上市后药物监测办法.docx

1、上市后药物监测办法上市后药物监测方法简介吴廷铳武钢第一职工医院（）上市后药物监测是药物流行病学研究的一个重要方面，其目的主要包括发现药物的慢性及潜伏的反应及罕见的不良事件，在验证一般疗效的同时发现新的适应症。一个新药的上市虽经过一系列研究（包括、期临床及临床试验），并经主管部门批准，但上市前研究有其一定的局限性，如病例少、疗程短，受试者均经严格筛选，除去了儿童及老人，因此有的方面疗效，特别是不良反应往往是批准上市后在扩大应用中才逐渐发现的。如非那西丁引起的肾病是在上市六七十年后才发现，该药在英国是1980年才撤消(上市九十多年后)1。有些上市后药物的非期望药物作用（UDES）及新的适应症的发现

2、常常是偶然的，但药物监察不能仅靠机会（“偶然”）。监察药物有效性及安全性，证实罕见事件，必需使用药物流行病学方法及生物统计学方法，以现代化的设施及研究方法，并使用得当才能得出正确的结论。本文拟将用于上市后药物监测（Post-marketing Surveillance,PMS）的主要方法作一概述，重点为临床试验、队列研究、病例对照研究、不良反应自愿报告制度等基本方法，也涉及为了完成这些研究的自动化数据库的现代化方法。1临床试验2,3，4临床试验（Clinical Trials）是临床研究药物疗效及不良反应最常用的一种方法，临床试验可分为无对照试验（用于少见病及危急病的研究），对照试验及随机化双

3、盲（或三盲）试验，后者被许多科学家誉为确立治疗方案的“黄金标准”。临床对照试验为前瞻性研究，包括2（或3）个组，即治疗组和对照组（3个组时为安慰剂组及替代治疗组）。随机化对照临床试验是将受试者随机化、无偏倚地分配到治疗组及对照组中去。双盲试验是指患者及医生也不知道患者接受的是那种药物或安慰剂，而三盲指除医生、患者外，流行病学家（或统计学家）也不知道，通常只有药师知道，以便核对、调整或配制外形一致的药剂，并在紧急情况时可作调停。一个随机化对照盲法临床试验结果的正确性及其可信程度，取决于试验的设计是否完善，是否考虑到试验过程中可能出现的误差及偏倚。样本大小是影响可信程度的重要因素，样本太小影响结果

4、的可信程度，过大则会增加经费及延长试验时间，应根据试验的具体要求确定样本数（可查表得知）5。样本选择分配不当会造成非均匀性误差，使用分层法可降低该误差，而随机化是避免分配误差（及选择性偏倚）的有效方法，对照是消除条件误差的有效方法。但对照组的条件必须与试验组相同，而且样本数也必须与试验组大致相似。对照可以是平行对照，也可以是交叉对照，后者样本数可减少，但试验时间要延长。Guyatt GH等6介绍了一种个体病例的随机化自我对照（称为N为1的随机化临床试验），对给药个体化较有用，也较易行。盲法是消除因试验者主观意志造成的估计误差的有效措施。对照试验和安慰剂使用与盲法一起应用，可保证试验的科学性。试

5、验结果严密的测量是必要的，其目的为减少偏倚及随机误差，二者存在会影响结果评估的精确性。使用盲法可减少结果的偏倚性评估，减少随机误差也可通过结果测量的精确界限、测量技术化及检测和校正以保证测量的重现性等方法实现。考虑及评估临床试验结果的传统方法为无效假设（Null Hypothesis），即假设安慰剂与试验药物无差别，再否定这些假设。因为试验是以（）或（）来区别的，不可避免有些武断。如一个试验产生的P值为0.06，另一试验P值为0.04，本质上无多大区别，但前者判断结果为（）（P0.05）而后者为（）（P0.05。另一方法为估计效果的大小，即治疗效果有多大（当然也可为0）。用此法得出的结果对治疗

