片剂工艺设计规程完整.docx

1、片剂工艺设计规程完整颁发部门：文件名称： 片剂工艺规程共 页第 页分发部门文件编码：新订：替代：起草人审核人批准人起草日期审核日期批准日期变更记载修订号变更原因及日期执行日期1、目 的：建立一个片剂的生产工艺规程，使生产过程操作规范化，确保产品的质量稳定，达到国家的质量标准。2、适用范围：适用于公司所有片剂的生产过程。3、责 任 人：工艺员，生产主管，片剂生产所有岗位操作员，质量主管。4、操 作 法：4.1 处方:组分名称处方量组分名称处方量4.2 生产工艺:限额卡下达领料称量复核粉碎配料总混制粒烘干整粒半成品检测(水份含量,主药含量测定)压片中间品检测(片重,重量差异,片径,片厚,硬度,脆碎

2、度测定) 挑拣包衣晾干铝塑包装(或瓶装内包装) 挑拣外包装检验入库.4.3质量控制：4.3.1质量控制点：主要控制点为制粒和压片两道工序；4.3.2 辅料分类及作用：辅 料名 称填充剂（稀释剂）粘合剂（润湿剂）崩解剂润滑剂（抗粘剂、助流剂）作 用增加片剂的重量和体积增加组分粘合力，便于制粒和压片使其在胃肠中立即崩解增加颗粒的滑动性，使填充良好文件名称片剂工艺规程共 页 第 页4.3.3 常用辅料：辅料名称常 见 类 别常 用 辅 料填充剂（稀释剂）1、 水溶性填充剂；2、 水不溶性填充剂；3、 直接压片用填充剂；4、 油类吸收剂；1、 乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇；2、 淀粉、微晶纤维素、硫酸钙

3、、磷酸氢钙；3、 喷雾干燥乳糖、改良淀粉；4、 硫酸钙、磷酸氢钙、氧化镁、氢氧化铝。粘合剂（润湿剂）1、 作成水溶液或胶浆才具粘性；2、 干燥粘合剂；3、 经非水溶剂溶解或润湿才具粘性；1、 淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠；2、 高纯度糊精、改良淀粉；3、 乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素；4、 常见润湿剂：水和以醇溶液。崩解剂1、 淀粉及其衍生物；2、 纤维素衍生物类；3、 表面活性剂；4、 泡腾混合物（即泡腾崩解剂）；5、 胶类。1、 羧甲基淀粉、改良淀粉；2、 微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素；3、 吐温80、月桂醇硫酸钠；4、 柠檬酸、酒石酸混合物、碳酸氢钠或碳酸钠；5、 琼脂、

4、海藻酸、海藻酸钠、皂土。润滑剂（或抗粘剂）（或助流剂）1、 不溶性润滑剂；2、 可溶性润滑剂；3、 助流剂；1、 硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌（亦为助流剂）、滑石粉（亦为抗粘剂）；2、 苯甲酸钠、聚乙二醇4000（或6000）；3、 微粉硅胶（亦为抗粘剂）；4.3.4 常用辅料用量：辅 料名 称用 途用 量淀粉类淀粉（玉米淀粉）1、 填充剂；2、 崩解剂；3、 粘合剂（淀粉浆）；1、 用量一般在干颗粒重量的20%以上，常与适量淀粉、糊精混合使用；2、 用量一般在干颗粒重量的5-20%，使用前应在100-105下干燥使含水量在8-10%之间；3、 常用浓度为5-15%，必要时可加糖浆。文件名称片

5、剂工艺规程共 页 第 页辅 料名 称用 途用 量淀粉类羧甲基淀粉钠用作崩解剂一般用量为0.58%，另可作增稠剂；预胶化淀粉（可压性淀粉）1、 粘合剂；2、 崩解剂；3、 稀释剂；1、 湿法制粒：5-10%；直接压片：5-20%；2、 用量为5-10%；3、 用量为5-75%；糖类乳 糖填充剂价贵较少用；蔗 糖 粉1、 填充剂；2、 粘合剂；3、 矫味剂；1、 多用于口含片和咀嚼片；2、 干、湿情况下皆可用，但量要少；葡 萄 糖稀释剂甘 露 醇稀释剂多用于咀嚼片；山 梨 醇1、 稀释剂；2、 粘合剂；与山梨醇等量搭配用，可作为直接压片填充剂；多用于咀嚼片；常与甘露醇搭配使用；糖 浆粘合剂60-7

