中国肥厚型心肌病管理指南最全版.docx

1、中国肥厚型心肌病管理指南最全版中国肥厚型心肌病管理指南（最全版）前言肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)，是一种以左心室肥厚为突出特征的原发性心肌病，是最常见的遗传性心脏病，也是青少年和运动员发生心脏性猝死(sudden cardiac death，SCD)的首要原因1,2,3,4,5,6。对HCM的现代研究始于20世纪60年代7,8，经过近60年发展，如今在流行病学、遗传学、影像学及临床诊断、治疗和预防等方面均取得了巨大进展9。基因检测技术的快速发展，使得对该病的认识已从临床水平进入基因水平10。我国目前尚缺乏HCM管理指南，10年前发表的心肌病诊断

2、与治疗建议涉及HCM内容，但已不能满足当前临床需要11。为此，我们组织了专门从事HCM研究的专家分析现有资料，借鉴欧美关于心肌病定义和分类的报告和科学声明1,2,3以及专门针对HCM的专家共识和指南4,5,6，并结合我国研究成果，制定本指南，旨在规范HCM的诊断和治疗，帮助临床医师做出决策。本指南采用国际通用方式，对每种诊疗措施均标明了其推荐类别和证据水平分级：类推荐指已证实和(或)一致公认某治疗措施或操作有益、有效，应该采用；类推荐指某治疗措施或操作的有效性尚有争论，其中a类推荐指有关证据和(或)观点倾向于有效，应用该治疗措施是适当的，b类推荐指有关证据和(或)观点尚不能证明有效，需进一步研

3、究；类推荐指已证实和(或)一致公认某治疗措施或操作无用和(或)无效，并对某些病例可能有害，不推荐使用。证据水平A级指资料来源于多项随机临床试验或荟萃分析；B级指资料来源于单项随机临床试验或多项大规模非随机对照研究；C级指资料来源于专家共识和(或)小型临床试验、回顾性研究或注册登记。由于HCM的随机对照研究很少12，本指南中关于HCM的诊治建议大多依据队列研究和专家共识意见(证据水平为B级或C级)。定义与流行病学一、定义HCM是一种原发性心肌病，主要由基因突变引起，临床表现为左心室明显肥厚，通常不伴有左心室腔的扩大(正常或缩小)，需除外其他可引起心室壁增厚的生理因素、心血管疾病或全身性疾病。二、

4、流行病学1患病率：欧美国家普通成人患病率约为0.20%(0.17%0.23%)13,14,15，男性患病率约为女性3倍。据此估算美国有至少60万HCM患者5，欧洲HCM患者超过100万12。我国2001年10月至2002年2月在全国9省市(区)调查结果显示，总体人群粗患病率为0.16%，男性患病率(0.22%)高于女性(0.10%)，年龄、性别校正的患病率为0.08%16，以此估计我国HCM患者超过100万。2发病率：美国(1989年)和日本(2002年)研究结果显示，成人HCM发病率分别为2.50/10万人年17和4.14/10万人年18。此外，澳大利亚(1987年1月至1996年12月)和

5、美国(1996年1月至1999年12月)调查结果显示，年龄10岁儿童和1500个)，其中，MYH7基因和肌球蛋白结合蛋白C基因(MYBPC3)突变是最常见的两种致病基因突变(占50%70%)。这些致病基因的突变形式绝大多数为错义突变(约占90%)10，尤其MYH7基因，但MYBPC3基因突变形式多种多样10。与没有基因突变的患者相比，肌小节蛋白基因突变患者发病年龄更小、左心室壁更厚，HCM及SCD家族史发生率更高22。突变阳性患者往往存在更严重的微血管功能障碍和心肌纤维化23。约5%患者存在双突变或多突变(至少2个相同或不同基因的突变)，这些患者往往发病更早，表型更严重24,25,26。国内对

6、汉族成人HCM患者采用直接DNA测序技术结果显示，3种常见突变基因MYH7、MYBPC3、肌钙蛋白T基因(TNNT2)的频率分别为26%35%、18%56%和4%13%，其中2.2%3.5%的患者带有双突变或多突变27,28,29。病理表现和病理生理机制一、病理表现1大体病理学表现：心脏重量增加、心室壁增厚、左心室腔变小和左心房扩大。2组织病理学表现：心肌细胞肥大、心肌细胞排列紊乱、间质纤维化及心室壁内冠状动脉(冠脉)异常(表现为管壁增厚、管腔变小等)。3心肌细胞超微结构改变：肌小节结构异常、肌原纤维排列失去同向性和细胞器数量增多。二、病理生理机制HCM具有复杂的病理生理机制，有多种相互作用的

