医院集中监测嵌套巢式病例对照设计的30 026例参芪扶正注射液上市后临床安全性研究.docx

1、医院集中监测嵌套巢式病例对照设计的30 026例参芪扶正注射液上市后临床安全性研究医院集中监测嵌套巢式病例对照设计的30 026例参芪扶正注射液上市后临床安全性研究 摘要 该文采取大样本、多中心、前瞻性、注册登记式医院集中监测嵌套前瞻性巢式病例对照设计方法，从参芪扶正注射液上市后临床应用真实世界着眼，监测使用参芪扶正注射液患者30 026例，共发生药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）51例，包括1例严重不良反应，计算ADR发生率为0.17%；采集发生过敏反应的患者及其匹配患者的血液样本，对过敏反应相关生物指标进行统一检测与分析，以探讨过敏反应发生机制，从而促进临床

2、安全合理用药。 关键词 参芪扶正注射液；医院集中监测；巢式病例对照设计；ADR发生率；过敏反应机制 Abstract This study adopted a large sample， multicenter， registered hospital centralized monitoring nested prospective case-control study design. From the real world clinical application of Shenqi Fuzheng injection， monitored 30 026 cases of patients

3、 with the use of Shenqi Fuzheng injection. A total of 51 adverse drug reaction（ADR） cases was monitored， including 1 case of severe adverse reactions. ADR incidence rate was 1.7 per 1 000. Blood samples were collected from patients with allergic reactions and their matched controls. Related biologic

4、al indicators of allergic reactions were unified detected and analysed in order to explore the mechanism of allergic reaction and promote the clinical safety. Key words Shenqi Fuzheng injection； hospital centralized monitoring； NCCS； ADR incidence rate； allergic reaction doi：10.4268/cjcmm20152404 参芪

5、扶正注射液1以我国传统的扶正补气中药党参、黄芪为原料，以现代高新技术提取分离出黄酮苷、皂苷等有效成分，具有益气扶正之功效，用于肺脾气虚引起的神疲乏力、少气懒言、自汗眩晕，肺癌、胃癌见上述症候者的辅助治疗。说明书列出的不良反应主要有非气虚证患者用药后可能发生轻度出血；少数患者用药后，可能出现低热、口腔炎、嗜睡，偶有皮疹、恶寒、寒战、高热、呕吐、胸闷、心慌等。参芪扶正注射液自1999年上市以来，在临床诊疗真实世界对肿瘤的辅助治疗中做出了贡献，随着临床的广泛应用，ADR相关报道也逐渐增多。目前，参芪扶正注射液上市后临床用药的安全监测主要来自于国家食品药品监督管理局（SFDA）的自发呈报系统，可以获悉

6、ADR的发生例次及主要表现，但对于ADR发生率、发生特征，以及过敏反应发生机理等尚需进一步研究，因此开展大规模的前瞻性医院集中监测并嵌套前瞻性巢式病例对照设计对参芪扶正注射液上市后临床安全性评价具有重要意义。 解决中药注射剂上市后安全性评价的关键问题，首当其冲便是选择合适的安全性评价研究和试验设计方法。相对于对样本量与科研经费都需求较高的大规模队列研究，巢式病例对照研究（nested case-control study，NCCS）将病例对照研究与队列研究相结合，在全队列内套用病例对照设计。NCCS分为前瞻性巢式病例对照研究（prospective nested case-control st

7、udy）与回顾性巢式病例对照研究（retrospective nested case-control study）两类，皆是以队列中符合一定条件的所有病例作为一个队列，其中，以队列中一定时期内发生研究疾病的全部病例作为病例组，再根据病例发病时间，在研究队列的非病例中按一定比例匹配（按年龄、性别、住址、民族等）1个或多个对照组成对照组，然后抽取已收集到的两组患者相关信息和生物标本做必要的化验、整理作统计分析2-3。NCCS 的主要特点是研究结果在阐述暴露因素与疾病联系上与全队列研究设计所能说明的问题基本一致，因为病例和对照的某些资料已经存在，一些潜在混杂因素的影响就能被减少或避免。因而，本文在前

8、瞻性、多中心、大样本医院集中监测同时嵌套NCCS，以对参芪扶正注射液过敏反应发生机制进行研究。 1 资料与方法 1.1 研究设计 根据国际通用的“三例原则”，采用前瞻性、多中心、大样本医院集中监测嵌套巢氏病例对照方法，从2013年1月到2015年3月，历时近2年的时间，在全国35家医院，计划监测3万例使用参芪扶正注射液的患者。监测模式为全院集中监测，包括住院患者和门诊患者，三级、二级医院均作为监测单位。并且规定，如果发生1例过敏反应患者，按性别、年龄5岁、用药季节、药品批次等因素，按14匹配4例未发生不良反应的患者作为对照组，对各组之间总IgE，IgA，IgG，C3，C4，IFN-g，IL-2

9、，IL-4，IL-6，IL-10等过敏反应相关检测指标进行比较4-5。 1.2 过敏反应判断标准 采用美国国立变态反应和感染性疾病研究所（NIAID）与食物过敏及急性全身过敏反应联盟（FAAN）在第2次专题讨论会上制定的急性全身过敏反应的诊断标准14，急性发作（几分钟到几小时之内）症见：皮肤，黏膜组织，或两者同时出现异常，如全身性荨麻疹，瘙痒或潮红，嘴唇，舌体，悬雍垂肿胀；同时出现呼吸障碍、呼吸困难、哮鸣音、支气管痉挛、喘鸣、呼气峰流速（PEF）评分降低、低氧血症、血压下降或者终末器官功能障碍症状。过敏性休克多呈闪电样发作，50%出现于给药后5 min内，10%出现于30 min内，主要表现为

