妊娠合并梅毒的处理.docx

1、妊娠合并梅毒的处理 妊娠合并梅毒的处理 妊娠合并梅毒的处理 梅毒是由梅毒螺旋体引起的一种慢性传染病，可造成多器官损害。 梅毒螺旋体可以通过胎盘感染胎儿，对孕妇和胎儿、婴儿均有严重危害。 当前许多临床医生对妊娠合并梅毒的诊断和处理认识不足，某些概念不清，存在对妊娠合并梅毒患者及其新生儿过度诊断和过度治疗的问题。 中华医学会妇产科学分会感染性疾病协作组在 2019 年发表了妊娠合并梅毒的诊断和处理专家共识（以下简称共识）1，提出对妊娠合并梅毒按国际规范治疗。 2019 年以来，我国以及欧美的专业学会均发表了相关指南2-4。 现介绍妊娠合并梅毒诊断和处理的研究进展。 一、发病率和母胎危害 国内妊娠合

2、并梅毒发病率为 251，占女性梅毒的 9.2%、全部梅毒的 5.1%5。 对 279 334 例孕妇进行筛查发现，838 例（3.0）合并梅毒；患梅毒产妇所分娩的婴儿中，8.2%（34/417）诊断为先天性梅毒，24.7%（103/417）存在不良妊娠结局6。 与非先天性梅毒和不存在不良妊娠结局者相比，发生先天性梅毒和存在不良妊娠结局者非螺旋体抗体滴度高、梅毒期别早、首次治疗开始至分娩间隔短、治疗时孕龄大、患者配偶应用可卡因和感染梅毒与发生先天性梅毒及不良妊娠结局呈正相关；而有产前检查和完成抗梅毒治疗与发生先天性梅毒及不良妊娠结局呈负相关。 患者年龄大、应用可卡因、异位妊娠史、非螺旋体抗体滴度

3、高、首次治疗开始至分娩间隔短、治疗时孕龄大和患者配偶感染梅毒与不良妊娠结局呈正相关；既往梅毒史、有产前检查和完成抗梅毒治疗与不良妊娠结局呈负相关6。 对广州农村27 150 例孕妇进行筛查发现，106 例（3.9）合并梅毒，其中 78 例（73.6%）接受了抗梅毒治疗，多因素分析显示，高龄和有不良产史的孕妇梅毒感染率较高7。 对 54 篇中英文文献、包括 11 398 例妊娠合并梅毒患者和 43 342 例非梅毒孕妇进行 meta 分析发现，未治疗的梅毒孕妇中，估计发生不良妊娠结局的比例高达 76.8%，其中先天性梅毒为 36.0%，早产为 23.2%，低出生体重儿为 23.4%，死胎为 26

4、.4%，流产为 14.9%，新生儿死亡为 16.2%。 在妊娠晚期（妊娠 28 周以后）开始治疗的梅毒孕妇母亲中，发生不良妊娠结局者占 64.4%，其中先天性梅毒为 40.6%，早产为 17.6%，低出生体重儿为 12.4%，死胎为21.3%。 在抗体高滴度阳性（1 8 ）梅毒孕妇母亲中， 42.8%发生不良妊娠结局，其中先天性梅毒为 25.8%、早产为 15.1%、低出生体重儿为 9.4%、死胎为 14.6%、新生儿死亡为 16.0%。 在非梅毒孕妇中，不良妊娠结局发生率为 13.7%，其中早产为 7.2%、低出生体重儿为4.5%、死胎为 3.7%、流产为 2.3%、新生儿死亡为 2.0%；

5、总体上，妊娠合并梅毒者不良妊娠结局发生率显著高于普通孕妇8。 2019 年至2019 年，深圳市对 2 077 362 例孕妇筛查了梅毒，筛查率从 2019 年的 89.8%增至 2019 年的 97.4%；对其中 7 668 例感染梅毒的孕妇进行了治疗。 结果发生妊娠不良结局（包括自然流产、早产和死胎）的比例从 2003 年的 27.3%降到 2019 年的 8.2%；先天性梅毒发生率从 2019年的 115/10 万（活产）下降到 2019 年的 10/10 万（活产）9。 Gomez等10分析了 3 258 篇文献中符合标准的 6 篇病例对照研究，结果发现，未经治疗的梅毒孕妇的死胎率较非