6、效果估计较好，其可信限反映两组间真实差异。当试验的结果是两方面变异的，其结果评估，一是用相对危险度减少（Relative Risk Reduction,RRR），其计算方法为：治疗组的发生率对照组的发生率对照组的发生率RRR 例如，一个药物可将某病的死亡率从10%降至5%，则RRR为50%，如从10%降到7.5%，则RRR为25%，但该法不能得出新的治疗效果的绝对值大小，因为效果不但与RRR成比例，而且与危险度的基线也成比例，但在计算时未考虑进去。如一个药物将死亡率从1%降至0.5%，其RRR为50%，而死亡率从10%降至5%，RRR也是50%，然而不管治疗多少患者，后者的治疗效果显然大得多。

7、另一方法为归因危险度减少（Attribrtable Risk reduction,ARR）。该法考虑了危险度基线，计算方法为：对照组不良事件发生率减治疗组不良事件发生率。例如对照组不良事件发生率为10%，而治疗组为5%，则ARR为5%，如对照组为1%，而治疗组为0.5%，则ARR为0.5%。但RRR二者均为50%。还有一法为“需要治疗的数目”（number neaded to treat），其计算法为1/ARR，即为防止一个单一的临床事件而需进行治疗的病例数。如ARR为5%（0.05），则需要治疗的数目为20，但如ARR为0.5%(0.005)，则需要治疗的数目为200。此法更易为医生所掌握，

8、使用日多。荟萃分析（meta-analysis）为科学的定量的综合分析方法。它在评价临床疗效中的作用日益扩大，其基本原理是任何一个试验均受样本大小所限，即每个试验均有一定的机遇范围，造成所得结果与实际作用有一定的差异。如果使用若干不同试验的联合结果，可有效地增加样本数，会得出比每个个别试验更确实的作用的精确评估。评价荟萃分析的方法学标准Oxman等简单总结为以下几条：问题与方法均阐述清楚了吗？用于探索的有关研究的研究方法全面吗？用于测定的方法逐条地包括在评论中了吗？主要研究的真实性评估了吗？主要研究的评估有主观性吗？无偏倚吗？研究的结果之间变异系数经过分析了没有？主要研究的结果之间能恰当地结合

9、吗？作者的结果为引证的资料所支持吗？随机化对照临床试验设计简便，可控制未知的或不能测量的干扰混杂因素，是药物有效性研究的主要方法。对上市后药物监察可用于疗效验证及更改或发现新的临床疗效。如乙酰水杨酸对心肌梗塞恢复的研究；抗高血压药物在降压的同时可间接地降低卒中及心肌梗塞的发生率2；又如卡托普利与阻滞剂及甲基多巴治疗高血压对比的结果为前者生命质量的改善优于后二者3。在不良反应监察方面，对长期使用及有潜伏作用的不良反应因追访时间过长而限制其使用。对发现偶见的药物不良反应因需要样本大而不适用，仅对常见的不良反应研究有用。此外也可用于研究新药或新治疗的疗效价格之比。2观察性流行病学调查观察性流行病学调

10、查（Observational Epidemiological Surreys）包括队列研究、病例对照研究及横断面研究，分述如下：2.1队列研究2,4，7队列研究（Cohort Studies）是将样本分为两个组，一组为暴露于某一药物的患者，另一组为不暴露于该药物的患者，进行观察，验证其结果的差异，即不良事件的发生率或疗效。队列研究可以是前瞻性的，也可以是回顾性的。前瞻性队列研究是与所研究的不良事件同步的，即将每个群组经一致化、特征化分类，一直追踪，测定预定事件或结果。其最大的优点为群组是经选择的，在了解疾病结果为UDES发生前其特征已确定（如药物暴露、吸烟、依从性）。研究者可以预先决定收集什