6、0%的浓度，常与淀粉浆混合使用（各占10%）；纤维素微晶纤维素1、 填充剂；2、 粘合剂；3、 崩解剂；4、 助流剂；1、 用量为5-20%；2、 用量为5-20%；3、 用量为5-15%；4、 用量为5-15%；甲基纤维素（MC）粘合剂用量为1-20%；羧甲基纤维素钠（CMC-Na）粘合剂1、 湿法制粒中常用量为1-2%；2、 亦可用5-10%；乙基纤维素粘合剂1、 常用浓度为2-10%；2、 可制成5%的乙醇溶液喷于搅拌的物料中；3、 适用于对水敏感的产品；羟丙基甲基纤维素（HPMC）1、 粘合剂；2、 薄膜衣；1、 用量为2-5%；（颗粒成粒性好）2、 用量为2-10%；低取代羟丙基纤维

7、素（L-HPC）1、 粘合剂；2、 崩解剂；使用量为2-5%，具有提高硬度和加速崩解的作用；羧甲基纤维素钙（CMC-Ca）崩解剂仅适用于作酸性产品的崩解剂，而不适用于有机碱的无机酸盐产品文件名称片剂工艺规程共 页 第 页辅 料名 称用 途用 量无机物类硫酸钙（二水合物）1、 填充剂；2、 吸收剂；本品可作酸性、碱性、中性产品的填充剂，也可作油类吸收剂，但不适合于四环素类产品；磷酸氢钙（无水）1、 填充剂；2、 吸收剂；本品可作酸性、碱性、中性产品的填充剂，也可作油类吸收剂，但不适合于四环素类产品；磷酸钙1、 填充剂；2、 吸收剂；本品不适用于强酸弱碱盐和无机酸盐及VB、VE、醋酸酯等；碳酸钙1

8、、 填充剂；2、 吸收剂；常用作青霉素类的填充剂，不适用于酸性产品；亦可作油类吸收剂；滑石粉润滑剂常与硬脂酸镁合用，兼具助溶、抗粘；常加10%的液状石蜡以吸附在颗粒上；微粉硅胶1、 助流剂；2、 吸附剂；一般用量为0.153%，可加速崩解，适用于浸膏类、油类，价贵，使用受限；氢氧化铝1、 助流剂；2、 粘合剂；3、 吸收剂；用量一般为1-3%，可作油类吸收剂；硼酸润滑剂适用于水溶性外用片剂，用量为1%；水、醇、胶浆类蒸馏水润湿剂一般用作配比其它粘合剂；乙醇润湿剂用于粘性强的或加热干燥易变质的产品；明胶浆粘合剂使用浓度为10-20%或5-10%的明胶乙醇液（60-70%的乙醇液配制），用于口含片

9、；聚乙烯吡咯烷酮胶浆（PVP）粘合剂可制成5%的水剂或醇剂用于泡腾片或口含片，但需加入防腐剂以抑制发霉；必要时加入2-3%的甘油防止逐渐硬化现象；其它辅料糊精1、 填充剂；2、 粘合剂；使用量50%以上，常作为易松片或裂片的品种的干燥粘合剂；硬脂酸镁润滑剂一般用量为0.251%；氢化植物油润滑剂可替代不能用碱性润滑剂的品种；效果好，为优良的润滑剂；聚乙二醇（PEG）4000或6000润滑剂作为水溶性润滑剂；适用于完全溶解的产品；文件名称片剂工艺规程共 页 第 页4.3.5制粒：4.3.5.1制湿颗粒：（1）、制软才：a、 原辅料细粉（已过筛80100目）置混合机中，加适量的润湿剂或粘合剂，进行

