Biomarkers of sepsis.docx

1、Biomarkers of sepsis 脓毒症生物标记物摘要脓毒症是一个对于普通感染的异常系统性反应，它可能呈现的是免疫系统对于损伤的反应形式。当出现多器官功能障碍和病人易收到院内感染的影响时，一个高炎症反应伴随免疫抑制状态。用生物标志物诊断脓毒症，有利于早期对其进行干预，从而减少死亡的风险。虽然乳酸当前被认为是公认的用于识别脓毒症的标志物，其他标志物可能有助于增强乳酸用于识别脓毒症的效力。这些包括脓毒症高炎症反应阶段的标志物，例如：促炎症细胞因子和炎症趋化因子。对于感染和炎症反应综合产物的蛋白例如C反应蛋白，降钙素。中性粒细胞和单核细胞活化的生物标志物。最近，脓毒症免疫抑制阶段的生物标志物

2、，例如：抗炎反应因子，单核细胞和淋巴细胞的细胞表面生物标志物，被检测。抗炎和促炎标志物的联合作为多重标志物组合可能有助于在多器官功能障碍发生之前识别那些有可能发展为严重脓毒症的患者。尽管严重脓毒症病人死亡率仍很高，但是生物标志物联合在免疫抑制阶段进行靶向治疗的新方法，有助于减少严重脓毒症相关的死亡率。英文缩写：APACHE: acute physiology and chronic health evaluation; CARS: compensatory anti-inflammatory response syndrome; CLP: cecal ligation and puncture

3、; CRP: C-reactiveprotein; CTLA-4: cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4; DAMP: damage-associatedmolecular pattern; DIC: disseminated intravascular coagulation; ED: Emergency Department;FDA: US Food and Drug Administration; HBP: heparin-binding protein, azurocidin; HLA: humanleukocyte antigen;

4、HMGB1: high-mobility group box 1; IL: interleukin; IL-1ra: antagonist of theinterleukin-1 receptor; LBP: lipopolysaccharide-binding protein; LPS: lipopolysaccharide;MCP-1: monocyte chemoattractant protein-1; MHC: major histocompatibility complex;MODS: multiple organ dysfunction syndrome; MRP: myeloi

5、d related protein; NAD:nicotinamide adenine dinucleotide; NGAL: neutrophil gelatinase-associated lipocalin;PAMP: pathogen-associated molecular pattern; PASS: Procalcitonin and Survival Study; PCR:polymerase chain reaction; PCT: procalcitonin; PD-1: programmed death-1; PMN: polymorphonuclear leukocyt

6、e; PTX3: pentraxin 3; RAGE: receptor for advanced glycation end-products;RNA: ribonucleic acid; SIRS: systemic inflammatory response syndrome; SOFA: SequentialOrgan Failure Assessment; TGF: transforming growth factor; TLR: toll-like receptors; TNF: tumornecrosis factor; TREM: triggering receptor exp

7、ressed on myeloid cells介绍脓毒症是一个不同于普通感染的异常的全身性反应。很早以前就意识到，脓毒症作为一个死亡的重大威胁，脓毒症一直是一个潜在的致命的并发症，大约十年前，多家医院开始采纳the Surviving Sepsis Campaign的推荐用于脓毒症患者的治疗，他们发现脓毒症死亡率从37%开始下降到30%。然而，其死亡率仍然很高，住院患者脓毒症的发生率几乎增长为同期的两倍，脓毒症在门诊被频繁识别，这引起急诊科的关注。especially for upper respiratory complaints。因为老年人有更高的风险，脓毒症在高龄人群中可能是一个更为严峻

8、的问题。我们不能完全理解脓毒症的发病机制，没有一个特别针对性的治疗。因此，早期识别脓毒症是更为重要的，所以尽早使用支持性测量是成功的。脓毒症的最初模型是对于内毒素的免疫反应，内毒素是一个种革兰氏阴性菌细胞壁上发现的脂多糖（LPS），是一个病原相关分子模式（PAMP）的最好例子。固有免疫细胞，例如巨噬细胞存在识别不同类型的PAMP.。其表面的TOLL样受体（TLRs）和凝集素受体能够识别细胞外的各种各样的各种各样的细菌产物。事实上，TLR是第一个发现位于哺乳动物体内的LPS受体。胞质中的其他形式的受体能够识别细菌的肽聚糖和核算。当与细菌的配体结合是，这些受体能够刺激巨噬细胞产生肿瘤坏死因子TNF

9、 ,白介素-1和白介素-6.这三个促炎细胞因子能够产生全身炎症反应综合征SIRS.许多年以来，临床医生一直认为，脓毒症的本质表现为体内部分固有免疫对细菌感染的异常强烈的反应。1991年共识定义脓毒症为符合两个及以上SIRS标准的感染。SIRS: 体温，脉搏频率，呼吸频率和异常白细胞计数。2003年时，对于其初始定义进行了改进，扩大了SIRS的标准，包括临床危重病常见的其他症状和体征（Table1）。而且，这个改进的推荐，有助于医生高度怀疑感染时对于脓毒症进行尽早的诊断即使缺乏书面证据。这个改变反应的事实是，依靠临床症状和体征来进行早期界定来鉴别患者感染时非常困难的。一个不争的事实是，尽管感染的

10、本质不同，但脓毒症的临床特征是相似的。在脓毒症患者，其临床特征反应的是免疫反应，而不是微生物的刺激因此从临床特征来鉴别是困难的。很多研究者相信Dr Roger C. Bone的观点，有更多的脓毒症而不是丰富的高炎症反应SIRS。Bone强调一个代偿的抗炎反应综合征（CARS）的重要性，通常代偿的抗炎反应综合征伴随在高炎症反应阶段中，特别是病人发展为严重脓毒症阶段是（Figure1）。在严重脓毒症时，出现广泛的多器官功能障碍。可能包括肺脏、肝脏、肾脏损伤，也可能是认知能力的损伤，而脓毒症休克患者往往心血管崩塌，导致对于液体复苏或使用加压素治疗的无反应状态，是严重脓毒症终末期。严重脓毒症导致器官衰

