胰空肠吻合术与胰管空肠粘膜吻合术的安全性比较的前瞻性临床随机.docx

1、胰空肠吻合术与胰管空肠粘膜吻合术的安全性比较的前瞻性临床随机封面研究者自主发起临床研究方案题目研究药物：适应症：临床试验分期：版本号：1.0版本日期：X年X月X日主办单位： 复旦大学附属肿瘤医院主要研究者： XXX课题组成员： XXX、XXX.统计设计与分析单位：统计设计与分析人员：版权为复旦大学附属肿瘤医院所有未经复旦大学附属肿瘤医院允许，不得擅自使用、印刷或泄漏研究者声明本人已经认真阅读了该研究方案，并认可该方案涵盖了执行研究所需的所有必要内容。本人将依据方案所述、遵照GCP原则进行临床研究。本人将向协助本人进行此项研究的所有人员提供本研究方案和相关资料。我将和他们就这些资料进行讨论，以确

2、保他们完全了解有关研究方法、研究执行等信息。主要研究者：XXX 签名日期方案概要试验名称研究者研究中心试验预计持续时间试验目标主要目标次要目标研究设计终点主要终点次要终点方法学安全性疗效受试者人数主要入选/排除标准研究药物试验药物对照药物治疗周期统计方法样本量的计算试验终点评估主要终点次要终点3.7.1试验药物和对照药物的剂量3.7.2给药方法3.7.3给药次数3.7.4给药疗程3.7.5用药的注意事项3.7.6合并用药或伴随治疗的规定3.7.7试验药物剂量调整或中止/终止治疗的规定.首字母缩略词/缩写语列表举例：研究背景：（不少于5000字）研究疾病的相关治疗进展回顾试验药物临床前研究资料（

3、药代、毒理）；药物有关的临床研究结果；已知试验药物对人体的安全性研究。病人获益/风险因素。已上市药物提供临床应用的疗效和安全性数据。本研究的主要科学依据，研究目的，所要达到的目标。本研究可能存在的安全性问题以及处理对策。国内外就该研究或相近领域最新的研究结果。标明参考文献和文献出处。2、研究目的主要目的举例：本研究的主要目的是基于研究者评估的无进展生存期（PFS），证明初治的XX疾病患者在接受XX治疗后，PFS 优于XX治疗。（明确主要研究变量）次要目的举例：评价并比较XX 或XX 两个治疗组的总生存时间（OS） 评价并比较两个治疗组的PFS 评价并比较接受XX或XX 联合用药治疗的患者的安全

4、性特征 评估两个治疗组的患者自述报告结局（PRO） 3、研究内容与方法3.1总体设计举例：本试验为X中心的XX性、XXXX的临床研究，比较XX与XX的有效性和安全性。选择XX的患者，按照XX的原则分为X组，分别行XX或者XX治疗。观察XX的发生率以及XX的发生率，评价XX的有效性和安全性。3.2 试验观察指标 1）主要指标2）其他指标3）评价指标 举例：3.3 患者入组标准举例：1）签署知情同意书，愿意按照方案完成研究的患者；2）年龄18-XX岁；3）ECOG评分0-2；4）组织学/细胞学证实的XX癌；5）可测量病灶（根据1.1 版RECIST 标准）6）曾接受且仅接受过一种治疗转移癌的化疗方

5、案。3.4 患者排除标准举例：1）有脑转移、不可控的脊髓压迫或癌性脑脊髓膜炎史，或新发现的脑部或软脑膜疾病证据。2）曾有其他恶性疾病。经适当治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、宫颈原位癌或已无病生存超过5 年的其他癌症患者可以入组。3）在随机分组前30 天内参与另一项临床试验，并接受研究性药物和任何包含研究性药物的伴随治疗。4）免疫缺陷、艾滋病感染者；5）严重的心肺肝肾脏功能不全；6）无法控制的感染或者活动性感染；7）怀孕、哺乳期妇女。3.5 患者退出或终止标准举例：1）患者不能依从试验程序。3.6 随机化随机分组可最大程度地降低已知或未知因素（如人口统计学和基线特征）可能导致的偏倚而增强两治疗组

6、间统计学比较的有效性。3.7 治疗方法采用随机对照研究的方法，分为X组： 治疗组A（n=X）采用XX 治疗组B（n=X）采用XX试验药物和对照药物的剂量，给药方法，给药次数，给药疗程，用药的注意事项，合并用药或伴随治疗的规定，试验药物剂量调整或中止/终止治疗的规定。举例：1 受试者治疗1.1 初始给药量1.1.1 X/X组的初始给药量1) 从Day1到Day21每天2次（早饭、晚饭后）按体表面积相应的剂量连续口服X 21天；给药量给药时间XX mg/m2Day1XXXXmg/m2Day11.2 减量和停药标准根据不良事件的分级（参考CTCAEv4.0）和相应的症状/体征，变更给药时间、给药量.