7、机制参与。1心室壁增厚：多为不均衡的局部性增厚，位于室间隔上部、主动脉瓣下的心内膜，称为非对称性室间隔肥厚。心室壁增厚是HCM的重要病理生理机制，超声心动图是其首选评价方法。2心肌纤维化：主要包括间质性纤维化和修复性(替代性)纤维化(即瘢痕)两种类型，此外还有小血管周围纤维化和丛状纤维化。诊断心肌纤维化的金标准是组织病理学检查，心脏磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging，CMRI)是目前检测心肌纤维化首选无创影像学方法。3心肌缺血：病因主要包括心肌细胞肥大导致氧供和需求失衡以及心室壁内冠脉结构异常引起冠脉微血管功能障碍。此外，部分患者合并冠脉肌桥及心外

8、膜冠脉病变，也是心肌缺血的重要病因。单光子发射计算机断层(single photon emission computed tomography imaging, SPECT)负荷/静息心肌灌注显像是目前评价心肌缺血的有效方法。4心室舒张功能异常：心肌缺血、缺氧、能量代谢障碍，导致心肌主动松弛能力受损；心室肥厚、心肌纤维化、心室几何形状改变等，导致心室壁顺应性降低(僵硬度增加)，心室被动充盈过程受限，共同导致心室舒张功能异常。多普勒超声心动图检查是目前评价左心室舒张功能最常用方法。5左心室流出道梗阻(left ventricular outflow tract obstruction, LVOT

9、O)：根据静息状态或激发试验时左心室流出道的瞬时峰值压差(left ventricular outflow tract gradient，LVOTG)30 mmHg(1 mmHg0.133 kPa)定义为LVOTO。原因包括室间隔上段、主动脉瓣下区心内膜的异常肥厚形成的机械性梗阻及二尖瓣前叶收缩期接近室间隔基底产生的动力性梗阻。6二尖瓣关闭不全(反流)和二尖瓣前叶收缩期前移(systolic anterior motion, SAM)征象：HCM患者常合并二尖瓣关闭不全，并参与LVOTO形成。多数是由于SAM征象所致，部分合并二尖瓣自身器质性病变。LVOTO、SAM征象和二尖瓣关闭不全，三者关

10、系密切。临床评估HCM是一种具有高度异质性的心脏疾病，应对患者进行全面的临床评估。一、家族史对诊断及危险分层非常重要。有意义家族史包括SCD、心力衰竭、心脏移植以及植入式心脏转复除颤起搏器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)治疗史。二、症状和体征HCM患者临床症状主要包括呼吸困难、胸痛、心悸、晕厥，少数发生SCD，也有相当一部分患者没有任何症状。1呼吸困难：多数患者可出现劳力性呼吸困难，主要与心室舒张功能异常相关。2胸痛：部分患者有劳力性胸痛症状，与心肌缺血相关，但多数冠脉造影正常，SPECT负荷/静息心肌灌注显像有心肌缺血表现。3心悸：患者

11、可出现多种心律失常，如：阵发性室上性心动过速、心房颤动(房颤)、非持续性室性心动过速、心脏传导阻滞等。4晕厥：15%25%HCM患者至少发生过一次晕厥或近似晕厥30。原因主要为心律失常和血流动力学异常(LVOTO和运动血压反应异常)。5SCD：HCM是年轻人(包括运动员)SCD的主要原因31,32，主要机制是致命性心律失常(自发性心室颤动和持续性室性心动过速)。6体格检查：肥厚型梗阻性心肌病患者胸骨左缘第34肋间可闻及较粗糙的喷射性收缩期杂音，不向颈部传导，增加心肌收缩力或减轻心脏前后负荷的措施(如强心药、站立位、Valsalva动作、含服硝酸甘油等)可使杂音增强；相反，减弱心肌收缩力或增加心

12、脏前后负荷措施(如受体阻滞剂或蹲位、抬腿等)可使杂音减弱。需要与主动脉瓣狭窄和二尖瓣关闭不全杂音相鉴别。HCM患者心脏一般不大，终末期HCM表现为左心或全心明显增大，伴左心衰竭时两肺可闻及细湿啰音，伴右心衰竭时可有下肢凹陷性水肿。此外，左房强有力收缩可出现第四心音，心室强有力收缩可产生特异性心尖部双重搏动，但并不常见。三、辅助检查HCM患者需要通过以下检查进行全面的临床评估。1心电图：包括常规12导联心电图和2448 h动态心电图(Holter)。1)常规12导联心电图：有助于协助诊断并提供病因线索，建议所有HCM患者行12导联心电图检查(类推荐，B级证据，简称类，B级)。一项研究显示，HCM

