地佐辛产品知识问答.docx

1、地佐辛产品知识问答引言疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。它既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状。分为躯体痛，内脏痛，神经性疼痛等。疼痛重者可导致休克，因此及时地缓解疼痛是十分重要的。阿片类镇痛药主要是通过激动中枢神经系统的特定部位的阿片受体，而产生镇痛作用，并同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。因其镇痛作用与激动阿片受体有关，且易产生药物依赖性或成瘾性，易导致药物滥用及停药戒断症状，故称阿片类镇痛药或麻醉性镇痛药、成瘾性镇痛药。阿片类镇痛药，是最古老的镇痛药，也是迄今为止最有效的镇痛药物，

2、因其止痛作用强，在中重度疼痛中具有无可取代的地位。阿片类药物可以抑制痛觉在中枢神经系统内的传导，提高痛阈值，从而增强了镇痛作用。用于疼痛的阿片类药物有多种，当前临床常见的有吗啡、芬太尼和曲马多等。由于阿片类药物易产生依赖性和成瘾性，国家将其列为特殊管理药物中的麻醉药品或精神药品，大多数阿片药品虽镇痛强度大，但由于易成瘾，药物滥用倾向高，都被列为麻醉药品，如：吗啡、芬太尼。我公司的加罗宁（地佐辛注射液）是一种强效阿片类镇痛药，能缓解术后和癌症等引起的疼痛。临床研究证明加罗宁的镇痛强度、起效时间和作用持续时间与吗啡相当，耐受性好，药物滥用倾向低于吗啡。动物试验表明，小鼠、大鼠的催促和自然戒断反应程

3、度看，地佐辛产生身体依赖性的潜力明显低于盐酸吗啡，并且不会随着剂量的增加而增加，反而会有所下降。同时大鼠的条件性位置偏爱试验表明，地佐辛产生精神依赖性与吗啡相当，比丁丙诺啡低，也具有升限效应。这些研究结果都说明了地佐辛的药物滥用倾向低。所以国家未将地佐辛列入麻醉药品管理，只列入了精神药品二类管理，并且地佐辛注射液在美国未被列入控制药物法规，WHO鉴定委员会也未将之列入控制药物。这都证实了地佐辛的药物滥用倾向低。临床上需要镇痛的病人很多，比如癌痛、手术疼痛，分娩疼痛、内脏绞痛等。疼痛给患者带来的不仅是身体伤害，更多的是精神和心理伤害。过去几年，因为过分强调防止药物滥用，医生使用麻醉品非常慎重，导

4、致许多人仍在饱受疼痛的折磨，特别是在一些落后的地区。但最近几年疼痛也受到医疗界的关注，2005年世界卫生组织及国际麻醉药品管制委员会帮助各国改善阿片类镇痛药的使用。这是管制药品使用的一个重大进步。随着经济发展、生活水平的提高，医疗界的重视，阿片类镇痛药的使用逐年增加，但要求也越来越严格。目前市场上阿片类镇痛药较多，但大多数都存在一些缺陷。而近几年镇痛强度大，作用时间长，成瘾性小的镇痛药已经受到广大医生和患者的青睐。我们也坚信加罗宁（地佐辛注射液）会为更多的伴有中、重度疼痛的患者减轻痛苦，提高患者的生活质量。第一部分 疼痛及相关知识1.疼痛的定义国际疼痛学会对疼痛的定义为 ：疼痛是非愉快的感觉体

5、验和情感体验，通常在发生或引起各种组织损伤乃至继续组织损伤时的一种特殊表现。目前疼痛已成为继体温、脉搏、呼吸、血压四大生命体征的第五生命体征。疼痛具有下述特征： 它是一种重要的生物安全机制，当出现情况时它能唤起避免损伤行为； 疼痛是一种个人的、主观的、多方面的体验，根据不同的生理、心理、社会和文化因素而变化。2.疼痛给生活带来了哪些不便？疼痛对生活质量的影响：疼痛不仅给病人躯体带来不适，同时对精神、心理、体质等方面也会产生不同程度的影响，直接影响病人的生活和生存质量。对严重的术后疼痛常常导致病人的睡眠不足，造成情绪低落，妨碍组织康复，其结果必然加剧病人对止痛剂的依赖性，延长住院时间。对呼吸的影