7、i骨髓抑制中性粒细胞计数1.5109/L，血小板计数100109/L不过，使用G-CSF的病例应在G-CSF给药结束后观察3日，中性粒细胞计数应2.0109/Lii肾功能障碍、肝功能障碍血清肌酐值中心正常值上限血清AST、ALT中心正常值上限2.5倍iii感染、发热、PS没有疑为感染的38.5以上的发热PS (ECOG)2iv消化系统毒性腹泻、食欲不振、口腔炎1级v神经系统损伤神经系统损伤1级如果出现大于3级的神经系统损伤（也包括短暂性的）则须中止给药或结束试验vi浮肿1级最好采取适当的对症疗法，浮肿消失后慎重地重新开始给药vii其他非血液毒性2级从第2周期起的减量标准上一个周期给药时出现的不

8、良事件XXX中性粒细胞计数 0.5109/L，或血小板计数 3级血清肌酐1.5 mg/dl以10 mg/m2的标度分段减量中心正常值上限 血清肌酐值 1.5 mg/dl不改变剂量出现认为是CDDP给药引起的4级的恶心、呕吐、食欲不振出现2级神经系统损伤并缓解（3级以上的损伤应中止给药或结束试验）X的停药、重新给药标准（治疗期）停药标准重新给药标准中性粒细胞计数1.0109/L1.0109/L血小板计数 中心正常值上限中心正常值上限感染有疑为感染的38.5以上的发热没有疑为感染的38.5以上的发热持续3日以上的消化系统症状（腹泻、食欲不振、口腔炎等）2级恢复至1级其他非血液毒性3级恢复至2级1.

9、3 合并用药（疗法）/支持疗法 本治疗中合并使用其他药物时须遵从下述规定，并将所用的合并用药（疗法）名称记录于病例报告表上。1.3.1 禁止合并的药物和禁止合并的疗法1.3.2 合并用药注意事项与下列药物合用时需注意。各药物的详细信息参照其最新的药品说明书。1.3.2.1 X 合并用药注意事项药物症状、体征和处理机理和风险因素苯妥英类可能发生苯妥英中毒（恶心、呕吐、眼球震颤和运动异常），须密切观察患者的一般状况。如发现异常，须采取停药等相应措施。替加氟可抑制苯妥英的代谢，从而导致苯妥英血药浓度升高。华法令钾可能增强华法令钾的作用，须注意凝血功能的变化。其作用机理不明。其它的抗肿瘤药或放射治疗可

10、能加重造血功能异常和胃肠道反应等不良反应，须密切观察患者的状况，如发现异常，须采取减量或停药等相应措施。相互之间加重不良反应。1.3.2.2 X合并用药注意事项 支持疗法根据不良反应可以予以相应的治疗，并在病例报告书上记录。1) 中性粒细胞减少时给予G-CSF制剂等药物（包括其他白细胞减少治疗药），但不可进行预防性给药。出现以下情况时可给予G-CSF等药物治疗： 中性粒细胞1.0109/L且出现发热症状（原则上在38.5以上）时 中性粒细胞降至0.5109/L时 上一个周期中性粒细胞1.0109/L且出现发热症状（原则上在38.5以上）、或中性粒细胞降至0.5109/L，相同的化学疗法后中性粒

11、细胞不足1.0109/L时2) 发生感染时可予以抗菌素治疗；3) 发生严重腹泻、脱水症状时可予以止泻药和输液治疗；4) 对恶心、呕吐进行止吐剂、地塞米松（Dexamethasone）等的预防性给药；5) 出现过敏症时须予以适当处理；6) 出现浮肿时须予以适当处理；7) 对高血压等并发症可予以适当的治疗；8) 对其他不良事件可予以适当处理。1.4 后续治疗1) 方案治疗结束后，无治疗观察直至PD。关于PD后的治疗无特殊规定；2) 关于方案治疗中止后的后续治疗无特殊规定；3) 实施后续治疗时，应将实施的疗法记录于病例报告表。1.5 患者依从性的记录主要研究者或研究者指导受试者遵守研究用药品的用药方

