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1、慢性咳嗽的研究进展全文慢性咳嗽的研究进展（全文）摘要慢性咳嗽是呼吸道疾病最常见的症状，对患者生活质量具有重大影响。新型冠状病毒肺炎（COVID-19）全球大流行有可能使原本患病率居高的慢性咳嗽再次激增。但目前慢性咳嗽的诊断和治疗仍具有巨大挑战，病因不明和治疗无效等情况占就诊人数的比例仍居高。对慢性咳嗽主要诱因、病因和治疗措施的最新研究，慢性咳嗽发生机制研究的新方向和新型止咳药的研发等相关内容在近年来不断更新，本文主要对慢性咳嗽的最新进展进行综述。咳嗽是呼吸道疾病的一种最常见的症状，普通成人慢性咳嗽在社区和呼吸科门诊统计的患病率在全球高达10%1，而不能很好被控制的慢性刺激性咳嗽会令患者的生活质

2、量严重受损2。虽然我国已于2005、2009和2016年均出台了“中国咳嗽的诊断与治疗指南”，但由于引起慢性咳嗽的因素复杂，目前相关病因诊断和治疗仍具有巨大挑战。本文主要对近期咳嗽相关文献进行总结，对慢性咳嗽的流行病学调查及影响，慢性咳嗽的主要诱因、病因和治疗措施，慢性咳嗽机制研究的新进展和新型止咳药的研发进行综述。一、定义与分类根据咳嗽的持续时间、病因及其对治疗的反应可将其分类。其中慢性咳嗽被定义为：持续时间超过8周的咳嗽3。难治性慢性咳嗽（chronic refractory cough，CRC）为一类根据公认的指南进行了评估和治疗，但仍无法改善的持续咳嗽4，有文献认为患者存在原因不明的慢

3、性咳嗽（unexplained chronic cough，UCC）、慢性特发性咳嗽（chronic idiopathic cough，CIC）或在诊治咳嗽相关疾病后咳嗽持续存在都可以诊断为CRC5, 6。特异性咳嗽的定义是来自一个多学科专家委员会制定的指南（包括综合卫生机构、耳鼻喉科、呼吸科和免疫学以及心理学），它被定义为有可确定的病因引起的慢性咳嗽，如阻塞性睡眠呼吸暂停和反常声带运动/声带功能障碍等。感觉神经源性咳嗽（sensory neuropathic cough，SNC）是近年来被各种咳嗽指南认可的新咳嗽类型，它主要源自咳嗽超敏反应综合征，有些情况下与喉超敏反应综合征并发。一般是由非

4、常规因素诱发如：大声说话、吸烟等引起的咳嗽，有时也被称为“喉感觉神经病变性咳嗽”（sensory laryngeal neuropathy，SLN），常伴有喉感觉异常。上呼吸道感染后的感觉神经病变，称为“病毒后迷走神经病变”（post-viral vagal neuropathy，PVVN），也归属于SNC（表1）。二、流行病学及影响据统计，呼吸科门诊的慢性咳嗽患病率为10%38%1，3，普通人群中慢性咳嗽的患病率为9.6%。不同地区慢性咳嗽的发生率为欧洲12.7%、大洋洲18.1%、美国11.0%、亚洲4.4%和非洲2.3%，但这些研究中对慢性咳嗽的定义并未能完全统一1。咳嗽在吸烟者中更常见

5、，咳嗽的流行随大气中二氧化氮、总悬浮颗粒物（直径200 m的居民相比，居住在主干道附近（100 m）的居民患慢性咳嗽的风险更高18。2. 感染：病毒性呼吸道感染导致的咳嗽通常不超过3周，但部分CC患者最初是由于“病毒感染”引起。研究显示，呼吸道感觉神经的功能会因病毒感染而改变19。如果在病毒感染8周后仍有咳嗽，应考虑PVVN。新型冠状病毒肺炎（COVID19）全球大流行对人类健康和生活造成重大干扰20。患者的主要症状为发热和咳嗽（67.8%）等21, 22。但其感染后远期并发症尚无定论，目前感染后早期的临床数据表明PVVN不是常见后遗症23。3. 血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin

6、-converting enzyme inhibitors，ACEI）的应用：慢性咳嗽是ACEI类药物的常见不良反应。其发病率估计在3.9%35.0%24。一项27 500例患者的研究显示：女性、年龄以及同时使用降脂药是ACEI诱发干咳的临床预测因子。（二）慢性咳嗽常见的其他病因针对胸片X线正常、无吸烟史、无ACEI治疗的情况下仍无法控制的咳嗽，应考虑影响治疗效果的其他病因25。这些病因可分为“嗜酸性气道疾病”和“非嗜酸性气道疾病”。前者包括哮喘和咳嗽变异性哮喘、非哮喘性嗜酸性支气管炎（non-asthmatic eosinophilic bronchitis，NAEB），后者包括食管反流性疾