13、患者首次就诊时94%存在心电图异常，包括左心室高电压、病理性Q波及ST-T改变，只有6%心电图正常33。2)动态心电图：监测HCM患者是否存在心律失常及类型，建议HCM患者首次临床评估时行2448 h Holter检查，检测房性和室性心律失常，评估SCD风险、ICD治疗适应证以及卒中风险(类，B级)。Holter监测结果显示，20%30%的HCM患者存在非持续性室性心动过速34,35。2超声心动图：包括经胸超声心动图(transthoracic echocardiography，TTE)、经食管超声心动图(transesophageal echocardiography, TEE)及心肌声学造

14、影(myocardial contrast echocardiography，MCE)。超声心动图检查具有快速、便捷及实时动态操作等优势，是HCM患者诊断、病情监测、治疗方法选择及治疗效果评估的首选检查方法36,37。1)TTE的主要用途包括以下几点36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47：(1)测量心室壁厚度：应该测量舒张末期心室短轴从心底至心尖所有节段心室壁最大厚度(类，C级)，评价心室壁增厚程度及部位，避免心室长轴M型超声斜切而高估心室壁厚度。这是诊断HCM首选的影像学检查方法。(2)评价LVOTO38,39：所有确诊HCM患者测量静息和Valsalva动作

15、时(坐位、半仰卧位和站立位)LVOTG(类，B级)。静息或激发后LVOTG50 mmHg的有症状患者，建议超声运动负荷试验，检测运动诱发的LVOTO和二尖瓣反流(类，B级)。无症状患者不常规行超声运动负荷试验(b，C级)。不建议多巴酚丁胺药物激发试验，不能行运动激发试验者考虑硝酸酯药物激发试验。(3)评价二尖瓣及瓣下相关结构：除SAM征象，其他结构异常如：二尖瓣叶拉长和乳头肌移位等，也参与LVOTO形成，超声心动图检查有助于明确LVOTO机制及程度。(4)左心房扩大：由多因素引起，SAM征象相关的二尖瓣反流和左心室充盈压升高是最常见原因。左心房内径40和左心房容积指数41与HCM患者预后有关。

16、(5)评价心室舒张功能：包括脉冲多普勒测量二尖瓣血流、组织多普勒测量二尖瓣环速度、肺静脉血流速度、肺动脉收缩压以及左心房大小和容积(类，C级)42，需要多参数综合分析。(6)评价心室收缩功能：左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)不是评价HCM患者左心室收缩功能的良好指标。目前通过多普勒心肌显像或斑点追踪技术获得心肌纵向速度和变形参数(应变和应变率)可以较准确地评估左心室收缩功能43。2)MCE：静脉内注射声学对比剂的MCE检查，可作为CMRI的候选方案，有助于左心室心尖部肥厚或室壁瘤患者的诊断( a类，C级)44。拟行室间隔酒精消融

17、术的患者建议术前行冠脉内注射对比剂的MCE检查，保证酒精消融位置正确(类，B级)45。3)TEE：可以作为TTE声窗差患者的附加检查，尤其适用于LVOTO机制不明，或室间隔消减治疗前评价二尖瓣结构，或怀疑二尖瓣自身异常引起的重度二尖瓣反流时(a类，C级)。外科室间隔切除术患者，围术期TEE检查有助于明确LVOTO机制，指导手术策略，监测术后并发症(类，C级)46,47。3CMRI：可提供关于心脏形状、心室功能及心肌组织特性等多方面详细信息，克服了超声心动图检查的诸多限制，是目前诊断HCM最准确的检查方法48,49。建议由在心脏成像及心肌病评估方面有经验的团队开展CMRI检查并对结果进行解读(类

18、，C级)。CMRI在HCM中应用主要包括：(1)评价心室形态和功能：对左心室前侧壁、心尖部和右心室肥厚及心尖部室壁瘤和血栓的检测，CMRI检查优于超声心动图检查50,51,52。怀疑HCM患者首次就诊时建议完善CMRI检查明确诊断(类，B级)。怀疑心尖肥厚或室壁瘤患者行CMRI检查有助于明确诊断(a类，C级)。(2)评价心肌纤维化：CMRI检查是目前临床评估心肌纤维化首选的无创性影像学方法53。钆对比剂延迟强化(late gadolinium enhancement，LGE)技术可有效评价心肌局限的替代性纤维化(瘢痕)。大约65%(范围33%84%)HCM患者出现LGE，多表现为肥厚心肌内局灶