10、混合；b、 粉末细，质地轻松、干燥，在水中溶解度小以及粘性较差时润湿剂或粘合剂的用量要多些；反之则少些；c、 粘合剂本身温度高时较粘，用量可少；反之则用量多些；d、 制软材混合时间越长粘性越大，制成的颗粒亦较硬；e、 所制软材以用手紧握能成团而不粘手，用手轻压能裂开为度；（2）、制湿颗粒： 使软才通过筛网而成颗粒；f、 使用筛目：一般使用1420目的筛子，对粘性大的产品，先使用810目筛网进行第一次制粒，然后再通过1214目的筛子即可；g、 若物料粘性强时，也可采用分次投料制粒法，即先将80左右的物料制成软才，然后加入剩下的20，混合均匀，制粒即可；h、 湿颗粒质量标准：要求湿颗粒置于手掌中应

11、有沉重感，细粉少，湿粒大小整齐，色泽均匀，无长条者为宜；（3）、湿颗粒干燥：a、 对热敏性物质，干燥温度控制在50-60，以防物质变质；对热稳定的物质，温度则可提高到80-100，以缩短干燥时间；b、 湿颗粒干燥时，在烘盘底上铺一层薄布，将湿颗粒置于其上，厚度以不超过2cm为宜；c、 在干燥过程中，需定时翻动并轮流交换上下烘盘，以便使湿颗粒受热均匀；d、 颗粒干燥好的标准：用手掌握颗粒，在手放松后颗粒不应粘结成团，手掌也不应有细粉粘附；或以食指和拇指取干颗粒搓捻时应粉碎，无潮湿感觉；e、 干颗粒质量要求：将湿颗粒置于手中簸动时应有沉重感，细粉少，颗粒大小整齐，色泽均匀，无长条者为宜；另若所制片

12、型大则颗粒粗大些，片型小则颗粒细小些；（4）、整粒：a、 筛目选择：一般使用YK-160型摇摆式颗粒机进行整粒；若颗粒较疏松，宜选用较大筛网，以免破坏颗粒和增加细粉；若颗粒较粗硬，则应使用较小的筛网，以免过筛后的颗粒过于粗硬；一般使用12-20目筛网；b、 所需的润滑剂与崩解剂在整粒过程中同步加入；若在干颗粒中加挥发油，则最好加于润滑剂与颗粒均匀后筛出的部分颗粒中，混匀后，再与全部干颗粒混匀后，以防产生花斑（有色片剂中有为如此）；文件名称片剂工艺规程共 页 第 页4.3.6 压片：4.3.6.1准备工作：a、 主药含量：干颗粒在压片前应进行含量测定，其含量应符合规定要求；b、 水份含量：它对片

13、剂成型及质量有很大的影响，可用水份快速测定仪进行测定；干颗粒中的水份通常为1-3%，过多过少均不利于压片；c、 松紧度：干颗粒的松紧度与压片时片重差异和物理外观均有关系；硬颗粒在压片时易生斑点，松颗粒易成细粉，压片时易发生裂片现象；其松紧度以手用力一捻能粉碎成细粒者为宜；d、 粗细度：一般干颗粒中以含有20-40%为宜，若粗颗粒过多，压成片剂重量差异大，片剂厚薄不均匀，表面粗糙，色泽不匀，硬度也不符合要求；若用细粒或细粉过多，则易产生裂片、松片、边角毛缺及粘冲等情况；4.3.6.2片重计算公式：MZ1/Z2 W m说明：M为片重合格范围；Z1为每片主药百分含量；Z2为测得颗粒中主药的百分含量；

14、m为压片前平均每片加入辅料量；4.3.6.3 常见的压片方法：可分为干法压片、湿法制粒压片法两种；a、 干法压片：可分为粉末直接压片、结晶药物直接压片和干法制粒压片，该法主要适合于对湿热敏感的产品制片；表1 粉末压片常见辅料辅料名称常 见 辅 料备 注干燥粘合剂微晶纤维素、糖粉、羧甲基纤维素、磷酸氢钙水合物、喷雾干燥乳糖；粉末直接压片时，需在加料斗中装上电磁振荡器，使药粉能定量地填入模孔；另外要求刮粉器与模台紧密结合，增加预压过程，减慢车速延长受压时间等措施来克服粉末压片的不足。助流剂微粉硅胶、氢氧化铝凝胶；崩解剂干燥淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠；润滑剂1%的硬脂酸镁、3-5%的滑石粉；b