7、病（gastroesophageal reflux disease，GERD）和上呼吸道咳嗽综合征（upper airway cough syndrome，UACS）等。1. 哮喘和咳嗽变异性哮喘：在慢性咳嗽诊断和治疗中推荐对哮喘（包括咳嗽变异性哮喘）进行评估25。它是慢性咳嗽的常见原因，占慢性咳嗽的14.0%41.3%。尽管这些患者的慢性咳嗽通常与气喘或呼吸困难相关，但咳嗽也可以孤立发生。诊断依赖于气道高反应性的证据：支气管舒张试验和乙酰甲胆碱试验。另外可进行过敏原皮肤点刺试验和（或）特异性IgE测定进性过敏原评估，但只有在进行特定性抑制哮喘治疗可以缓解咳嗽时才能确诊。在未进行乙酰甲胆碱试验

8、的情况下，可尝试经验性皮质类固醇治疗（inhaled corticosteroid，ICS），但治疗结果不能作为对NAEB的鉴别。咳嗽变异性哮喘的治疗原则与哮喘没有区别26。2. 非哮喘性嗜酸性支气管炎：NAEB的特征是嗜酸性粒细胞炎症（诱导痰细胞学检查嗜酸性粒细胞3%）和对ICS治疗有效，无可变气流阻塞或气道高反应性27，占慢性咳嗽病例的10%30%28。研究显示重复测量 %FEV1和呼出气一氧化氮（FeNO）可能对预测NAEB引起的慢性咳嗽没有帮助29。对于NAEB的治疗尚无明确的建议。ICS 治疗48周通常是有效的，但需长期治疗。对于严重咳嗽或ICS耐药的患者，建议口服泼尼松龙28。但治

9、疗停止后仍有高达60%的复发率30。3. GERD：GERD在慢性咳嗽中的比例为4.6%85.4%27。GERD是一种常见病，如何区分GERD/慢性咳嗽共存，以及GERD相关的慢性咳嗽是具有挑战性的。目前的指南建议的治疗方式是使用质子泵抑制剂（PPI），同时改变饮食和生活方式25。在应用PPI进行治疗时需要评估其咳嗽的疗效，因为30%50%的反流相关慢性咳嗽患者对PPI治疗没有反应，如果咳嗽没有改善，应停止PPI治疗31。建议对难治性患者实施短期PPI治疗，并检测治疗后食管24 h pH-阻抗监测，用于确诊和控制GERD的经验性治疗。支气管肺泡灌洗液中胃蛋白酶和载脂巨噬细胞检测可作为生物标志物

10、鉴定反流相关性咳嗽，但目前其特异性和敏感性有待准确评估，临床不推荐用于常规检测。4. 上呼吸道咳嗽综合征：UACS，以前被称为后鼻滴流（post-nasal drip，PND）综合征，在慢性咳嗽病例中占18.6%67.0%27。在UACS患者中，咳嗽可由多种上呼吸道疾病引起，包括过敏性和非过敏性鼻炎以及慢性鼻-鼻窦炎32。根据鼻窦的病理学检查可进行经验性抗组胺和（或）ICS应用。UACS诱发的慢性咳嗽可能是上呼吸道或下呼吸道感觉神经超敏所致，但这一机制仍有待进一步研究33。5. 阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）：据报道，OSA患者中有44%68%的患

11、者存在慢性咳嗽。OSA患者的慢性咳嗽患病率估计为33%39%（无阻塞性睡眠呼吸暂停患者为12.5%）34。打鼾和频繁气道阻塞可导致上气道炎症，进一步引起气道炎症相关的咳嗽敏感性增加35。在OSA相关咳嗽中，GERD的患病率增加，GERD被认为是OSA患者咳嗽的独立预测因子，可能进一步加剧慢性咳嗽。据报道，应用持续气道正压通气治疗是有效的，咳嗽改善率可达93%，咳嗽缓解率为67%。6. 心律失常：一项对120例室性早搏患者评估的研究表明，心律不齐与慢性咳嗽有关。这些患者咳嗽的特征是突发咳嗽，然后喉咙发痒，咳嗽不能自动停止36。1例频发单型性室性早搏患者经过抗心律失常治疗后慢性咳嗽得到控制37。7