11、么资料，就可以从该研究中计算出UDE的发生率，并在各群组间比较反应发生率的差异，计算相对危险度（Relative Risk,RR），就是暴露组与非暴露组某事件发生率之比。如RR1，则表示暴露组发生不良反应的危险性大于非暴露组。回顾性队列研究为在开始研究前所研究的药物暴露与事件已发生了，研究收集的病例也是基于暴露与不暴露，如患骨关节炎者伴有胃溃疡与无溃疡患者对某一特定的非甾体抗炎药的对比。队列研究在PMS中应用较多。如Veming GR论述的18种重要不良反应中1，有3种是由队列研究确证的，即苯乙双胍引起的乳酸中毒，吩噻嗪类药物引起的迟发性运动障碍及美西麦角引起的腹膜后纤维化。对偶见或罕见的不良

12、事件其样本数需要量大，费用也增大，但在国外大型自动化数据库的使用，其费用就增加不太大。而且有人认为虽然费用大，但较易控制偏倚，与病例对照研究对比，宁用队列研究。除监察上市后药物不良反应外，也可用于发现新的效用及更改药效的研究，但使用尚不普遍。Jerri HG举了一个成功的大型队列研究的实例3一离子型与非离子型造影剂在放射诊断中应用发生不良反应的对比。该研究是日本造影剂安全协会Katayami及Hitashi等报道的。该报告是全国性研究，从58所医院及148所附属医院两年中选择的352187个病例（除去其中不合格要求的15170例），并按年龄、剂量及反应程度分层，结果离子型造影剂的不良反应发生率

13、为12.66%，而非离子型造影剂不良反应发生率为3.13%，比值比（Odd Ratio,OR）为0.22，可信限0.22-0.23，P0.01，结论是非离子型造影剂价格虽高，因不良反应小，还是使用这类造影剂为宜。该研究说明一个设计完善的大样本队列研究其结果是可信的。历史性前瞻性研究（Historical Prospective Studies）与前瞻性队列研究不同之处仅在群组的建立是从已有的记录中回顾性收集的，这些记录必须对患者过去的药物暴露正确分类。该研究的纵向信息特征包括时间跨度从过去到现在甚至将来，亦称Ambispective Cohort Study。例如一个多中心上市后监测研究7，其

14、对象为进行性HIV(Human Immunodefficiency Virus)以叠氮双苷（AZT）治疗，病例是从12个诊疗所选择的1000名患者，从AZT治疗开始（），每个患者回顾性和/ 或前瞻性追访2.5a（年）。目的是减少该病长期趋势（Secular Trend）的作用。2.2病例对照研究2,4，8病例对照研究（Case Control Studies）是对比有某病的患者与未患病的对照组的研究，其目的是为找出两组对先前的药物暴露的差异。病例对照研究与队列研究均为观察性研究，二者差别为研究对象的基础的差别，病例对照研究是在有病和无病的基础上研究其对药物的暴露与否；而队列研究是在是否暴露于某

15、种药物的基础上研究其疾病过程。队列研究可以是前瞻性的，也可以是回顾性的研究；而病例对照研究的资料都是回顾性的，即从医疗记录摘录或服药者询问或随访得到的。队列研究是从服药者与对照组对比发生的不良事件，可以直接评估UDES的发生率；而病例对照研究中暴露组与非暴露组样本大小常不知道，无法估算UDES的发生率，结果是以比值比（Odd Ratio）来表示。一个最典型的病例对照研究为Herbst对年轻妇女患阴道腺癌的病因学研究，研究者当时发现了8例该病患者。他考虑患癌的原因一是与放射线照射有关，另一原因为与药物暴露有关，为了验证，选择了各患者出生时所在同一医院中、在患者们出生前后数天内出生的女孩32名作为