6、响：剧烈疼痛可导致呼吸浅而急促，甚至呼吸困难或暂停。对心理的影响：疼痛常引起恐惧和焦虑。长期疼痛的折磨使病人产生悲观绝望甚至轻生的念头。3.疼痛的分类根据疼痛持续时间，疼痛可分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛持续时间相对较短，通常指疼痛时间短于3个月，而与程度无关。急性疼痛是疾病的重要症状，常因伴有损伤而引起人们注意。急性疼痛可能复发，例如偏头痛，但每次复发都可认为是急性疼痛的一次发作。突发性疼痛又称爆发性疼痛，是由于疼痛刺激的突然增强导致原镇痛方案的短期失效，或定义为接受慢性疼痛药物治疗的患者，在维持镇痛水平基线上出现的短暂性疼痛，与活动相关和不相关，有诱因或无明确诱因。慢性疼痛被定义为超过3

7、个月或6个月的持续疼痛。慢性疼痛可以在没有可识别的组织损伤情况下持续存在，慢性疼痛患者常伴有焦虑、失眠、抑郁等精神心理改变，患者的生理功能和生活质量严重受损。急性疼痛如果不能及早和充分控制，可能发展为慢性疼痛，这可能是外周伤害感受器发生敏化，脊髓神经元的可塑性改变，中枢神经系统至敏所致。慢性疼痛也可分成癌痛和非癌痛，两者有一定区别。对癌痛患者疼痛的缓解既依赖于肿瘤细胞的杀灭，也取决于疼痛传导途经的阻断，由于不少患者预期生命有限，对药物长期使用出现的依赖性顾虑较少。而对于慢性非癌痛患者，由于患者与正常人有一样的预期生命，减轻疼痛和提高生活质量同样重要，因此疼痛的缓解要求使用毒性小能尽量保留患者生

8、活质量和工作能力的治疗方法。4.疼痛的常用评估方法目前常用的疼痛评估方法有以下几种： 视觉摸拟评估法(visual analogue scale，VAS J)。 文字描述评估分量表(verbal descriptors scale，VDS)。 数字评估分量表(numericalrating scale，NRS)，由病人在10分制的标尺上根据疼痛自评：0级为无疼13级为轻度疼痛46级为中度疼痛710级为重度疼痛。Wongbaker面部表情疼痛量表 ，通过观察患者的行为改变，用6个不同的面部表情(从微笑至悲伤至哭泣)来表达疼痛的程度。从上到下分别被标为05分，表示无痛、极轻微疼痛、稍显着疼痛、重度

9、疼痛和剧疼。因其直观理解，较适用于病情较重，语言表达困难的病人。Mcgill疼痛分级，用问答法将疼痛分为5级，即0级无疼；1级有疼痛感但不严重；2级轻度疼痛，不舒适；3级疼痛，痛苦；4级疼痛较剧，恐惧感；5级剧疼。5.镇痛药分类麻醉性镇痛药：芬太尼、哌替啶、吗啡、布桂嗪、地佐辛、布托啡诺 非麻醉性镇痛药：阿司匹林、双氯芬酸、吲哚美辛、美洛昔康、帕瑞昔布辅助性镇痛药：卡马西平、可乐定、氯胺酮6.麻醉性镇痛药的定义麻醉性镇痛药(narcotic analgesics或narcotics)，通常是指作用于中枢神经系统能解除或减轻疼痛并改变对疼痛的情绪反应，剂量过大时则可产生昏睡的药物。7.什么叫依赖

10、性？是在长期应用某种药物后，机体对这种药物产生了生理性或精神性的依赖和需求，分生理依赖和精神依赖两种。生理依赖性（physiological dependence）也称躯体依赖性（physical dependence），具有耐受性证据或停药症状。精神依赖性（psychological dependence）是需要药物缓解精神紧张和情绪障碍、但无耐受性和停药症状的一种依赖性。药物滥用，尤其是兴奋药或麻醉药的滥用是引起依赖性并具有社会意义的重要问题。第二部分 加罗宁产品知识8.加罗宁的主要适应症加罗宁主要适用于癌痛及术后中重度疼痛等患者的治疗。9.加罗宁的注册分类加罗宁的注册分类为化学药品第二类