19、性或斑片状强化，以室间隔与右心室游离壁交界处局灶强化最典型。存在LGE与非持续性室性心动过速发生相关，与HCM患者不良预后相关54,55。因此，CMRI-LGE(定性)有助于HCM患者危险分层及预后判断，对HCM诊断明确且无禁忌证患者考虑行CMRI-LGE检查(a类，B级)，评价心脏解剖、心室功能、是否存在心肌纤维化及程度。室间隔消减治疗前也可考虑CMRI-LGE检查，评价心肌肥厚和纤维化程度及分布(b类，C级)。CMRI-LGE还有助于与其他引起心室壁肥厚的疾病相鉴别，如心内膜下弥漫性甚至透壁性强化是心肌淀粉样变的典型特征56，怀疑心肌淀粉样变的患者应该考虑行CMRI-LGE检查(a类，C级

20、)。近年出现的心脏磁共振纵向弛豫时间定量成像(T1 mapping)技术57可评估心肌弥漫间质纤维化，可作为常规LGE的重要补充或替代。4运动试验：包括平板运动试验、超声运动负荷试验及心肺运动试验。1)平板运动试验58,59：主要监测HCM患者是否存在运动血压反应异常，有助于SCD危险分层(a类，B级)。运动血压反应异常定义为运动高峰收缩压上升20 mmHg。20%40%成年HCM患者存在运动血压反应异常，与SCD发生风险增加相关，尤其是年龄40岁患者。2)超声运动负荷试验：用于筛查隐匿肥厚型梗阻性心脏病，即静息LVOTG30 mmHg，激发LVOTG30 mmHg。3)心肺运动试验60,61

21、：可以客观评价患者心肺功能和治疗效果，分析运动耐量下降的病理生理原因(a类，B级)，拟行室间隔消减治疗(a类，C级)、心脏移植或机械循环支持治疗(类，B级)患者可以应用。还可以鉴别HCM与运动员心肌肥厚，筛查隐匿肥厚型梗阻性心肌病及SCD风险。5核素心肌显像：目前主要利用SPECT负荷/静息心肌灌注显像评价心肌缺血，适用于存在胸部不适但冠心病低度可能的HCM患者(a类，C级)62，以除外合并冠心病。6计算机断层成像(computed tomography，CT)：心脏CT检查应用于超声图像差而CMRI检查禁忌的HCM患者(a类，C级)，不仅可以了解心脏结构和功能，还可以提供冠脉和心脏瓣膜信息，

22、协助诊断冠心病和瓣膜病63。7冠脉造影术：HCM患者行冠脉造影检查目的主要包括两方面：(1)协助诊断：成年心脏骤停，或持续性室性心动过速，或稳定型心绞痛加拿大心血管学会(CCS)分级3级患者建议行冠脉造影检查(类，C级)。HCM患者根据其年龄、性别以及其他危险因素判定冠心病中度可能，或有冠脉血运重建病史，出现劳力性胸痛(CCS分级30 s)患者可考虑行电生理检测并治疗可消融基质(b类，C级)。11心内膜心肌活检：属有创检查项目，仅临床评估提示存在心肌浸润(如心肌淀粉样变)、沉积(如糖原储积症)或炎症(如巨细胞心肌炎)，而其他检查方法不能明确时(b类，C级)进行，有助于HCM的鉴别诊断70。12

23、实验室检查：常规化验可用于评价心功能，如，B型利钠肽或N末端B型利钠肽前体水平的变化71,72；或者评价心肌损伤，如高敏肌钙蛋白T或I水平的升高；两者均升高与不良心血管事件相关。其他相关器官损伤的标志物，如：血清肌酐、血尿素氮、肌酶及肝脏酶学变化等，在HCM患者鉴别诊断、病情评估及预后判断中发挥一定作用。遗传检测和家系筛查家族性HCM通常为常染色体显性遗传，子代有50%概率遗传到该致病突变基因，但具有不同的基因表现度和年龄相关的外显率10。个别散发HCM患者的父母无HCM临床表现，原因可能是由于患者携带突变基因为原始(de novo)突变，或者基因外显率低，还有少见原因是该家系致病突变遗传方式

