析的仪器仪表。-收集纯化水系统所有设备的操作手册以及证明材料并建立档案，编制系统运行、维修、监测的SOP文件。2.3.2运行确认:2.3.2.1纯化水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行实验，所有的水处理设备

26、均应开启。2.3.2.2系统的操作参数检测：-检查纯化水系统各个设备运行情况，包括原水泵、机械过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器、一级反渗透、二级反渗透、清洗装置、加药装置、一/二级高压泵、纯水泵、紫外灭菌、输送/回路系统。-检查动力设备的电压、电流及供水压力。 -测定各设备的运行参数，包括：原水压力、电导率、水温、PH以及贮存到原水箱中位水位所需时间；机械过滤器进水压力、流量、絮凝剂加药装置联动运行、浓度、流量、机械过滤器的正反洗压力、流量、时间。活性炭过滤器进水压力、出水压力、进水水质、出水水质（如检测污染指数、余氯、余铁等项目）、电导率、产水量、PH、微生物等；保安过滤器进水压力、出水压力

27、、出水水质、电导率、出水流量；一级反渗透进水压力、浓水排放流量、淡水流量、浓水压力、淡水压力、PH、电导率、一级回收率、产水量、出水水质（按纯化水项目选择检测）、中间水箱充水时间；二级反渗透进水压力、浓水排放流量、淡水流量、浓水压力、淡水压力、PH、电导率、二级回收率、产水量、出水水质（按纯化水项目检测）、纯水箱充水时间；输送/回路系统输送压力、回路压力、流量、PH、电导率等项目；检查管路情况，堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈；检查水泵，保证水泵按规定向运转；检查自控装置、手动控制装置操作正常，动作准确。-纯化水水质预先测试分析在正式开始进行初期监控前，应对纯化水的几个关键取样点取样，检测化学项

28、目和微生物项目，以便发现问题及时解决，以使三个期的监控正常进行。取样点包括一级反渗透出水口、二级反渗透出水口、纯水箱、总送水口、总回水口。检测结果符合标准后，可以进行三个期的监控。2.3.3性能确认（初期监控）:2.3.3.1纯化水系统按设计安装、调试、运转正常后，可进行初期监控，初期验证分为3个期，每个期为7天，在监控时间，循环水泵不得停止工作。2.3.3.2取样点及取样频率要求：纯化水贮水罐，在三个验证期天天取样，并记录水温；总送水口，在三个验证期天天取样，并记录水温；总回水口，在三个验证期天天取样，并记录水温；各使用点，每个验证期取水一次，共三次，记录使用点水温。2.3.3.3纯化水标准：全部取样点每次取样必须检测化学项目和微生物项目、温度、电导率，化学项目和微生物项目必须符合药典标准要求。2.3.3.4重新取样：由于取样、分析等的因素，有时会出现个别点不合格情况，这时应重新取样检测。在不合格的使用点再取样一次；重新