12、法，门诊时就服药情况等仔细进行问诊和调查（回收剩余研究用药品等），并将结果记入病例报告表。2 疗效评价2.1 疗效评价指标2.1.1 无进展生存期 指从随机化开始到确认肿瘤进展日期或因任何原因死亡的日期中最早的日期的时间。若未到上述标准，则采用末次评价日期进行分析。2.1.2 客观缓解率指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，它包含了完全缓解（CR，Complete Response）和部分缓解（PR，Partial Response）的病例。计算公式为：（CR病例数PR病例数）/FAS100（%）。 FAS（全分析集）指合格病例中，给药一次以上的病例。根据RECIST指南（1.1版

13、）评价受试者可测量病灶缩小程度计算肿瘤缓解率。2.1.2.1 可测量病灶的定义符合以下标准中任意一条的病灶为“可测量”病灶：1) 符合以下标准中任意一条的非淋巴结病灶：1 在层厚不超过5 mm的CT图片上最长径10 mm ；2 在层厚超过5 mm的CT图片上最长径2倍层面厚度；3 符合标准或的存在软组织成分的溶解性骨病灶；4 无可测量的非囊性病灶，符合标准或的囊性病灶。 2) 在层厚不超过5 mm的CT图片上淋巴结病灶的短径15 mm；注意：短径10 mm且15 mm的淋巴结病变是不可测量的病变，短径10 mm的淋巴结不作为病灶。3) 在肺区周围（不与胸壁或纵膈膜相连）通过X线胸部显示最长径2

14、0 mm的病变；4) 可用测径器测量或能拍彩色照片（例如，皮肤转移灶）的最长径10 mm的表面病变。2.1.2.2 不可测量病灶的定义所有其他非可测量的病灶均视为不可测量病灶。确定为不可测量的病灶包括：1) 除存在可测量的软组织成分的溶解性骨病灶以外的骨性病变；2) 除在上述中描述的病变以外的囊性病变；3) 接受过局部治疗如放疗的病灶；4) 软脑膜疾病；5) 腹腔积液和胸腔积液、心包积液；6) 炎性乳腺病变；7) 皮肤或肺淋巴管浸润；8) 通过体格检查证实的腹部肿块/腹腔器官肿大，但是影像学技术无法重现的病灶。2.1.2.3 靶病灶的选择和基线记录每位受试者最多选择5个病灶（每个脏器最多2个病

15、灶）作为靶病灶，并以大小按降序排列：按非淋巴结病灶的最长径和淋巴结病灶的短径。靶病灶应该尽可能代表所有受累器官，并且易于重复测量。靶病灶部位、测量方法、测量日期、非淋巴结靶病灶的最长径、淋巴结病灶的短径以及直径总和均将以从颅端到尾端在CRF中记录。2.1.2.4 非靶病灶的选择和基线记录对于所有非靶病灶，无论是否可测量，均应记录病灶部位、测量或检测方法和日期。在一个脏器或一个部位的多发病灶可收集记录为一个非靶病灶；例如，“多发的盆腔淋巴结肿大”或“多发性肝转移”。2.1.2.5 肿瘤缓解的记录研究治疗开始后，使用与基线时相同的方法（相同的影像学检查条件如扫描的层厚、造影剂的使用）每6周（1周）

16、评价一次靶病灶和非靶病灶。并记录以下数据：非淋巴结靶病灶的最长径，淋巴结靶病灶的短径，非靶病灶消失或进展与否，以及是否发现新病灶。(1) 靶病灶表 7-1 靶病灶的疗效标准CR（完全缓解）所有靶病灶消失任何有病理意义的淋巴结（无论是靶病灶或非靶病灶）的短径必须缩小至10 mmPR（部分缓解）以基线直径总和为参考，靶病灶的直径总和缩小至少30%SD（疾病稳定）以研究中最小直径总和为参考，既未出现足够的缩小确认PR，也未出现足够的增大以确认PD时PD（疾病进展）以研究中最小直径总和（如果基线时总和为最小值时，包括基线时总和）为参考，靶病灶的直径总和增加至少20%。除了相对增加20%以外，总和绝对值

17、也必须证实增加至少超过5 mm。（出现一个或多个新病灶也视为疾病进展）NE（无法评估）由于任何原因无法评价病灶，或测量结果不能提供CR、PR、PD或SD的证据靶病灶大小总和的缩小率 =（基线时总和-评价时总和）/（基线时总和） 100%靶病灶大小总和的增加率 =（评价时总和-最小总和）/（最小总和） 100%1) 基线时记录的所有靶病灶应该在随后的每次评价时记录其实际的测量结果，即使是非常小时也应记录（例如，5 mm）。当靶病灶变得太小而无法测量时，无论CT扫描的层厚如何，如果病灶看起来消失，应该记录为0 mm，如果病灶认为存在，记录为5 mm；2) 如果病灶大小的缩小满足PR的标准而非靶病灶