6、梅毒孕妇高 21%，新生儿死亡率高 9.3%，早产或低出生体重儿的发生率高 5.8%；这些孕妇分娩的婴儿中，15%存在先天性梅毒。 亦有研究证明，对妊娠合并梅毒的规范筛查和治疗可阻断 99.1%的母婴传播11。 二、筛查和诊断 对所有孕妇在妊娠后首次产前检查时进行梅毒血清学筛查，最好在妊娠 3 个月内进行首次检查。 对梅毒高发地区的孕妇或梅毒高危孕妇，在妊娠末 3 个月及临产前需再次筛查。 一期梅毒可直接从病灶皮肤黏膜损害处取渗出物，暗视野显微镜下见到梅毒螺旋体即可确诊。 各期梅毒均可通过血清学和脑脊液检查诊断。 妊娠合并梅毒以潜伏梅毒多见，强调根据血清学筛查发现梅毒1。 非螺旋体试验包括快速

7、血浆反应素环状卡片试验（rapid plasma reagin circle card test，RPR）和性病研究实验室试验（venereal disease research laboratory test，VDRL），螺旋体试验包括螺旋体明胶凝集试验（treponema pallidum particle assay，TPPA）和荧光螺旋体抗体吸附试验（fluorescent treponemal antibody absorption test，FTA-ABS）。 非螺旋体试验或螺旋体试验可相互确证。 定量非螺旋体试验还可用于疗效判断1。 当患者存在自身免疫性疾病、近期患发热性疾病、妊

8、娠或药瘾时，非螺旋体试验可出现假阳性反应，需行螺旋体试验进一步确诊14。 螺旋体试验检测抗梅毒螺旋体 IgG，无论是否经过治疗，多数患者的螺旋体试验终生阳性。 螺旋体试验抗体滴度不能评估治疗反应。 非螺旋体试验抗体滴度通常在治疗后下降，或随时间推移转阴，但某些患者的非螺旋体试验可显示其抗体很长时间持续阳性，称为血清固定1-4,12。 一项为期 17 年的队列研究，对 58 569 例产妇的妊娠结局进行分析，共发现妊娠合并梅毒 113 例（0.19%）；在其中 17 例妊娠晚期非螺旋体试验转为阳性的患者中，10 例在妊娠晚期未进行筛查，而在分娩过程中检测呈阳性。 全部新生儿血清学筛查呈阴性。 对

9、此 10 例新生儿应用青霉素经验性治疗。 按 2019 年医院收费标准计算，评估和治疗新生儿梅毒的花费为 11 079 美元。 在 17 年研究期间，对妊娠2832 周的所有孕妇常规应用 VDRL 筛查梅毒的费用为 1 991 346 美元。 该研究根据成本-效益分析认为，在妊娠晚期常规再次筛查梅毒缺乏意义13。 目前仅推荐对梅毒高发地区的孕妇或梅毒高危孕妇，在妊娠 2832 周及临产前再次筛查。 在 235 例胎儿梅毒中，73 例（31.1%）在首次超声检查中发现胎儿梅毒征象，包括肝脏肿大、胎盘增大、羊水过多、腹水和大脑中动脉超声多普勒评估异常；治疗后，通常大脑中动脉超声异常、腹水和羊水过多

10、首先减轻、减少或恢复正常，然后是胎盘增大，最后是肝脏肿大15。 在 173 例随访到分娩结局的婴儿中，32 例（18.5%）诊断为先天性梅毒。 先天性梅毒在产前超声异常者中较超声正常者更常见（分别为 39%和 12%）。 治疗前超声检查未见异常和发现异常的胎儿，出生后检查所见相似。 在先天性梅毒患儿中，不论产前超声诊断结果如何，肝脏肿大最常见15。 三、治疗 1 治疗原则： 应及早进行规范治疗。 规范治疗的目的一方面是治疗孕妇，另一方面是为了预防或减少婴儿患先天性梅毒。 妊娠早期治疗有可能避免胎儿感染，在妊娠中晚期治疗可使受感染胎儿在分娩前治愈。 如孕妇梅毒血清学试验阳性，又不能排除梅毒时，尽

11、管其曾接受抗梅毒治疗，但为保护胎儿，应再次行抗梅毒治疗。 梅毒患者妊娠时，如已经接受正规治疗和随访，则无需再行治疗。 如果对前次治疗和随访有疑问，或此次检查发现有梅毒活动征象，应再接受 1 个疗程的治疗1-4。 2019 年共识没有沿用国内以往推荐的发现梅毒即开始 1 个疗程正规抗梅毒治疗，妊娠晚期再予 1 个疗程抗梅毒治疗的观点1，主要基于以下考虑： （1）原推荐没有明确的研究支持；（2）原推荐存在滥用抗生素问题，不符合抗生素应用原则；（3）在中华妇产科学（第 2 版）的梅毒治疗中已不采用这一建议，也有学者对常规在妊娠晚期抗梅毒治疗提出质疑16；（4）为最大限度预防先天性梅毒，在共识中强调治