16、对照，并对比了母亲孕期使用已烯雌酚（Des）史，结果如下：阴道癌症例对照病例Des使用者7(a) 0(b)Des未使用者1(c) 32(d)合计832比值比（OR）=ad/bc(b=0则OR无意义，因此a、b、c、d各加1)=(833)(21)=132，计算结果为在母体子宫内暴露于已烯雌酚的年轻妇女发生阴道癌的可能性为未暴露者的132倍。该研究仅用8例患者，以32名对照就找出了药物与不良事件的因果关系，该项研究最大的优点是所用样本可比前瞻性队列研究及临术试验小，费用较低，得结果也较快。特别适用于研究罕见的不良反应或迟发性不良反应。又如口服避孕药与静脉栓塞的联系1；口服避孕药与心肌梗塞的联系1；

17、乙酰水杨酸与Reyes综合征的联系；食品添加剂色氨酸与嗜伊红细胞增多致肌痛综合征等8均是由此法研究而定的。美国波斯顿药物监察协作规划(BCDSP)及Slone的流行病学学部（seu）以病例对照方法学进行院内监察研究2。BCDSP收集了7个国家35000名以上内科住院患者的资料、40000名以上内科门诊及5000名以上外科门诊患者的资料，并建立自动化数据库，他们正在进行中的一项研究为收集心肌梗塞、粒细胞减少症、胃溃疡及各种癌症、肝病隹院患者的用药史、医疗情况及护理摘录，随访了波士顿、巴尔的摩、纽约、伦敦、安大略等多个城市40000名以上患者进行研究。近30年来的研究者认为该研究是药物流行病学监察

18、中最有用的研究方法之一，既可用于上市后不良反应的监察，也可用于研究非预期的药物效用。在设计一个病例对照研究时，为了保证结果的可靠，必须考虑的主要因素一是病例和对照组选择的正确性及资料的可靠性；二是在设计与试验过程中考虑到产生偏倚和混杂因素及减少防止措施。为防止选择性偏倚，在病例选择方面治疗组与对照组的诊断应尽量准确，并有同一的合格标准；两组受试者各相关方面均应是可比的；参加试验的患者曾有暴露于试验药物的合理可能性（如患乳腺癌的男性患者过去暴露于口服避孕药的机会几乎是0）；对照者不能患研究中的病，以防止原发病偏倚；也就考虑到药物暴露者由于病情发展而混淆的可能性；患者对该药有适应证及禁忌证者应除去

19、（如研究乙酰水杨酸致Reyes综合征时，患类风湿性关节炎患者应除去）；为了保证资料的真实性，药史访问者应经严格训练，以减少访问者偏倚。3横断面研究2横断面研究（Cross Sectional Studies）中药物暴露与疾病状况或症状是以同一时间为起点测定的，它可在仅收集少量资料基础上开展，也可通过十分广泛的访问和先进的操作程序及仪器收集资料而更精确地调查，全国人口调查就是一种大规模的横断面调查。美国国家健康调查（National Health Survey）是大规模的横断面研究，该调查由国家健康统计中心（NCHS）进行了近20年以上。该调查通过很多方案周期性地收集各方面的调查资料，其中与药物

20、流行病学有关的是正在进行中的全国门诊保健调查，调查要求医生报告1周内的医疗情况及处方药物的处方。除了提供有价值健康资料外，NCHS在调研生命统计学方法上也作出了贡献。比NCHS调查规模小得多的如Minnesota的心脏病调查，收集了该区paul街的5000居民的处方药物、非处方药物及健康史，并测量了心血管病的危险因素。在不良反应监察方面1，长期应用非那西丁引起肾病由Larson等的横断面研究证实的，他们研究分析了698名住院患者的资料，建立了肾功能受损和非那西丁的剂量与疗程之间的相关性，发现80%肾衰患者使用每日1g剂量的非那西丁达10年之久。4报告制度2,9，10从反应停事件后英、美、瑞典、

21、加拿大等10个国家建立了ADR监测报告制度一自愿报告制度（Spontaneous Reporting System），主要收集药品在正常用法用量下非预期的有害反应。1968年WHO开始执行一项国际药品监察计划，成立WHO国际药品监察中心，目前成员国32个国家。自愿报告制度在英国称“黄卡制度”，收集不良反应病例资料，并对其因果关系推行了义务性、强制性的监察报告制度。美国FDA从1969年秋到1987年底共收到约40万份报告，1981年为14270份，至1987年增至54762份。报告的来源甚广，包括本国及外国，有文献报道，也有药厂（要求药厂将本厂上市后产品的不良反应报道及收集整理向FDA报告）、