15、、 湿法制粒压片可分为：常见的湿法制粒压片和空白制粒压片两种方法；若片剂中含有对湿热不稳定而剂量又较小的药物时，可将辅料及其它对湿热稳定的药物先用湿法制粒，干燥并整粒后再将不耐热的药物与颗粒混合均匀后压片；文件名称片剂工艺规程共 页 第 页4.3.6.4 压片：压片时，先开始试压，以确保片重、片厚、片径、硬度、脆碎度、崩解时限等项目符合要求，其它详见工艺规程；4.3.7包衣：4.3.7.1目的及种类：目 的1、 改善物理外观；2、 掩盖药物的不良气味；3、 防潮、避光、隔绝空气，以增加产品的稳定性；4、 制备缓释、控释产品。种 类1、 包糖衣； 2、包薄膜衣；3、包肠溶衣； 4、包非肠溶衣。高

16、效包衣机基 本 工 作原 理被包衣的药片片芯在包衣机的密闭包衣滚筒内作连续复杂的轨迹运动，在运动过程中，由PLC控制，按工艺顺序和已选定的工艺参数，将泵压的包衣介质（包衣材料溶液，高浓度的混悬液）自动地喷洒或滴流在药片片芯表面（必要时加入固体粉末如滑石粉，以加快包衣过程），同时热风柜送入洁净恒温的热风，对药片进行加热，通风干燥，排风柜及时排出包衣柜内的废气，而后药片片芯表面快速形成坚固、细密、光整圆滑的衣模。4.3.7.2包衣物料：包衣物料名 称浓 度用 途备 注单糖浆70%包糖衣使用蔗糖为颗粒状砂糖，含转化糖及杂质少，宜新鲜配制并保持一定的温度，必要时可加明胶、阿拉伯胶及桃胶。有色糖浆0.0

17、3-0.3%的糖浆溶液有 色糖 衣常用食用色素为苋菜红、胭脂红、柠檬黄、靛蓝、赤鲜红、橘黄及加0.1%以上的二氧化钛、炭黑、氧化铁。阿拉伯胶 浆30-35%隔离层以淡黄色半透明状或块状为佳，宜新鲜配制且在80下加热30min以破坏其中的氧化酶，防止其使阿拉伯胶失去粘性。桃胶浆35%隔离层易溶于水，粘性大。明胶浆10-15%隔离层玉米朊5-15%隔离层薄膜衣为增加其韧性，可添加增塑剂如苯二甲酸二乙酯、二甲基硅酮和吐温80。滑石粉包粉衣层，作增量剂用前过100目筛，必要时可加入1020的硫酸钙、碳酸镁或适量淀粉，可增加片剂洁白度及糖衣层崩解或油类的吸收。文件名称片剂工艺规程共 页 第 页4.3.7

18、.3包糖衣：工 序操 作备 注1、包隔离层1、 使用材料：a、35%阿拉伯胶浆；b、15-20%的虫胶乙醇溶液；c、10%玉米朊乙醇溶液；d、CAP；e、丙烯酸树酯； f、PVP的稀醇液加滑石粉；2、过程：将一定量的片心置包衣锅中转动，喷入一定量的糖浆，使迅速分散均匀，立即加入滑石粉，使片心不感觉潮湿为止；先吹冷风，再吹热风（温度30-50），使片衣干燥；重复上述过程一两次即可。目的在于增加片剂硬度及起隔离作用，一般无需进行；另包衣过程中需达到层层干燥。2、 包粉衣层或有色粉衣层1、 1、使用材料：滑石粉与单糖浆（或2%的明胶糖浆）或明胶阿拉伯胶浆；2、 2、过程：将包好隔离层的片心放入转动的

19、锅中，均匀喷入糖浆，散入滑石粉，热风干燥；重复5-7次即可；有色粉衣层包衣过程同。滑石粉的量先随糖浆量增加而增加，后逐渐降低。3、包糖衣层或有色糖衣层1、 使用材料：仅用单糖浆；2、过程：将包好粉衣层的片心放入转动的锅中，均匀喷入糖浆，热风干燥；重复10-15次即可；有色糖衣包8-15次。最后一次包衣时要干湿适宜，便于打光。4、打光1、 使用材料：虫蜡或少量硅油；2、 过程：在上述基础上按照每万片用量为510克的标准加入少量多次虫蜡粉，30多分钟以后取出，置于温度45左右，相对湿度在50%的环境下干燥12小时以上，方可包装。蜡粉用量应进行控制，避免出现皱皮现象。4.3.7.4包薄膜衣：4.3.