12、疗后严格随访，对有重复治疗指征者再次治疗。 共识中列举了重复治疗的指征，指出治疗后 3 个月，如非螺旋体抗体滴度上升，或未下降 2 个稀释度，应予重复治疗。 但对低非螺旋体抗体滴度者，如抗体滴度为 1 4 及以下者，抗体滴度通常不能达到下降 2 个稀释度。 对这部分患者，只要抗体滴度无上升，即无需重复治疗1,16。 国内专家一直以来遵循中国疾病预防控制中心性病控制中心有关妊娠梅毒治疗的推荐11,17-18。 最近发表的一些研究没有强调妊娠晚期应常规重复抗梅毒治疗8-9,19-20。 中华妇产科学 （第3 版）遵循国际通行规范，也没有推荐妊娠晚期常规重复抗梅毒治疗21。 现有证据表明，增加青霉素

13、剂量不能增强疗效3。 有必要研究妊娠晚期常规重复抗梅毒治疗与不常规重复治疗在预防先天性梅毒方面的效果差异。 2 治疗方案： Clement 等22综述了梅毒治疗的进展，显示目前治疗梅毒仍首选注射青霉素。 妊娠合并梅毒的治疗与非妊娠期梅毒治疗相似。 一期梅毒、二期梅毒和病程不到 1 年的潜伏梅毒，应用苄星青霉素 240 万U 肌内注射，1 次/周，连用 2 周；或普鲁卡因青霉素 80 万 U 肌内注射，1 次/d，连用 1014 d。 病程超过 1 年或病程不清楚的潜伏梅毒、梅毒瘤树胶肿及心血管梅毒，用苄星青霉素 240 万 U 肌内注射，1 次/周，连用 3 周（共 720 万 U）；或普鲁卡

14、因青霉素 80 万 U 肌内注射，1 次/d，连用 1014 d。 治疗神经梅毒应用水剂青霉素 300 万400 万U，静脉滴注，1 次/4 h，连用 1014 d；之后继续应用苄星青霉素 240万 U 肌内注射，1 次/周，连用 3 周（共 720 万 U）或普鲁卡因青霉素 240 万 U 肌内注射，1 次/d，加丙磺舒 500 mg 口服，4 次/d，两药合用，连用 1014 d1-4。 3 特殊问题： 对青霉素过敏者，首先应探究其过敏史的可靠性，必要时重新做青霉素皮肤过敏试验。 对青霉素过敏者，首选口服或静脉滴注青霉素脱敏后再用青霉素治疗1-4。 从 2 765 项回顾性研究中选出 13

15、 项符合标准的研究资料，共包括 3 466 780 例患者，分析发现，在其中 2 028 982 例应用苄星青霉素治疗的患者中，56 例（0.002%）出现过敏反应，4 例患者死亡，均死于严重过敏反应。 3 465 322 例非孕妇患者中，发生不良反应者 6 377 例（0.169%），在 1 244 例应用苄星青霉素的孕妇中，没有出现严重不良反应23。 脱敏无效时，可选用头孢菌素类抗生素或红霉素治疗，如头孢曲松500 mg 肌内注射，1 次/d，共 10 d，或红霉素 500 mg，4 次/d 口服，连续 14 d。 应注意头孢曲松可能和青霉素交叉过敏，有严重青霉素过敏史者不应选用头孢曲松，或应先进行青霉素脱敏。 尚缺乏头孢菌素类抗生素经胎盘到胎儿的药代动力学资料及其预防先天性梅毒效果的文献。 分娩后选择强力霉素治疗1。 吉-海反应（Jarisch-Herxheimer reaction）是抗梅毒治疗中，梅毒螺旋体被杀死后释放出大量异种蛋白和内毒素，导致机体产生的强烈变态反应，表现为发热、子宫收缩、胎动减少、胎心监护暂时性晚期胎心率减速等。 孕妇与胎儿梅毒感染严重者治疗后吉-海反应、早产、死胎或死产发生率高。 对妊娠晚期非螺旋体试验抗体高滴度（如RPR1 32 ）患者治疗前口服强的松 5 mg，4 次/d