22、医务工作者甚至病人等9。我国也于1989年成立了药品不良反应监察中心，并在若干城市医院试点药品不良反应监察，仅在1992年共收集了1883个不良反应病例，涉及216个药品，包括2040个主要不良反应10。自愿报告制度对上市后药物，特别是新上市的药物不良反应监察起到早期警告的讯号作用。这些反应常常是临床试验阶段所未发现的，一种药物的少见不良反应从发现、警报到确证因果关系常需要几年甚至更长的时间，而从自愿报告制度可得到有价值的病例报告，特别是罕见的不良反应。自愿报告与其他上市后监察方法比，省钱、药物覆盖面广，可覆盖已上市的几乎所有药品，所有地区及药厂，各种医疗机构及个体医生，可较迅速地得到答案，以

23、便整理分析，进一步研究评估。该制度最大的局限性为不能提供反应发生率，因服药总人数不知，但像瑞典这样的国家，所有药房的使用总量从1972年开始（医院从1976年开始）均以计算机贮存，用限定日剂量（DDD）及平均处方量可很快算出使用总人数，就可以粗略地估计ADR发生率。此外，自愿报告提供的讯号有时可能是假的。因此在接受前须进一步证实，甚至用其他方法进一步研究。另外可能有漏报、低报或夸大报告。5资料或数据的收集资料收集是进行药物流行病学研究、特别是观察性研究的重要因素，资料来源一是医学文献，另一是自动化数据库（我国在数据库未建立前用医疗记录）。医学文献2包括国内外文献。文献的计算机检索特别重要。国外

24、药厂图书馆保存着有关本厂产品的已发表的论文，并可提供剪辑服务。例如美国Burroughs Welcome数据库收有公司的资料及从现代杂志上摘录的资料。但使用医学文献的报告解释UDE的发生率仍存在问题，因这些资料往往不包括解释这些发现效果及真实性资料，并不能从资料中计算出危险人群的发生率，因此医生无法知道自己的患者是否存在发生类似反应的高危险性，一个有价值的UDE报告必须包括患者的年龄、性别、发表过同一反应的文献、诊断、为何用此药、用药途径、剂量、发生UDE的时程、血浓、处理及结果等等。6自动化数据库2,4自动化数据库(Automatic Data Bases)是实施观察性研究最有前途数据源。所

25、谓自动化数据库就是将用药史与医疗保健记录连接的计算机数据库。一个理想的数据库应连接着药物、疾病发生及症状及相应的实验室值。现列举Janes等12一套理想的科学标准的数据库(见表1)。表1# PMS监察数据库：一个数据价值的判定标准，检测药物危险度的手段2判定理想来源药物覆盖范围包括美国人群使用的所有药物分母具有处方或调剂药物利用的现行的附件或连接分母（或估算）人群覆盖范围足以检测罕见的、急性的和（或）慢性事件的人群基础，可控制潜在的混杂因素人口覆盖的综合包括所有主要有代表性的，能验证高危年龄、性别及其他人群亚组诊断覆盖范围检测药物的急性、亚急性或长时间作用，包括病症（诊断号码）及症状（主观项目

26、）诊断效力编码诊断与实际临床符合率高和/或含有验证数据的资料（操作方法及实验室数据）检测灵敏度对各种类型的UDES（急性、亚急性、长时间作用的）检测符合率高病理综合检测全身系统，包括出世前缺陷，并包括实验室值在发达国家，例如美国实行医疗保险制度，即其保健组织(HMO)对限定人群年付固定费用者提供综合保健服务。这些HMO均各有其医疗系统(医院、门诊所等)，并有每个投保者的医疗记录及处方药物输入计算机，可供流行病学研究。每个数据库均有较稳定的人群基础，在计算ADR发生率、药物利用及发生ADR的危险人群时作为“分母”，每个病人均有编码，甚至死亡或退出医疗保险后，这些资料均存在，便于查找，对PMS非常