11、竭的原因是未知，这和严重创伤存活患者表现的多器官功能障碍综合征类似。很多专家认为脓毒症和创伤后的MODS都是对于严重损伤相同的免疫反应。由此可知，固有免疫系统最初产生的是对于PAMPs反应的一种促炎状态，这与组织创伤相似，也是对起源于受损宿主细胞的损伤相关分子模式（DAMPs）的一种促炎状态。在很多患者中，这种促炎反应是自限性的，即使没有经过有效的治疗也会痊愈。但是，在脓毒症患者中，免疫系统的反应是放大的，即高炎症反应，从而导致了免疫系统代偿能力的下调。目前还不清楚为什么在有些人发生而在一些人不发生，一个主要的危险因素似乎是已存在的免疫功能障碍的程度。例如，老年人和免疫功能障碍患者有更高的脓毒

12、症发生率和死亡率。一些潜在的因素或者基因易感性可能与其有关，这个项目由Chung and Waterer 提出的。以脓毒症发病机制是随着时间变化的，因此需要不同的诊疗方法，不同的生物标志物被用于诊断脓毒症和监测脓毒症的治疗。早期的高炎症反应阶段是在1980年所重视的，高糖皮质激素是脓毒症治疗的最主要方式。TNF,IL-1和IL-6这三个促炎因子诱导SIRS的发生，C反应蛋白也是这些蛋白组中的一员，位于肝脏中，由IL-6正性调节。上述四种标志物被认为是潜在的生物标志物，在1990年发现了PCT,是降钙素的前体，在细菌感染病人中显著增高，被视为另个潜在的生物标志物。高水平的CRP和PCT被加入改进

13、的2003年的脓毒症定义中。在过去的十年的前半部分，对于严重脓毒症和脓毒症休克的大量的目标导向治疗的研究用高乳酸水平来指导治疗。在监测病人发生脓毒症风险时，加入乳酸水平作为一个标准实施。最近，脓毒症抗炎症反应阶段靶向疗法开始走进临床试验，最近研究尝试用显著性标志物来检测与免疫系统下调有关的改变。没有单独的脓毒症标志物是理想的，但是，很多标志物至少有助于识别危重病人，这些病人需要严密监护以便于诊断和及时治疗。这个回顾将讨论被推荐的所有主要类型的脓毒症生物标志物，尝试将它们用于脓毒症不同阶段以及靶向治疗方法中。促炎因子作为脓毒症高炎症反应阶段的标志物TNF，IL-1，IL-6是调节固有免疫系统对于

14、损伤和感染反应的因子。TNF和IL-1激活内皮细胞，吸引循环血中的多形核白细胞到炎症区域，他们也会释放入血，引起发热和其他全身反应。IL-6能够增强肝脏产生急性时相产物，例如CRP，也刺激骨髓细胞产物的转变以至于更多的PMNs的产生。因此，这三个因子（TNF IL-6 PMN）导致了SIRS的主要表现特征，是脓毒症潜在的有用的生物标志物。Figure 2TNF和IL-1水平在与内毒素相关的革兰氏阴性菌引起的脓毒症表现为高水平，而且，TNF(or IL-1)在实验动物中再诱导脓毒症休克方面与内毒素有相似的影响。然而，预处理期TNF水平在临床试验（用抗TNF抗体治疗）中并没有影响预后。IL-1水平

15、并没有像TNF水平一样程度的增高，IL-1与相关的IL-1竞争性结合IL-1受体，在脓毒症发展中存在争议。由于这些原因，不论TNF还是IL-1都不能作为一个主要的脓毒症生物标志物。三个主要的促炎因子中，IL-6引起更多的关注。与另外两个因子相比，它在血中更能稳定的测量，并且有其他的潜在的临床应用，例如，自身免疫性风湿病的诊断和治疗。不像TNF和IL-1，免疫分析以及其他用于患者床旁的分析方法，可以通过商业市场可以买到的。然而，TNF，IL-1和IL-6对于脓毒症并不是特异的，因此，作为脓毒症生物标志物的主要作用时预测而不是诊断。大量的研究显示，IL-6在脓毒症患者中水平增高，与其死亡率增加有关

16、。这个在一个严重败血症性腹膜炎的老鼠模型中有力的说明了IL-6并不能预测存活率，但是能够反应出对于治疗获益的老鼠。这样，IL-6满足作为脓毒症理想生物标志物的特性，因为它能够识别那些有进展为严重脓毒症风险的因此需要采取适当治疗的脓毒症患者。另一组促炎因子被作为脓毒症生物标志物来研究，称为趋化因子。虽然因子的分类是依据他们氨基末端半胱氨酸残基。但是在功能上他们有两个主要类型。归巢性趋化因子有助于调整适应性免疫系统，特别是二级淋巴组织，然而炎症趋化因子吸引PMNs和单核细胞到炎症部位，并增强这些细胞通过血管壁的能力。因此，很多炎症趋化因子是脓毒症潜在的生物标志物，有一些甚至更优于IL-6。这些包括用于脓毒症诊断的趋化因子IL-8，用于预测脓毒症死亡率的单核细胞趋化蛋白（MCP-1）。虽然，MCP-1通过吸引单核细胞到达损伤或者感染部位促进炎症反应，能够促进IL-10的合成。MCP-1可能作为一个表现脓毒症由促炎反应阶段到免疫抑制阶段演化的重要元素