12、. 躯体性咳嗽综合征（Somatic cough syndrome，SCS）：SCS又称心因性咳嗽。美国胸科医师学会（ACCP）建议，当患者表现出以慢性抽动障碍性咳嗽为主的临床特征时（包括抑制性、分心性、暗示性、变异性），无论是单次咳嗽还是多次抽动中的一次咳嗽都具有先兆性，即可以诊断心因性咳嗽38。对于诊断为SCS的患者，建议可进行催眠、暗示疗法、安慰、咨询治疗，或转诊给心理学家或精神病医生进行非药理学治疗39。四、慢性咳嗽发病机制进展咳嗽反射是通过外周迷走神经向脑干二级神经元进行神经传递产生的。CRC的一个重要特征是气道炎症或刺激物引起的咳嗽反射性过敏和过度兴奋19，40。它包括外周敏化和中

13、枢敏化41。上呼吸道感染引起气道黏膜损伤，可引起感觉神经的炎性神经病变41。此外，还可上调呼吸道感觉神经的瞬时电位受体（transient receptor potential channel，TRP）42。反复咳嗽又激活炎症通路促进咳嗽的化学介质释放41。这些病理性改变可直接或间接引起外周或中枢神经敏化。炎性介质通过三步刺激咳嗽产生，首先是炎性介质与呼吸道上相应受体结合，引起神经末梢上各种离子通道激活；其次离子通道的激活导致Ca2+、Na+等离子内流，引发足够大的触发电位；最后神经细胞膜去极化，当达到一定的阈值（约-55 mV），则会激活电压门控钠通道（voltage-gated sodiu

14、m channels，VGSC），产生全无的动作电位43。临床研究的结果与动物实验相似，都证实了咳嗽反射性敏化的现象。慢性咳嗽患者痰中组胺、前列腺素E2等炎症生物标志物水平升高，缓激肽和前列腺素E2通过激活TRPV1，间接引起气道高敏反应，使患者对辣椒素诱发的咳嗽增多44。炎症还可以改变神经细胞兴奋性和基因的表达，改变气道中C-和A-神经纤维的可塑性，使外周神经产生高敏状态45。许多学者认为CRC与慢性疼痛的基本神经生物学和病理学机制具有相似的同源性。慢性疼痛也是由外周神经和中枢神经系统的敏化引起46。中枢敏化是一种由外周伤害性输入引起脊髓内兴奋性增强的结果。当脊髓背根神经元发生中枢敏化时，会

15、出现广泛的继发性痛觉过敏和慢性疼痛症状47。在治疗咳嗽方面，药物功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术可清晰反映辣椒素诱发健康人咳嗽的中枢表现，以及药物干预后的抑制作用48。这些研究均证实不同的高级脑回路具有促进或抑制咳嗽反射的功能。五、慢性咳嗽的治疗ACCP近期发布慢性咳嗽的治疗方案指南：非药物疗法、ICS、神经调节疗法和其他疗法5。在过去十年中，慢性咳嗽治疗的两个主要进展是非药物治疗方法（语言病理学治疗）和使用中枢神经调节剂38，49。（一）基于多模态言语病理学治疗（speech pathology therapy，SP

16、T）SPT通过促使患者识别引起咳嗽的感觉，进一步控制自发的咳嗽，并用另一种反应（呼吸或吞咽运动）代替咳嗽，改变导致喉刺激的行为，提高患者对咳嗽的自主控制。通常由语言学家进行初步的评估（包括对咳嗽特征、产生冲动的原因以及对喉和声音的评估），然后使用包括教育、咳嗽抑制策略、声音训练和心理教育咨询在内的多种治疗程序对咳嗽进行干预50。近期的几项研究分析了SPT对难治性慢性咳嗽的影响，发现这种干预治疗可使咳嗽评分降低，整体症状评分提高，并降低咳嗽高敏反应和喉部过敏反应。通过SPT使CRC和伴有声带反常运动患者的咳嗽症状均有改善。最近的指南建议对原因不明的CC患者可进行SPT（2C级建议）5。（二）药物