24、为常染色体隐性遗传。大约60%的HCM患者可找到明确的致病突变基因，有家族史的患者突变基因检出率最高，而老年及表现不典型患者基因检出率最低。1先证者遗传咨询：所有不能用非遗传因素全部解释的HCM患者，建议行遗传咨询(类，B级)，收集其他家族成员与HCM相关的信息，绘制详细的家系图，明确可能的遗传方式。咨询辅导应该由经过培训的专业人士进行多学科联合工作(a类，C级)，帮助患者了解和处理遗传病的心理、社会、职业、伦理和法律等问题73。2先证者遗传筛查方法：既往筛查方法主要是首先通过临床表现、家系分析等初步锁定该先证者可能的致病基因，然后对候选基因进行一代测序。但测序技术成本高、速度慢及低检出率，限

25、制了临床应用。目前，新的高通量测序技术，又称为二代测序技术出现，可以实现全外显子组测序甚至全基因组测序，显著提高先证者致病突变基因的检出率，降低筛查成本74。不管采用何种筛查方法，突变的解释应该遵循遗传检测和诊断测试的通用原则，在有资质的实验室开展，采用经过认证的基因分析和报告系统。3先证者遗传检测：先证者致病基因突变的确认，有助于家族成员中HCM患者的早期诊断、临床监测和优生优育，因此，建议所有确诊患者进行遗传检测(类，B级)，决定是否对家族成员进行逐层遗传筛查。建议在有心肌病相关突变解读专家的有资质的实验室进行(类，C级)。如果患者存在能够提示HCM特定病因的疾病症状和体征，建议进行遗传检

26、测以明确诊断(类，B级)。对于处在HCM诊断临界状态(成人左心室壁厚度1213 mm，或者左心室肥厚伴有高血压、瓣膜病及运动员)患者，应该在专家团队仔细评估后进行遗传检测(a类，C级)。对病理确诊的HCM，已经死亡患者存储的组织或外周血DNA，应考虑进行遗传检测，以帮助对其亲属进行逐层遗传筛查(a类，C级)75。4成年亲属的遗传筛查和临床评估76,77,78：先证者致病基因突变已经明确的家系，建议所有亲属在遗传咨询后进行遗传检测(类，B级)。若携带与先证者相同的明确致病突变基因，则进行包括心电图和超声心动图检查及长期随访在内的临床评估(类，C级)；若未携带与先证者相同的明确致病突变基因，则无需

27、后续随访，但如果之后出现症状或该家系出现新的临床相关数据，建议对其再次进行评估(a类，B级)。这种遗传临床筛查模式不仅能更早诊断患病亲属，还可以让非患病且不携带致病突变基因的亲属免于长期随访。先证者未行遗传检测或未明确致病基因突变的家系，建议成年一级亲属首先进行心电图和超声心动图检查的临床评估(a类，C级)，而不是遗传检测。因HCM致病基因外显率随着年龄增高而上升，一次表型阴性不能保证无发病可能，所以亲属的临床评估需长期反复进行，每25年重复一次。5儿童亲属的临床评估和遗传筛查73,79：父母携带明确致病突变基因的儿童，考虑在10岁时或以后进行遗传检测，检查标准应该与国际儿童遗传检测指南保持一

28、致(a类，C级)。对遗传状态不明的10岁及以上儿童一级亲属，应考虑1020岁间每12年，20岁以后每25年进行一次心电图和超声心动图检查的临床评估(a类，C级)。如果父母或法定监护人要求，可在遗传检测前行心电图和超声心动图检查的临床评估，或者以临床评估取代遗传检测(b类，C级)。如果该家系有童年阶段或疾病早发的恶性家族史，或儿童出现心脏症状，或儿童需要参加剧烈体育活动，可以考虑对儿童一级亲属在10岁以前进行临床或遗传检测(b类，C级)。6无表型突变基因携带者(基因型阳性表型阴性)的随访：突变基因携带者心室形态和功能可有轻度异常，但临床意义不明。SCD很少发生在无心肌肥厚的携带者中。因此，多数无表型突变基因携带者临床预后良好。但由于HCM致病基因突变存在年龄相关的外显率80，对无表型突变基因携带者仍应该长期随访，以早期发现临床表型。诊断和鉴别诊断一、诊断标准成人左心室壁厚度正常上限为12 mm，右心室壁厚度上限为4 mm。心室壁增厚是诊断HCM的必备条件，可以采用多种不同心脏影像学检查方法，如超声心动图、CMRI或CT。在某些情况下还需要基因检测协助诊断。1成人HCM的诊断标准：定义为并非完全