11、10.加罗宁的性状及规格性状为略带粘稠无色的澄明液体。规格为1ml:5mg/支。每盒4支，每件20盒。11.加罗宁的用法用量肌注：推荐成人单剂量为520mg，但临床研究中的初剂量为10mg。应根据病人的体重、年龄、疼痛程度、身体状况及服用其它药物的情况调节剂量。必要时每隔36小时给药一次，最高剂量20mg/次,一天最多不超过120mg/天。静注：初剂量为5mg，以后10mg/24小时。按照5mg注射液放入50ml生理盐水中的比例，缓慢静脉滴注（10分钟以上），推荐为10mg注射液放入100ml生理盐水中，缓慢静滴。12.加罗宁的不良反应国外临床研究中心发生不良反应为：1.恶心、呕吐、镇静及注射

12、液部位反应发生率为3-9；2.头晕发生率在1-3；3.出汗、寒战、脸红、血红蛋白低、水肿、高血压、低血压、心律不齐、胸痛、苍白、血栓性静脉炎、嘴干、便秘、腹泻、腹痛/紧张、焦虑、神志不清、叫喊、错觉、睡眠不好、头痛、谵语、抑郁、呼吸抑制、呼吸系统症状、肺不张、复视、语言含糊、视力模糊、尿频、尿等待、尿潴留、瘙痒、红斑、等1%。未见明确因果关系的不良事件有：碱性磷酸酶及血清谷草转氨酶升高、打呃、耳充血、耳鸣。国内临床研究中发生不良反应为：单次用药组：轻度恶心发生率为%。一周用药组：轻至中度的呕吐、恶心和头晕发生率%。13.加罗宁的注意事项1、本品含有焦亚硫酸钠，硫酸盐对于某些易感者可能引起致命性

13、过敏反应和严重哮喘。2、本品具有阿片拮抗剂的性质，对麻醉药有身体依赖性的病人不推荐使用。3、本品为强效阿片类镇痛药应在医院内使用，以便及时发现呼吸抑制和进行适当治疗。4、对于脑损伤、颅内损伤或颅内压高的病人，使用本品产生呼吸抑制可能会升高脑脊液压力。对此类患者仅在必要时使用，要尤为注意。5、本品可引起呼吸抑制，患有呼吸抑制、支气管哮喘、呼吸梗阻的病人使用本品要减量。6、本品经过肝脏代谢和肾脏排泄，肝、肾功能不全者应用本品应低剂量。7、胆囊手术者慎用本品。8、使用本品的患者在药物作用存在时，不应开车或操作危险的机器。9、阿片类镇痛药、普通麻醉剂、镇静药、催眠药或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）

14、与本品同用会产生添加作用。因此，联合治疗时，一种或全部药物的剂量都应减少。10、本品与酒精和/或其它中枢神经系统抑制剂合用可能对病人产生危害，不在医疗环境控制下，酒精成瘾或服用这类药物的病人慎用本品。11、本品溶液变色或有沉淀则停止使用。12、地佐辛在动物滥用倾向性试验中已替代吗啡，在滥用倾向试验中有经验的药物滥用者认为地佐辛为麻醉品，但在药物的进展中，未发现临床滥用的迹象。地佐辛是混合的阿片激动-拮抗剂，比吗啡、度冷丁这种纯阿片类药物滥用倾向低。但所有这类药物对某些人均有滥用倾向，尤其是那些曾经滥用阿片类药物或依赖者。在动物试验中，地佐辛诱导身体依赖的能力有限，在临床使用中未见本品耐受性和依

15、赖性增强。14.加罗宁的作用机制是什么？地佐辛是新型桥环氨基四氢萘，是阿片受体混合激动-拮抗剂，对受体产生激动作用，对受体有部分激动作用，但不产生典型的受体的依赖。阿片受体分为、三种，分布在痛觉传导区以及与情绪和行为有关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓胶质区。这些复杂的受体可以被不同的激动剂激活，产生不同的生物效应。激动受体会产生脊髓以上镇痛，引起呼吸抑制、较少胃肠蠕动、恶心呕吐、心率减慢和药物依赖性；激动受体的药物会产生脊髓镇痛、镇静和轻度的呼吸抑制。地佐辛对受体只引起较弱的效应，有时还可因对抗激动药的部分效应，即表现部分阻断作用，故而相关副作用较少。地佐辛对受体完全

16、激动，镇痛作用强。15.加罗宁的特点及研发背景地佐辛是作用于阿片受体的镇痛药，兼有激动剂和拮抗剂的作用。由于地佐辛对受体亚型亲和力与其他阿片类药物不同而具有不同的特点：（1） 镇痛作用与吗啡相当，比度冷丁强59倍。（2） 副作用轻微、耐受性好，药物依耐性低。国外报道在2000余例临床观察中未发现依赖性增加。因此，在美国地佐辛未被列入控制药物法规，WHO鉴定委员会也未将之列入控制药物。由于我国目前使用的麻醉镇痛药，绝大数都有药物依赖性。因此临床上迫切需要镇痛作用强，副作用轻微，药物依赖性极低的镇痛药。因而开发了地佐辛。由于地佐辛的依赖性低，在我国被列入精神药品二类。 16.加罗宁不需要红处方的依

17、据是什么？在中国食品药品监督管理局发布的“麻醉药品和精神药品生产定点批件”中，地佐辛的管制类别为第二类精神药品，依据卫生局麻醉药品、精神药品处方管理规定，第八条麻醉药品和第一类精神药品处方的印刷用纸为淡红色，处方右上角分别标注“麻”、“精一”；第二类精神药品处方的印刷用纸为白色，处方右上角标注“精二”。规定要求，具有处方权的医师在为患者首次开具麻醉药品、第一类精神药品处方时，应当亲自诊查患者，为其建立相应病历，留存患者身份证明复印件，要求其签署知情同意书，病历由医疗机构保管。开具麻醉药品、精神药品使用专用处方。麻醉药品、第一类精神药品注射剂处方为一次用量。第二类精神药品处方一般不得超过7日用量

18、，对于某些特殊情况，处方用量可适当延长，但医师应当注明理由。17.如何证明地佐辛是扬子江药业的独家品种？在国家药品食品监督管理局网站，国产药品查询及进口药品查询一栏输入“地佐辛“，结果扬子江药业是唯一生产地佐辛的厂家。18.加罗宁“强效镇痛”的依据加罗宁单支剂量5mg静注镇痛疗效优于5mg吗啡。一项由密歇根大学医学中心进行的随机、双盲、平行对照研究，该研究入选206例患者，评估和比较了术后中重度疼痛患者单剂量静脉注射地佐辛5mg或吗啡5mg的镇痛疗效。结果表明，从给药后15分钟开始到给药后1小时，静脉注射地佐辛5mg平均疼痛缓解分值显着优于吗啡5mg；在整个6小时治疗期间，医生和病人对地佐辛的

19、镇痛满意率高于吗啡（P）。（Ref: Pandit UA, Kothary SP, Pandit SK. Intravenous dezocine for postoperative pain: a double-blind, placebo-controlled comparison with morphine. J Clin Pharmacol. 1986, 26(4):275-280）19.加罗宁“快速起效”、“持久有效”的依据加罗宁肌注/静注15分钟起效，单支剂量持续6小时有效。一项随机、双盲、平行对照研究，该研究入选60例恶性肿瘤患者，评估和比较了慢性中重度癌痛患者单剂量及多剂量肌肉

20、注射地佐辛10mg或布托啡诺2mg的镇痛疗效及药物安全性，结果表明，地佐辛起效迅速，在用药后15分钟即有明显镇痛效果，其镇痛作用持续至给药后6小时。（Ref: Stambaugh JE Jr, McAdams J. Comparison of intramuscular dezocine with butorphanol and placebo in chronic cancer pain: a method to evaluate analgesia after both single and repeated doses. Clin Pharmacol Ther. 1987, 42(2):

21、210-9）20.加罗宁“绿色镇痛”的依据（1）加罗宁“药物滥用倾向低”。a、身体依赖性低于吗啡和喷他佐辛小鼠、大鼠的催促和自然戒断反应程度看，地佐辛产生身体依赖性的潜力明显低于盐酸吗啡，并且不会随着剂量的增加而增加，反而会有所下降（1）。猴的催促和自然戒断反应试验表明（2），地佐辛产生身体依赖性明显低于盐酸吗啡和喷他佐辛。b、精神依赖性吗啡相当，低于丁丙诺啡和布托啡诺大鼠的条件性位置偏爱试验表明，地佐辛产生精神依赖性与吗啡相当，也具有升限效应。picker等（3）所进行的辨别试验中，地佐辛较丁丙诺啡和布托啡诺的精神依赖性低。（Ref:1. 王宇伟 申秀萍 贺奇刚等，地佐辛身体依赖性和精神依赖

22、性动物试验2. Mall jL,Rosenthale ME and Gluckman pharmacology of Wy-16225,a new Analgesic Pharmaco Exper (3):488-498,1975.3. Picker MJ. Discriminative stimulus effects of the mixed-opioid agonist/antagonist dezocine: cross-substitution by mu and delta opioid agonists. J Pharmaco Exper Ther, 283(3): 1009-1

23、017）(2)加罗宁安全性高，不良反应少。一项随机、双盲、平行对照研究，该研究入选60例恶性肿瘤患者，评估和比较了慢性中重度癌痛患者单剂量及多剂量肌肉注射地佐辛10mg或布托啡诺2mg的镇痛疗效及药物安全性，结果表明，反映镇痛药安全性的平均镇静分数，地佐辛显着低于布托啡诺；地佐辛不良反应明显低于布托啡诺，由于不良反应的发生而退出试验，布托啡诺组（35%）显着高于地佐辛组（0%）（P），具有可比性。双盲对照试验一周给药用于癌痛共入选63例患者，其中地佐辛组有3例患者（2例因发生不良事件，1例因缺乏疗效），吗啡组有4例患者（因发生不良事件）于中途退出试验，仅用药一天。参与疗效评价的为56例，其中地

24、佐辛组31例，吗啡组25例，参与安全性评价的为63例，其中地佐辛组34例，吗啡组29例。受试者的一般情况经统计学分析试验组和对照组的年龄、性别和体重的组间差异无统计学意义（P），具有可比性。开放试验单次给药用于泌尿外科术后疼痛入选32例患者，其中2例因不符合入选条件，1例因给药方法不符合方案要求被剔除，进行疗效和不良反应评价的均为29例，其中男19例、女10例，平均年龄为岁，平均体重为10.3公斤。有效性评价：本试验以我国目前最常用的术后镇痛药度冷丁为对照药，用于手术后中、重度急性疼痛，结果显示两药起效较快，用药小时后即看到明显的镇痛效果，试验组用药后小时中度以上疼痛缓解率达%，用药后4小时达

25、%并一直保持到用药后6小时。对照组用药后小时 的中度以上疼痛缓解率为%，4小时为%，6小时最高为%。经统计学分析，两组用药后各时点的疼痛强度差、疼痛缓解度、有效率及总有效率的差异均无统计学意义。表明10mg地佐辛与50mg度冷丁具有相当的镇痛强度、起效时间和作用持续时间。另从29例泌尿外科术后中、重度疼痛患者的用药结果同样表明地佐辛有良好的镇痛作用。以硫酸吗啡为对照药，用于中、重度癌痛患者时，用药后1小时试验组和对照组分别有%和%的患者疼痛有不同程度的缓解。在以后的用药过程中，试验组和对照组中度以上缓解率分别是保持在%和%之间。经统计学分析，用药后两组各时点疼痛强度差的差异无统计学意义；两组仅

26、用药第3天20点疼痛缓解率的组间差异有统计学意义（P=），其余各时点的疼痛缓解率和中度以上缓解率的差异均无统计学意义；两组有效率及总有效率的差异无统计学意义。表明10mg地佐辛与10mg硫酸吗啡对中、重度癌痛有相似的镇痛效果。安全性评价：本品临床研究中未发生严重不良事件，一次给药后对患者的呼吸、心率和血压无明显影响，试验组和对照组的不良反应发生率为%和%，一次给药开放试验组未发生不良反应。一周给药试验组和对照组的不良反应发生率分别为%和%；主要有呕吐、恶心和头晕等。用药对两组患者的心率、呼吸及血压无明显影响，用药前后血、尿常规、肾功能、肝功能和心电图未见异常变化。表明地佐辛的安全性与吗啡、度冷丁相似。结论：地佐辛注射液多中心临床试验结果说明其是一种镇痛强度和安全性与吗啡相似的强镇痛药，对中、重度疼痛有良好的镇痛效果和较好的安全性。26.加罗宁的药理、毒理作用加罗宁的药理作用地佐辛是一种强效阿片类镇痛药。地佐辛能缓解术后疼痛，其镇痛强度、起效时间和作用持续时间与吗啡相当。当稳态血药浓度超过59ng/ml时，产生缓解术后疼痛的作用；当平均峰浓度达到45ng/ml时则出现不良反应。出现最大镇痛作用的时间比血药浓度达峰时间晚2060分钟。加罗宁的毒理作用生殖毒性 大鼠静脉注射或肌肉注射给予地佐辛