10、：由于喉头水肿、支气管痉挛、肺水肿所引起的胸闷、气促、哮喘、呼吸困难等呼吸系统症状；和由于周围血管扩张导致有效循环量不足，表现为面色苍白，冷汗，紫钳，脉搏细弱，血压下降的循环系统症状；以及表现为意识丧失、抽搐、大小便失禁等的中枢神经系统症状。器官或组织的过敏反应判断一般包括皮肤过敏反应（如瘙痒、荨麻疹、剥脱性皮炎）、呼吸道过敏反应（如哮喘）、消化系统过敏反应（如过敏性紫癜等）。 1.3 采集血液样本 1.3.1 知情同意 采集被患者血液样本时，需要在其本人或合法代理人清醒、正常的精神状态下，详细、明确告知采血目的、用途、方式、采血量以及可能存在的风险等，不干涉患者决定，如果患者同意采血，请其仔

11、细阅读知情同意书，签署血样采集知情同意书。或在有证人的情况下，将知情同意书的内容念给其听，同意后亲自签字或按手印。同时告知患者的隐私权将被严格保密，未经同意不会泄漏有关信息15-16。 1.3.2 血样采集 采血使用的医疗用品符合GB15980-1995标准，采血前，监测者核对监测表编号及被采血人姓名、性别；然后，以无菌操作法进行静脉采血；采血后，血样在室温放置30 min以上，使血清析出；以3 000 r?min-1离心5 min，并以无菌吸管将血清分别吸入冻存管保存，同时监测者填写好血清采集登记相关信息6-7。 1.3.3 低温储存及冷链运输 血液样本贴好标签后，立即置于-20 或更低温度

12、条件中，需说明的是，血样在-20 条件时可贮存2个月，在-80 时可贮存6个月，在液氮中可永久保存17。血样入库、出库或使用标本时，有专门的管理员书面填写、记录清楚相关信息及过程8。传染性疾病血样单独设库存放于污染区；非传染性疾病血样也可能存在未知传染性病原体，因而同视为传染物对待。 1.4 血样检测 1.4.1 检测试剂 白介素试剂（BD CBA Human Th1/Th2 Cytokine Kit II），Becton Dickinson公司，批号为2314785；抗人IgA抗体（山羊），德国罗氏诊断有限公司，批号为国食药监械（进）字2009第2401572号；抗人IgG抗体（山羊），德国

13、罗氏诊断有限公司，批号为国食药监械（进）字2009第2401617号；抗人C3抗体抗体（山羊），德国罗氏诊断有限公司，批号为国食药监械（进）字2009第2400734号；抗人C4抗体（山羊），德国罗氏诊断有限公司，批号为国食药监械（进）字2009第2400863号；免疫球蛋白E检测试剂盒（电化学发光法），德国罗氏诊断有限公司，批号为168340；TRIS缓冲液和聚乙二醇购自德国罗氏诊断有限公司。 1.4.2 检测仪器 全自动生化分析仪（ROCHE COBAS C 311），BD FACSCalibur流式细胞仪，罗氏cobas e601。 1.4.3 检测方法 总IgE采用电化学发光法检测，I

14、gA，IgG，C3，C4采用免疫比浊法检测，IL-2，IL-4，IL-6，IL-10，IFN-g采用流式细胞仪检测。 1.5 统计分析 本研究采用描述分析，并利用Excel 2007辅助作图，利用数据挖掘的方法对导致反应的可能因素进行探索。 2 结果 共监测使用参芪扶正注射液的患者30 026例，发生ADR者51例，并采集4例过敏反应患者及其匹配患者血液样本进行检测分析。 2.1 30 026例使用参芪扶正注射液的患者的基本情况 2.1.1 诊断信息 对使用参芪扶正注射液的患者的相关诊断基本信息分析，按使用患者例数排序，参芪扶正注射液常用于西医诊断为肺癌、胃癌、血细胞异常、乳腺癌等的治疗。有中

15、医诊断者，以用于积聚消渴虚劳其他癌病者居多。中医证候以痰湿瘀结、气阴两虚、肺脾肾虚、肝脾肾虚、阳气虚衰证候者为多见。 2.1.2 患者生命体征 监测的生命体征变量包括体温，脉搏，呼吸，收缩压，舒张压等。对使用参芪扶正注射液患者的生命体征信息进行分析，见表1，可见患者平均体温为36.48 ，中位数为36.6 ；脉搏平均80.94次/min，中位数为80次/min，呼吸平均19.32次/min，中位数为20次/min，血压平均为121.34/75.56 mmHg（1 mmHg=133 Pa），中位数为120/76 mmHg。 2.1.3 过敏史 监测患者中，有个人过敏史及家族过敏史者51人。过敏原

16、主要有芒果、胶布、西红柿以及未知过敏原。个人过敏药物主要有青霉素类、磺胺类、头孢类、链霉素、喹诺酮类等。过敏表现主要有皮试阳性、瘙痒、抽搐等。家族过敏药物有磺胺类、青霉素、头孢类、链霉素等。 2.1.4 合并病及合并用药 监测的患者主要合并肺部疾病、高血压病、肝病、糖尿病等。主要合并用药有肿瘤辅助用药、泮托拉唑钠、维生素类、艾迪、头孢类等。 2.1.5 参芪扶正注射液使用信息 监测的基本用药信息包括用药天数，注射室温，滴速，注射持续时间等。监测使用参芪扶正注射液的患者信息，其中用药天数平均7.33 d，中位数为5 d；药物剂量平均61.76 mL，中位数为50 mL；溶媒平均173.79 mL，中位数为250 mL；注射室温平均23.22 ，中位数为25 ；配液放置时间平均18.9