18、的大小的增加满足PD的标准，疗效将记录为PD；3) 如果非淋巴结病灶在治疗时散裂为多个病灶时，应将各单个病灶的最长径相加来计算靶病灶的总和；4) 如果靶病灶融合以致于无法彼此区分，应使用融合病灶的最长径作为靶病灶的直径总和。如果一个病灶与另一个病灶相连，但是仍可彼此区分，将对每个病灶的最长径进行相加。(2) 非靶病灶表 7-2 非靶病灶的疗效标准CR（完全缓解）所有非靶病灶消失和肿瘤标志物水平正常。所有淋巴结必须在大小方面无病理意义（短径 PR SD PD NE，以最佳结果的降序排列。将根据以下标准从整个治疗周期的总体缓解中确定总体最佳疗效。当满足不同分类标准时，将选择最佳分类作为总体最佳疗效

19、。表 7-5 评价总体最佳疗效CR（完全缓解）在4周的间隔期分别进行2次连续评价时总体疗效为CR。确定CR总体疗效的第二次CR的日期将为证实CR的日期PR（部分缓解）在4周的间隔期分别进行2次连续评价时总体疗效为PR。确定PR总体疗效的第二次PR的日期将为证实PR的日期SD（疾病稳定）在开始研究治疗后直至6周评价时总体最佳疗效未达到CR或PR，非PD或在一次或多次评价时总体疗效为SD或更好PD（疾病进展）未达到CR、PR或SD，并且证实总体疗效为PDNE（无法评估）在所有评价时总体疗效为NE 2.1.3 总生存期（OS）指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间（对于死亡之前就已经失访的患者，将

20、最后一次随访时间计算为死亡时间）。2.1.4 治疗失败的时间（TTF）指从随机化开始至治疗中止/终止的时间，包括任何中止/终止原因，如疾病进展、死亡、由于不良事件退出、患者拒绝继续进行研究或者使用了新治疗的时间。 2.2 疗效评价方法为控制偏倚，由中立机构在盲态下评价所有病例的影像学诊断，并采用该结果作为评价本试验的指标的依据。3 安全性评价3.1 定义不良事件（Adverse Event）指病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。不良反应（Adverse Drug Reaction）指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。本

21、研究的不良反应：不良事件中被判定与研究药物有关的不良事件（包括实验室检查值的异常变动）为本研究的不良反应。严重不良事件*（Serious Adverse Event）系指临床研究过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。* 注：因原发疾病进展PD（根据方案规定的PD）导致的不良事件，不应该纳入不良事件。但是在方案治疗期间或方案治疗结束后30日以内PD导致死亡的事件，应作为SAE报告。3.2 评价方法1) 方案治疗中、或方案治疗结束后30日以内、二线治疗开始前，观察到的不良事件根据观察、检查项目及流程中规定的流程进行评价。在病例报告表上记录各周期

22、中各种不良事件及其严重程度；以CTCAE V4.0对观察到的不良事件进行评价。对不良事件进行分级时，定级为1-5级中最接近的一种：1级：轻症/轻度损伤2级：中度症状/中度损伤3级：重症/高度损伤4级：威胁生命或导致无法活动的损伤5级：死亡2) 与治疗方案的因果关系：努力确定每个不良事件发生的原因。基于试验药物和不良事件发生的合理可能性，将治疗方案与不良事件的相互关系分为以下两类： 无关：试验药物与不良事件之间不存在合理的可能性 有关：试验药物与不良事件之间存在合理的可能性试验药物与不良事件之间的相关性建立在下面的基础上：1 包括实验室检查值异常在内的不良事件发生在试验药物给药后合理的时间内，然

23、而不良事件不能被合理的解释为原发疾病、并发症或者合并用药所导致的临床状况； 2 中止试验药物给药后出现例如不良事件消失或减轻等临床经过； 3 再次给药时，证实有药理或临床上的不良事件重现性。3) 将出现的不良事件的程度记录于病例报告表上。3.3 严重不良事件的紧急报告和应对在方案治疗期间或方案治疗结束后30日内发生严重不良事件时须按照以下规定予以处理。在临床研究过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，并在24小时内同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者，及时向伦理委员会报告，并在报告上签名及注明日期。申办者应与研究者迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要的措施以保证受试者的安全和权益，并及时向药品监督管理部门和卫生行政部门报告，同时向涉及同一药物的临床研究的其他研究者通报。3.8 统计方法3.8.1样本量的估计根据文献报道(标明研究出处)，XX的发生率在X-X%之间所以，本研究初步拟定设定在检验水准=0.05（双侧）的情况下发现这两个率的差异有统计学意义，或发现两者有差异的把握度为X，且X组病人的入组比例为