20、7.4.1 成模材料：成模材料名称常用浓度配 制 方 法羟丙甲纤维素（HPMC，E型）2-10%可与虫胶、乙基纤维素及CAP合用，以增加防水性，另可加邻苯二甲酸二丁酯作为增塑剂；羟丙纤维素（HPC）2%文件名称片剂工艺规程共 页 第 页成模材料名称常 用 浓 度配 制 方 法玉 米 朊5-15%的乙醇或异丙醇溶液1、 粘性强，需加入硅油防止粘连；2、 处方：玉米朊0.6kg 硬脂酸0.2kg苯二甲酸二乙酯0.1kg 乙醇10kg 纯化水1kg聚乙烯吡咯烷酮（PVP）5%的乙醇溶液（70%浓度）1、 可添加聚乙二醇600及乙酰单甘油酸改善弹性及抗湿性；2、 处方：PVP 5份 聚乙二醇600 2

21、份 乙酰单甘油酸 5份 70%乙醇加至100份 增 塑 剂1、 水溶性增塑剂：甘油、聚乙二醇；2、 水不溶性增塑剂：丙烯乙二醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、蓖麻油乙醚化甘油一酸酯、邻苯二甲酸二乙酯。溶 剂乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇。着色剂和掩蔽剂目的在于改善产品外观，掩盖产品上的色斑；必要时可添加少量的二氧化钛。4.3.7.4.2 革除有机溶剂的措施：（见表）方 法包 衣 材 料 实 例革除程度应 用1、机械微粉化后分散于水中HPMC、CAP、PVAP全 部肠溶包衣2、水中溶解法甲基纤维素、羟丙基纤维素、HPMC全 部水溶性薄膜包衣3、 有机溶剂水混合法PVAP、羧甲基乙基纤维

22、素、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯（HPMCP）全 部肠溶包衣4、以挥发性碱的盐（如氢氧化氨）中和法虫胶、HPMCP全 部肠溶包衣5、热溶法氢化植物油、蜡、固态聚乙二醇全 部低溶点薄膜包衣6、乳化法CAP、HPMCP部 分肠溶包衣6、 分散法a、 乳化溶剂蒸发法b、 乳化聚合法c、 转相法d、 改变溶剂法乙基纤维素伪胶乳；聚（丙烯酸乙酯甲基丙烯酸）胶乳；乙基纤维素伪胶乳；聚（丙烯酸酯三甲基铵基甲基丙烯酸酯）伪胶乳全 部不溶性薄膜包衣制备缓释、控释制剂文件名称片剂工艺规程共 页 第 页4.3.7.4.2 包衣过程：a、 可分为直接将包衣液包于片心上或包完粉衣层、糖衣层后再包薄膜衣（包半薄膜衣）；b、

23、 使用材料：仅用包衣液将待包的片心放入转动的锅中，均匀喷入包衣液，热风干燥；重复数次，达到所需厚度即可。c、 若为包半薄膜衣，按粉衣层糖衣层薄膜衣层顺序即可。（详见包糖衣）4.3.7.5 包肠溶衣：4.3.7.5.1 使用材料：成模材料名称常 用 浓 度备 注虫 胶20-30%的乙醇液往其中加入胆酸钠或软肥皂可增加其稳定性并加速崩解；邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）8-12%其中含苯二甲酰基35-37%者较适用；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）常用浓度为8.5，用量为片重的5-10%因其有可塑性，在成模时可少用或不用增塑剂；聚丙烯酸树酯（丙烯酸号）（丙烯酸号）4.3.7.5.2 常用配