27、有用。适用于药物流行病学研究的计算机数据库，根据所收资料的特点分3种：6.1仅有疾病编码的数据库Oakland 的Kaiser Permanente研究组织使用的有诊断的计算机数据库，但药物资料尚未输入，要得到处方资料必需从医疗记录中摘录并因患者购药要缴费，有时不通过该组织购买，药物史不安全。Mayo诊所的流行病学记录ICD编码，将1950年以来所有门诊及住院患者的诊断编入计算机。Manitoba卫生计划数据库含有本地区的居民的所有保健及诊断数据均属此类。6.2输入药物与疾病的计算机数据库GHO（公共卫生协会）拥有HMO的药房内贮存的1976年以来门诊患者处方及出院诊断，约有30万人的资料（但

28、无OTC资料），该数据库还有出院总结抄本，有完整的记录可供PMS研究。Medicaid数据库备有药物利用资料及药物疾病联系的进展资料。其最大的2个成果一是HCFA（保健财政局）的带一带工程，在5个州的Medicaid受益者中创造纵向记录，二是FDA与健康信息设计合作开发的Compass系统，含有1980年以来的纵向记录，并将发展至12个州。洛杉矶的Kaiser Permanent最近将120万HMO受益者的门诊药房计算机化，并可与Kaiser系统医院的诊断联网。6.2临床数据库包括药物史、病史外还有相应的实验室值。这类数据库目前尚开发得不广，美国陆军复合保健系统（过去的三军信息系统）属这一类，

29、虽尚未全面发展，美国国防部的目标拟在全军167个卫生设施中实施一个完整系统。以上初步介绍了上市后药物流行病的方法，但在实施一个研究时往往需要使用多种技术来完成。如Tilson及Whisnant13以硫唑嘌啉治疗类风湿性关节炎引起淋巴瘤的研究，就使用了包括监测自愿报告，复习上市前临床试验的实例，检索医学文献，建立类风湿性关节炎硫唑嘌啉的登记，监测萨卡奇温数据库来验证该药使用者的肿瘤发生率等，就是一个实例。在美国一个完整的PMS系统已形成，该系统需管理机构（包括FDA）及药厂研究所及医疗单位各方面的配合（规定药厂必须将本厂上市后产品定期报告ADR），并需要医师、药师、公卫人员，统计学家及大学、研究

30、所的研究员，工厂研究人员，行政官员及部分志愿者参加。这些人员均要经过高质量的科学培训，更重要的是现代化信息资料，还需要大量的经费，这些方面都可供我国开展这项研究作为借鉴。1989年10月国际药物流行病协会（ISPE）由20个国家的药物流行病学专家组成。IPSE具有多学科训练，多个国家论坛以交流信息及意见，以促进该学科的发展。我国的药物流行病学正在起步，相信随着改革开放的深入，这一学科也将向世界先进水平迈进。致谢本文蒙傅鹰同志供给参考文献，特致谢意！参考文献1Venning GR. Identification of ADR to new drugs .British Med J,1983,28

31、6:199-202,289-92,365-8,458-602Stanley AE.Postmarketing surveillance methodologies, Hartnema AG, et. Pharcoepidemiology: An indroduction .2nd.Cincinnati: Warvey whitney Books,1991.120-1413Gordon HG. Using randomized trials in pharmacoepidemeiol. In: Strom BL, ed. Drug Epidemiolo& Post-marketing Surreillance. New York: Pleunm Press, 1992:59-634Strom BL. Study designs available for Pharmacoepidemiology studies. In: Strom BL, ed. Pharmacoepidemiology. New York: Churchill Livingstone, 1989.13-265Sackett DL, Haymes RB, GentM, Talor, DBU Compliance In: