数据与安全监察委员会的建立及其职能的操作指引.docx

1、数据与安全监察委员会的建立及其职能的操作指引数据与安全监察委员会的建立及其职能的操作指南引 言本操作指南是为健康研究的申办者筹建数据与安全监察委员会（DataandSafetyMonitoringBoards，DSMB）并发挥其职能提供指导。在评估现有各国与国际组织的DSMB的指南与要求，和考察了各国与全世界研究机构DSMB的现行惯例的基础上，制定了本指南。有关人类受试者生物医学研究实施的伦理与科学准则已制定有国际指南，包括赫尔辛基宣言、国际医学科学组织委员（CIOMS）的人体生物医学研究国际伦理指南，以及WHO与ICH的GCP指南。WHO/TDR的生物医学研究审查的伦理委员会操作指南有助于发

2、展健康研究的伦理审查，其所建立的国际标准提高了伦理审查的质量与一致性。遵循健康研究的伦理与科学指南有助于保护研究受试者的尊严、权利与安全，促进受试者的健康，并保证研究结果的有效性。随机对照的临床试验作为评估一个医学干预措施的安全性与有效性的标准方法，已有50多年历史。比较不同的疗法，得出结论的过程是复杂而严格的。涉及人类受试者的研究在伦理方面的一个基本原则是，如果研究的设计不再合理，研究就应该中止。如果有如下确凿证据，研究也应中止：如研究已经完成主要目标，或者累积的证据表明主要目标很可能无法实现，或者受益/风险（伤害）比有负面趋势。此外，如果累积的数据不符合研究设计的假说，可能需要修改研究。对

3、于有严重不良结果或终点的研究，如死亡、高的发病率或不可逆的副作用，尤其需要考虑这些问题。为保证研究的完整性和/或保护受试者的权利与健康，可能需要数据与安全监察委员会在某些时点提出修改研究的建议。这些建议通常与患者的安全性相关，包括关于剂量、疗程和/或合并治疗的建议。DSMB还可能对研究的纳入标准、样本大小和/或受试者招募速度提出建议。在这些情况下，申办者与研究者需要独立的建议以做出决策。为确保研究的科学性，保护人类受试者，保证数据的可靠性与避免利益冲突，独立的数据与安全监察委员会可能是必要的，尤其是对复杂的或关键性的研究。现在已经认识到：对在研的研究项目继续进行的合理性与安全性提供独立的评价，

4、DSMB往往是最合适的，这样可以最大限度的使研究遵循科学与伦理准则。1目的本指南旨在促进对健康研究科学性的维护和对人类受试者的保护。本指南描述了DSMB的章程、作用、职责与操作的组织结构，意在对现行的法规与惯例做出补充，让申办者在此基础上制定DSMB职责的具体书面规程。在这点上，本文提供国际指南，帮助申办者制定、评估与逐渐完善DSMB章程与操作规程。本指南还将帮助DSMB成员、申办者、研究者、伦理委员会成员、药事管理当局、受试者及他们所属的机构团体了解DSMB的作用与职责。本指南的用户还应关注当地有关健康研究的法律法规，尤其是关系到DSMB建立与操作的内容。本指南无意于取代国家的法律法规。2D

5、SMB的必要性所有的临床研究都需要有安全监察贯穿始终，但不是所有的研究都要求由一个DSMB实施监察。研究的目的在于挽救生命、预防严重疾病的进展或降低严重不良健康后果的风险时，DSMB可能起到关键作用。如果要求有中期数据分析，以确保研究受试者安全性时，DSMB就尤其重要。下列类型的研究通常考虑设立DSMB：2.1对照研究，其主要或次要终点是死亡和/或发生严重疾病。2.2随机对照的研究，其主要的研究目的是评价降低严重疾病的发病率或死亡率的一个新干预措施的有效性与安全性。2.3高风险干预措施的早期研究，无论是否随机，例如：有不可预防的、潜在致命的并发症风险，或常见的、引起关注的、可预防的不良事件（尤

6、其是A类药物反应）。2.4创新性的干预措施的研究早期阶段，其临床安全性信息非常有限，或先前的资料提示有潜在严重不良后果的可能。2.5设计复杂的研究，或预期累积的数据难以解释的研究，或累积的数据可能影响研究的设计和受试者安全性的研究，尤其是长期的研究。2.6研究中获得的数据证明应中止研究，如一干预措施的目的在于降低严重疾病的发病率或死亡率，而事实可能有不良反应或缺乏疗效，导致发病率或死亡率增加。2.7在紧急情况下实施的研究。2.8涉及弱势人群的研究。当然，并不是上述类型的研究都要求有DSMB。相反，上述范围以外的某些研究，也可能具备建立DSMB的其他合理理由。总之，申办者应在一项研究开始以前考虑

7、是否有必要建立DSMB。对于特定的研究，伦理委员会也可以向申办者提出建立DSMB的建议。虽然DSMB与伦理委员会没有直接的关系，但所有由伦理委员会批准的方案修改都应提交给DSMB。针对机构各自特点的修改可能需要特殊的处理。3DSMB的地位DSMB在需要对数据与安全实施专业监察的研究中占据着独特而重要的地位。DSMB在申办者的授权下建立与行使职权，是一个独立的顾问团体，以维护研究科学性与伦理性的方式，负责研究期间的数据评价。DSMB的建议为申办者提供有关研究的科学性、安全性与伦理学方面的全面评价，帮助申办者保持严格的研究设计，并对受试者保护给予适当的关注。安全监察应是所有临床试验的一个部分，但安

8、全监察并不完全是DSMB的责任。申办者应根据法规要求定期监察严重不良事件（SAE），并向有关部门上报。此外，安全性数据（通常处于盲态）应受到研究者与数据管理员的监察。所有参与研究的人（包括受试者、研究者、申办者、伦理委员会成员、管理当局与其他研究人员）必须信任DSMD的工作与决策。虽然DSMB提出的建议是直接传达给申办者的，申办者应告知其他有关各方，并保证DSMB的建议被传达给研究过程中所涉及的各个方面，并且被执行。4DSMB的作用DSMB根据方案规定的时间间隔，审查与评价研究中收集的临床有效性与安全性数据，评价累积的严重不良事件（SAE）报告。DSMB还可能应申办者的请求，对有关安全性的问题

9、实施紧急审查与评估。DSMB虽然不对数据质量负责，但也会被要求监察数据的质量。DSMB通过审查申办者提交的数据与进展报告，在审查结束时向申办者提供是否修改方案和/或继续进行研究的书面建议。DSMB应对在研项目提供独立、有效、及时的数据审查。DSMB的组织构成、审查与决策程序不应受到政治的、社会的、机构的、职业的和市场的影响。委员会的工作程序应促进决策的独立性（不受申办者的左右）；同时，DSMB应表现其胜任该项工作的能力与效率。许多试验可能采用连续的安全性与有效性数据审查，在非常重大的结果发生时中止试验。安排连续的审查主要是针对有重大后果的研究，如死亡、中风、或或严重疾病的不可逆进展。一旦出于安

10、全的考虑认为有必要，DSMB可建议申办者暂停或终止一项研究。5DSMB的组成如果研究的性质要求建立DSMB，申办者应建立一个DSMB，以最大限度的保护潜在的受试者，保证数据的有效性与科学完整性。申办者负责制定DSMB章程，在研究方案中体现或被引用。为此，需要听取研究者或其他各方面的意见。申办者负责建立一个DSMB，但不应影响DSMB在研究过程中不受偏倚地审查与评估累积数据的能力与做决策的独立性。给予DSMB成员的报酬和/或补偿金额应合理，不至于对其构成胁迫。申办者负责选择与任命DSMB成员，并配备资源与条件，保证其职能的发挥。为充分地审查与合理地建议，DSMB应是多学科的，视情况应包括医学（相

11、关专业背景的医生）、临床药理学和/或毒理学、流行病学、统计学、临床试验管理与伦理学的专家。委员会成员应具备的资格由所监察的研究的性质所决定。有适当资格，能独立行使职责的成员，对DSMB发挥作用，保证研究完整性与保护患者/受试者安全是至关重要的。DSMB应具备完善的组织，在研究开始前应开会审查DSMB章程与研究方案。国际性研究应有来自研究参与国的代表。如果研究在健康研究基础设施有限的地方进行，DSMB成员还应包括诸如人类学家或社区成员的专家代表，对文化差异可能给数据解释带来的影响做出有价值的评价。为此，大型的国际多中心研究的DSMB成员来自多个国家也是有益的。6DSMB的章程与运行管理6.1DS

12、MB章程申办者应制定DSMB章程，定义申办者与DSMB之间的关系。应根据特定研究的数据监察的需要（包括科学与伦理的需要）制定章程。章程应明确DSMB为哪一项研究设立，及其在研究中的作用与职责。章程应指明DSMB所隶属的管理机关、DSMB的职责、操作规程、通信手段、决策程序，如适用，还可说明相应的申办者、研究者、研究统计学家、数据管理者、伦理委员会、与管理当局。应明确DSMB与承担研究责任的其他各方的关系，以避免研究期间决策过程中产生冲突。应明确DSMB相对于研究者与伦理委员会的作用与职责。确定DSMB相对于研究指导委员会（studysteeringcommittee）、统计学家、数据管理者、监

13、查员、稽查员及申办者的其他部门的作用与职责也同样重要。有时，一个DSMB可能为一系列研究或研究计划、或为多项研究而设置。在这种情况下，章程应反映研究间DSMB职责与活动的一致性与特异性。章程中应阐明以下条目。有些条目是在章程内说明，其他则在单独的标准操作规程（SOP）中说明。哪些条目应包括在章程中，哪些出现在单独的SOP中因研究而异。6.1.1概述6.1.1.1负责任命DSMB成员的申办方人员或办公室的名称或说明。6.1.1.2组织结构图表明DSMB与研究其他各方的关系：如与申办者（包括指导委员会与合同研究组织）、研究者与伦理委员会的关系。6.1.1.3说明DSMB成员的要求（包括资格、报酬和

14、/或补偿）。6.1.1.4DSMB稽查和/或视查的安排。6.1.2目标6.1.2.1DSMB将要审查的数据。6.1.2.2DSMB审查与评价数据的间隔时期（特定的时点）。6.1.2.3DSMB评价与提出建议的要点。6.1.2.4DSMB将采用的统计处理程序，包括监察安全性与有效性结果，和/或实施持续的受益/风险（伤害）分析（视情况而定）的程序。6.1.2.5申办者将把DSMB的报告发布给哪些方面（例如，研究者、伦理委员会、管理当局、研究指导委员会、数据管理者）。6.1.3会议安排6.1.3.1提供给DSMB成员与会议的材料。6.1.3.2DSMB会议的程序与形式。6.1.3.3法定人数要求。6

15、.1.3.4维护研究机密的规程。6.1.4数据管理与数据安全6.1.4.1DSMB所审查数据的存放地点与维护方式。6.1.4.2谁有权访问这些数据。6.1.4.3如何维护数据的机密与隐私。6.1.4.4可识别个人信息的数据将如何处理。6.1.5文件记录6.1.5.1DSMB成员签署的保密协定。6.1.5.2DSMB会议纪要的形式与内容。6.1.5.3DSMB报告的形式与内容。6.1.5.4DSMB章程修订的规程。6.1.5.5记录保存与归档的规程。所有的DSMB成员在接受任命时，在审阅章程后、应表示同意并在章程上签名。成员的“签名”表明他们将履行DSMB职责。6.2DSMB的运行管理应根据研究

16、的要求履行章程中所描述的DSMB的职责。申办者应根据章程的需要制定标准操作规程（SOP）。SOP是申办者制定的，用于其建立的所有DSMB，可根据不同情况与特定的DSMB的要求，对章程做相应的修改。6.2.1成员资格DSMB是一个独立的、多学科的小组，至少有三名成员组成。应有相关临床与统计学专家。某些研究可能需要另外的专业知识，如研究的某个疾病领域，或伦理学。DSMB的人数与所需的专业知识依据研究设计而定。成员不应隶属于申办者、研究者、伦理委员会、管理当局、试验机构或研究工作人员。成员还不应存在既得利益的冲突（如与研究干预措施类似的产品存在财务的或其他的利益）。应有成员候选资格要求的规定，包括D

17、SMB成员的任务与职责。成员资格的规程应包括：6.2.1.1选择成员的规程，包括任命方法（如通过申请、委员会或私人的邀请）。6.2.1.2认定利益冲突的规定，确定为不可接受的利益冲突的标准。6.2.2任命条款应有DSMB成员任命条款的规程，包括：6.2.2.1任命的期限。6.2.2.2连任的政策。6.2.2.3取消资格的程序。6.2.2.4辞职的程序。6.2.2.5替换程序。6.2.3任命条件应起草任命条件的规程；包括：6.2.3.1在获得候选资格时，候选成员应书面报告与申办者的所有潜在的或实际的利益冲突。6.2.3.2成员同意公开他/她的姓名、职业与隶属机构。6.2.3.3DSMB内部的或与

18、DSMB有关的所有工作报酬与开支应有记录，并可应要求提供给公众。6.2.3.4成员签署保密协定，内容涉及会议审议的详细情况、实施情况、有关研究受试者的信息及相关事宜；协议还应包括与干预措施、方案和研究结果相关信息的保密要求。6.2.4职位（Offices）一个功能完善的DSMB，委员会各负责人的工作规程应有明确的规定。要求说明DSMB内部的任职者（如主席、秘书）；每一职位任职的要求、任职条款与条件、任务与职责（如负责议程、纪要、建议的通知）。应有选择与任命各位任职者的规程。6.2.5独立顾问申办者可根据DSMB章程，召集或制定一个独立顾问的常设名单。独立顾问为DSMB提供特殊的专业知识；他们可

19、能是伦理学、法律、特定的疾病或方法学的专家，或者是社区或特殊利益集团的代表。如果是国际研究，特别是有关一些国家的地方性疾病的研究，应努力让这些国家或地区的专家参与研究，还应认识到其他的专业知识（例如人类学或保健政策）可能会有帮助。如果以死亡或重大疾病的发病作为研究终点，可以要求一名医学监察员定期审查严重不良事件报告，以便保证提供良好的医疗，早期发现安全性问题。可以邀请医学监察员在DSMB会议上报告严重不良事件或其他的安全性问题。应规定独立顾问和医学监察员授权范围，以明确他们相对于DSMB的作用和数据监察的任务。6.2.6利益冲突章程应明确规定有关DSMB成员和独立顾问存在的潜在或实际利益冲突的

20、报告和处理规程，以及判定一个（候选）成员或独立顾问是否具有不可接受的利益冲突的标准。这些规程应确保DSMB成员在决策（即提供建议）中的独立性。6.2.7对DSMB成员的教育任命条件应说明在DSMB工作中对DSMB成员进行培训的规定。培训内容包括受试者将要受到监察的研究的介绍，及相应的DSMB章程。6.2.8工作人员应酌情提供工作人员以支持DSMB的工作。应有措施保证工作人员保守研究与患者/受试者的机密。6.2.9法定人数要求DSMB章程应规定审查与提供建议的具体的法定人数要求，包括：6.2.9.1构成法定人数的最少的成员数（如半数以上的成员）。6.2.9.2专业资格要求（如医生、生物统计学家、

21、医务辅助人员、伦理学家）。法定人数应至少包括一名具备相关医学领域经验的医生和一名生物统计学家。6.2.10会议要求章程应明确说明将要举行的会议，包括预计的开会频率和会议地点。章程应指明会议是成员到会还是电话会议。特殊情况下，DSMB可能紧急集会，或召开短期电话会议。这些程序应在DSMB章程的“会议要求”中描述。会议要求应包括：6.2.10.1会议应依照DSMB章程安排。6.2.10.2应给予DSMB成员充分的时间审查会议材料。6.2.10.3会议纪要应形成文件，经过批准程序后成文。6.2.10.4应说明邀请申办者和/或研究者到会的规程，包括保证得出的建议是充分基于每一成员独立的决策而采取的措施

22、（例如，采取禁止旁听的方式进行讨论并达成建议）。6.2.10.5应制定邀请独立的咨询顾问到会或提供书面评论的规程，包括适当的保密协定。6.2.11会议程序会议的程序与组织形式应按照会议要求制定。6.2.11.1组织会议组织会议，即最初的会议，应有DSMB成员以及申办者代表参加；研究工作人员和研究者也可应邀参加。DSMB成员应审查并讨论DSMB章程，包括DSMB的作用与职责，方案的安全监察计划和统计学方法。DSMB应审查方案、知情同意文件、研究者手册、相关文献及其他与研究有关的文件，提出所有产生的疑问。DSMB还应考虑早先伦理委员会的审查意见，以及现行法规的要求。还应在初始会议上阐明方案中描述的

23、统计学方法及其在DSMB安全监察计划中的作用。DSMB成员应接受对章程中有关规程的说明，并接受相关指南与SOP的培训。在这些过程中，DSMB可以提出修改章程的建议。申办者负责对有关章程做最后的决定。组织会议在研究方案定稿与伦理委员会审查之前召开。6.2.11.2早期安全性审查会议在研究实施的早期阶段，可以举行会议审查早期的安全性信息和与研究实施质量有关的因素。6.2.11.3定期审查会议应明确定期审查会议的预期频率。DSMB章程应指明会议是成员到会还是电话会议。定期审查会议应审查在会议期间产生的有效性和/或安全性数据，应包括研究者提交的进度报告、严重不良事件报告与累积的安全性数据。DSMB还应

24、考虑研究实施的质量与数据的正确性。每一次DSMB会议的议程应根据前次会议的讨论与建议，以及前次会议以来研究中发生的事件或与研究有关的事件来制定。应事先做如下规定：会议议程的起草、审查、批准；将要审查的问题；独立顾问及其他参会者；会议的开放部分与禁止旁听部分的次序（参见6.2.12）。DSMB章程应指明：DSMB是否有权使用监查员与稽查员报告，以及其他与质量保证活动有关的记录。DSMB章程还应指明：在研究过程中，何时、怎样破盲。第三方的数据分析员（如独立的生物统计学家）可向DSMB成员提供不良事件的分类。如果数据存在重要的趋势，需要进一步解释时，DSMB可以要求开盲。这时，可能仅仅需要向统计学家

25、或流行病学家开盲，而不是对所有DSMB成员。开盲者向其他成员报告，是否有利害关系。应事先规定开盲的程序，并有文件证明，有权访问开盲数据的人员。如果适当，应设定机制，在规定的DSMB会议间期，及时报告与评价严重不良事件，以保证受试者免于不适当的风险。任命一个独立的医学安全监察员履行这一职责是有效的手段。6.2.11.4最后的研究结束会议研究终止或结束时，DSMB可能开会考察研究产生的有效性和/或安全性数据，为申办者提供任何最后的建议。可以考虑出具最后的评价报告。6.2.12会议的形式DSMB应保守机密，同时保证适当的信息交流以提高研究的完整性与可靠性。建议DSMB会议分为两个部分：一部分为开放的