24、方及制法：（1）、CAP肠溶包衣液：a、 处方：CAP 1.5kg 虫胶 1.5kg 丙酮 6kg 乙醇6kg 苯二甲酸二乙酯0.25kgb、 制法：将CAP溶于丙酮，另将虫胶溶解于乙醇中，临用时两液合用，再加入苯二甲酸二乙酯，混合均匀即可；（2）、树脂肠溶包衣液：a、 处方：聚丙烯酸树酯、号6.5 95%的乙醇 90 吐温80 1.5苯二甲酸二乙酯 1 蓖麻油 1b、 将聚丙烯酸树酯、号置于容器中，加入95%乙醇，在搅拌下，使树脂完全湿润，加盖放置12-24小时，使之完全溶解，再依次加入吐温80，苯二甲酸二乙酯, 蓖麻油,搅拌均匀后加盖备用；（3）、其它：a、处方：聚丙烯酸树酯号2.5kg

25、95%的乙醇 35kg 吐温80 0.35kg苯二甲酸二乙酯 1kg 蓖麻油 0.75kg文件名称片剂工艺规程共 页 第 页c、 将号树脂、乙醇、苯二甲酸二乙酯以5-7次/h的频率搅拌均匀后密封贮存24h，待其溶解；包衣前将剩余的蓖麻油、吐温80加入混合均匀即可；4.3.7.5.3 包衣过程：（1）、肠溶糖衣：隔离层粉衣层肠溶衣粉衣层糖衣层有色糖衣层；（2）、半薄膜衣：粉衣层肠溶衣层；（详见包糖衣）4.3.8生产过程中易出现的问题及解决方法： （1）、压片：问 题情况描述原 因解 决 方 法裂片片剂受到震动或经放置时从腰间开裂或顶部脱落一层；1、 药物本身的特性；2、 粘合剂或润湿剂选择不当，

26、用量不够；3、 颗粒过粗，过细或细粉过多；4、 颗粒中有油类物质；5、 颗粒过分干燥；6、 车速过快，片剂受压时间短，颗粒中的空气来不及溢出；7、 压力过大；8、 冲模不合要求；1、 加糖粉克服；2、 重选粘合剂或润湿剂或加大用量；3、 筛去细粉，掺和含粉量少的颗粒；4、 先用吸收剂将油类物质吸收后再与颗粒混合压片；5、 与含水量较高的颗粒混合压片；6、 适当减慢车速；7、 调整压力；8、 调换冲模。松片将片剂置食指和中指间，用拇指轻压即粉碎；1、 颗粒中水分影响，含量不当；2、 粘合剂或润湿剂选择不当，用量不够；3、 药物本身性质引起；4、 冲头长短不齐；5、 压力过小；6、 压好的片剂露置

27、于空气中时间过长。1、 适当调整水分含量；2、 重选粘合剂或润湿剂或加大用量；3、 调整压力，适当加大；4、 调换冲头；5、 适当调整压力；6、 压好后应及时保存。叠片两片压在一起1、 粘冲引起；2、 下冲上升位置低，已压好片子未及时送出。1、 参照上述方法解决；2、 替换冲头。文件名称片剂工艺规程共 页 第 页问 题情况描述原 因解 决 方 法崩解迟缓崩解时间超限（15min）1、 粘合剂粘性太强，用量过多；2、 崩解剂选择不当或用量过少或干燥不够；3、 颗粒过硬过粗；4、 压片时压力太大，硬度高。1、 减少粘合剂使用量，增加崩解剂用量；2、 重新选择，加量，再干燥；3、 增加崩解剂用量，减小压片时的压力；4、 减小压力。粘冲压片时冲头粘附细粉，致片面不平整光滑；1、 颗粒水分含量过高或润滑剂用量不足，混合不均匀；2、 环境参数影响，湿度过高；3、 冲模表面粗糙；4、 药物本身特性引起。1、 控制水分含量，加大润滑剂用量，重新混合均匀；2、 控制湿度；3、 替换或擦净其表面；4、 加大压力或增加润滑剂。重量差异超过允许的范围1、 加料器不平衡；2、 颗粒润滑性能差，润滑剂少；3、 颗粒粗细悬殊大，流速不一；4、 料斗内没有匀速加料；5、 下冲塞冲。1、 平衡加料器；2、 改变或增加润滑剂；3、 过筛或重新制粒；4、 加料速