17、治疗1. 吸入皮质类固醇药物：这一策略主要以控制气道炎症为主，针对的是发生哮喘、鼻炎和NAEB的患者40。两个随机对照试验的结果认为ICS治疗具有肯定作用，但纳入患者没有排除哮喘和NAEB。总的来说，虽然有研究认为ICS治疗可使咳嗽评分显著降低，但由于研究的异质性，无法确定治愈的准确性。使用ICS治疗慢性咳嗽只能获得中等或微小的整体治疗效果51。2. 神经调节剂：中枢神经调节剂包括加巴喷丁、普瑞巴林、吗啡、阿米替林和巴氯芬，可改善CRC患者的生活质量，但可能会伴发全身不良反应，限制这些药物的最大耐受剂量49。根据现有证据，胸部咳嗽专家小组提出了关于加巴喷丁和吗啡治疗CRC的初步建议。认为加巴喷

18、丁潜在的益处大于不良反应，以90%的赞成票通过加巴喷丁的临床应用。吗啡仅获得71%的赞成票，未能通过。因此，应用吗啡治疗CRC从指南中删除5。3. PPI：由于GERD可以在没有典型食管症状的情况下发生，研究人员提出PPI可用于CRC。但有研究发现在没有GERD的典型症状的情况下，经验性地使用大剂量PPI并不能有效地改善咳嗽52。（三）慢性咳嗽药物研发的新方向基于上述慢性咳嗽的发病机制以及调节咳嗽反射的神经学基础，许多学者对新型止咳药物的研发进行了探索，包括气道感觉神经的离子通道抑制剂和VGSC抑制剂。1. 气道感觉神经的离子通道：气道感觉神经末梢上表达多种离子通道，包括TRP通道、酸敏感通道

19、（acid-sensing ion channel，ASIC）、P2X通道。其中TRP家族的TRPV1和TRPA1被证实高度表达于迷走神经结神经节和颈神经节的C-纤维上53。TRPV1通道可被酸性物质以及许多内源性脂质介质（如内源性大麻素）激活，TRPA1可能更容易被气道黏膜上的化学物质激活，导致动作电位产生诱发咳嗽。吸入TRPV1或TRPA1兴奋剂会诱发志愿者的咳嗽。在应用TRPV1拮抗剂的RCT研究中观察到由辣椒素诱发的咳嗽反射的敏感性显著降低，但咳嗽严重程度和生活质量并没有得到改善54，TRPA1拮抗剂的临床研究也没有达到预期的止咳效果55。P2X2和P2X3通道已被证实分布于气道传入C

20、-纤维和A-纤维，其拮抗剂可以阻断被ATP激活的气道颈神经节和结神经节感觉纤维，减轻咳嗽56。AF-219是一种P2X3拮抗剂，1项双盲、安慰剂对照交叉研究显示，24例CRC患者在治疗2周后咳嗽频率降低75%，但所有服用AF-219的患者均出现味觉障碍57。2. VGSC抑制剂成为调控咳嗽的新靶点：研究认为在9种亚型的VGSC中Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9广泛表达在结神经节和颈神经节的C-纤维和A-纤维58。Nav1.7靶向麻醉剂利多卡因已被发现在止咳方面具有一定效果，但能效较低。近期研究者对Nav1.8作为炎症性疼痛和神经性疼痛的靶点产生了很大的兴趣59。应用NaV1.8 阻滞剂

21、 A-803467可针对VGSC介导的气道c-纤维动作电位的启动产生抑制作用，这种作用独立于刺激的咳嗽本身60。VGSC阻滞剂的主要优点是，它可以无选择性的阻断咳嗽，而不受诱发因素的干扰。无论是由病毒感染、过敏反应引起炎症性咳嗽，或是栓塞或实体瘤引起的机械刺激性咳嗽都可被局部的VGSC阻滞剂阻断，不会产生中枢反射43。阻断VGSC的另一个潜在优势是，它可能同时抑制神经节后副交感神经，减少神经性支气管痉挛和黏液分泌增多的发生61。黏液分泌在某些情况下可能导致病理性咳嗽，同样，胆碱能支气管收缩可能会增加过敏性咳嗽综合征患者的咳嗽敏感性62。VGSC阻断策略也存在缺点。除了抑制引起咳嗽的神经之外，气道及喉部其他神经可能会受到抑制，引起某些保护性反射产生抑制作用。抑制支配喉的运动和感觉神经，可能干扰发声、吞咽和上气道通畅的维持。但这些VGSC阻断的不良反应可通过对新型药物的改构，或合适浓度的选择，以及治疗策略的改进得到最大程度的控制。而且研究者注意到，先天性NaV1.7通道中有零突变的特殊群体对疼痛和嗅觉不敏感，但少见能够证实他们患有吞咽困难或肺炎增多症状的报道63。总的来说，靶向VGSC阻滞剂能否有效控制CRC仍具有进一步深入探索和研究的意义。