26、，另一部分则禁止旁听。这样既可以实现DSMB与负责研究的小组与个人的相互交流），又可以确保委员会建议的独立性与完整性。6.2.12.1开放部分DSMB可要求研究小组、指导委员会、研究者和/或独立的咨询顾问对提出的问题做出澄清或回答。开放部分应关注于研究的实施与进展，并特别注意汇总的安全性与有效性数据。6.2.12.2禁止旁听的会议禁止旁听的会议只允许DSMB成员出席。在这个会议上，DSMB应审查有效性与安全性数据，有时是开盲形式的数据。DSMB应将数据与研究的实施与进展，以及研究方案结合起来考虑。在禁止旁听的会议上，DSMB还应对呈交申办者的书面建议做出决定。6.2.13DSMB对申办者提交报

27、告的审查申办者应报告安全性与有效性数据及其他研究相关的信息，供DSMB审查。申办者提交给DSMB的报告分两个部分：开放部分与非开放部分。完整的报告应在会议前至少一周提交给DSMB成员。报告的内容应符合DSMB章程的规定，并事先在组织会议上讨论。.章程应明确说明报告的开放部分与非开放部分分别由谁来准备与提供。这两部分可以由不同的部门提供。6.2.13.1开放部分申办者报告的开放部分应包括盲态的与非保密的数据，例如受试者招募信息、基线特征，违反入选标准、完成随访、方案依从、方案实施中遇到的问题的数据汇总，与研究有关的任何新的信息/公开发表的文献。6.2.13.2非开放部分申办者报告的非开放部分根据

28、情况可以包括开盲的数据与机密情报，如：开盲后主次终点的分析、严重不良事件的严重程度与严重性分析、实验室数据分析、全球的与各机构的安全性数据的总结，以及上次机密会议到这次会议期间申办者或试验机构提供的其他任何相关的信息。在盲法研究中，章程应说明DSMB是否、何时将得到完全或部分开盲的数据。章程应说明谁对开盲数据负责，数据开盲的规程，以及有权读取开盲数据的各方。6.2.14形成建议在做出继续进行研究（不需要修改方案或其执行方式）、修改方案、暂停或终止研究的建议时，DSMB应考虑早先的审查、现行法规的要求、研究继续进行的科学与伦理上的合理性。统计分析可能提供证据，以证明继续进行研究、修改方案、暂停或

29、终止研究的建议是合理的，还需要考虑所有从研究中得到的数据或研究之外的相关信息，以做出更加完备的判断。DSMB还应在其决策程序中考虑以下事项：6.2.14.1如果成员存在利益冲突，应在决策程序中退出会议；任何潜在的利益冲突应在会议前向主席表明，并记入会议纪要。Recommendationsshouldonlybemadeatmeetingswhereaquorum(asstipulatedinthecharter)ispresent.6.2.14.2只有符合法定人数（根据章程规定）要求的会议才能达成建议。6.2.14.3应向每一名成员提供充分审查研究所需要的所有文件，做出建议以前应考虑安全监察计

30、划上中提到的有关因素。6.2.14.4只有参与审查的DSMB成员才能参与建议过程。6.2.14.5应预先规定得出建议的方法（例如一致同意或投票表决）。只要可能，最好通过一致同意得出建议；当一致同意不太可能达到时，建议由DSMB成员表决。6.2.14.6修改、暂停或终止研究的建议应明确说明原因。如果通过表决得出建议，投否决票的成员应可以在大多数人的意见上，补充少数人的观点。6.2.15DSMB的会议纪要DSMB的讨论应有适当的详细记录，清楚记录提出的建议。6.2.15.1开放部分的会议纪要应描述DSMB会议的进程，总结DSMB的审查结果，包括继续、修改、暂停或终止研究的建议。会议纪要不应含有任何开盲的信息，因为该纪要将分发给申办者、研究者与监督小组。6.2.15.2禁止旁听部分的会议纪要应描述开放部分与禁止旁听部分会议的进行情况。这部分纪要只分发给DSMB成员，除非章程中有另外的说明。6.2.15.3根据DSMB章程，开放部分的会议纪要的副本应呈送申办者，由申办者负责分发纪要和/或提出的建议。禁止旁听部分的会议纪要应在研究结束时，或在DSMB章程指定的时点