第十二章 巴金森氏病与其他运动异常.docx

1、第十二章 巴金森氏病与其他运动异常巴金森氏病與其他運動異常 PARKINSONS DISEASE AND OTHER MOVEMENT DISORDERS 賈力耕 本章討論之巴金森氏病與運動異常，又稱不隨意運動疾患(involuntary movement disorder)。由於其病變在基底核，故亦稱基底核疾病。有些學者稱之為錐體外運動系統疾病(disease of extrapyramidal motor systems)，嚴格來說，此名稱並不恰當，因為錐體外運動系統是指除了錐體運動系統(pyramidal motor system)以外之其他所有的運動徑路而言，事實上，皮質網狀脊髓徑路(

2、corticoreticulospinal pathway)亦屬於椎體外運動系統，當其受損會造成運動癱瘓並不能產生不隨意運動。廣義來說，錐體外運動系統疾病造成不隨意運動是包括紋狀蒼白黑質體(striato-pallido-nigral)及小腦兩部份的疾病。臨床上錐體及錐體外運動系統疾病兩者之區別如表。表1. 錐體及錐體外運動系統疾病之區別錐體錐體外1. 肌張力(tonicity)痙攣(spasticity) ，如同摺疊式彈簧刀開合，手臂伸開有阻力，但彎曲無阻力僵硬(rigidity)，如同齒輪轉動，手臂伸開及彎曲均無阻力2. 肌張力亢進(hypertonus)手臂之屈肌及下腿之伸肌四肢及軀幹之

3、屈肌3. 不隨意運動無有4. 肌腱反射(DTR)增加正常5. 運動無力(motor weak)有無6. Babinski徵候有無 解剖上，基底核的組合包括尾核(caudate nucleus)、豆狀核(lenticular nucleus)、帶狀核(claustrum)、視丘下核(subthalamic nucleus)及黑質(substantia nigra)。其中豆狀核由殼部(putamen)及蒼白球(globus pallidus)所組成，而尾核及豆狀核又可組合成紋狀體(corpus striatum)。有些生理學者將基底核的組合擴大為紅核(red nucleus)及腦幹之網狀結構(re

4、ticular formation of brainstem)。基底核內各核之間均有輸入(afferent)及輸出(efferent)纖維互相連絡，同時基底核與大腦皮質、扁桃體(amygdala)及視丘核(thalamic nuclei)之間亦有輸出及輸入纖維互相連絡。這些纖維可以將基底核的神經衝動經過視丘核、大腦皮質及錐體系統向下傳到脊髓而達到協調運動的功能。因此，當基底核有病變，其神經衝動之強弱不同時，則會產生各種不同的不隨意運動，如動作增強(hyperkinesia)、肌緊張異常(dystonia)、顫抖(tremor)、舞蹈症(chorea)、僵硬(rigidity)、動作減慢(hyp

5、okinesia)等。 最近三十年來由於神經化學的進步，發現中樞神經傳遞物質(neurotransmitters)與基底核的功能及不隨意運動有關，並進而調整神經傳遞物質來改善巴金森氏病的症狀及其他不隨意運動疾患，故又可稱為神經生化疾患(neurochemical disorders)。一些重要的神經傳遞物質其特性如下，(1)Acetylcholine(Ach)：紋狀體含量最高，在新紋狀體細胞(neostriatal neurons)內合成及釋放，Ach為一種興奮性神經傳遞物質，巴金森氏病患者之Ach含量較高，故以anti-cholinergic劑來治療此疾。(2)Dopamine：黑質及紋狀體

6、含量最多，在黑質之緻密部(pars compacta)細胞合成，並在紋狀體或黑質紋狀體徑路的終端釋放，dopamine為一種抑制性神經傳遞物質，巴金森氏病患者之dopamine及其代謝物HVA含量減低，故以Levodopa劑來治療此疾。(3)Gamma aminobutyric acid(GABA)：黑質、紋狀體及蒼白球含量較高，在紋狀體細胞合成，並在黑質之網狀部(或紋狀體黑質徑路的終端)釋放，GABA為一種抑制性神經傳遞物質，Huntington氏舞蹈症患者之GABA含量較低，故以GABA-mimetic劑來治療此疾。(4)其他尚有glutamate，norepinephrine(NE)及s

7、erotonin等與不隨意運動的關係尚未完全清楚。 巴金森氏病(Parkinsons Disease) 1817年James Parkinson首先敘述此疾為一種搖抖性麻痺(shaking palsy)，是慢慢發生的不隨意顫抖，肌力減弱，軀體向前彎，走路愈走愈快似跑步，感覺及智力無影響，也不明白其病理變化。1850年Marshall Hall則改稱為震顫麻痺(paralysis agitans)。 1867年Ordenstein及Charcot首先使用belladonna治療此疾。 1882年Charcot 及Berger認為此疾主要是由情緒障礙及精神官能症(neurosis)所引起。 191

8、2年Kinnier Wilson則認為此疾與錐體外系統有關。 1918年Von Economo提到當時流行的昏睡性腦炎(encephalitis lethargica)患者會引發此疾,其腦內的黑質受到損傷。 1919年Tretiakoff發現此疾患者的黑質有脫色素現象(depigmentation)及其內細胞消失。自此以後，學者們對此疾的臨床及病理變化開始有興趣的深入研究。 1946年Sigwald 以人工合成的alkaloids取代天然的belladonna治療此疾，但alkaloids的藥效有限。 1946-1957年Spiegel, Narabayashi, Fenelon, Guiot

9、, Leksell等人發現用外科stereotaxic手術(thalamotomy或pallidotomy)可顯著改善顫抖及僵硬症狀。 1954年Cooper亦發現意外結紮前脈絡膜動脈(ant. choroidal a.)可改善症狀。於是，此疾風行以外科治療。 1960年Ehringer在此疾屍剖上發現紋狀體內的dopamine減少。 由於此一發現，1961年Barbeau, Birkmayer and Hornykiewicz開始用levodopa來治療此疾，其藥效甚佳，外科治療才消跡。 1969年Cotzias及Barbeau報告口服levodopa雖然開始時有效地改善症狀，但漸漸出現許多

10、副作用。Birkmayer及Mentasti曾於1967年合併使用peripheral dopa-decaboxylase inhibitor已改善不少副作用，可是仍不夠理想。 1969年Schwab偶然發現用amantadine亦可改善症狀, 但仍有限。 1974年Calne用bromocriptine(dopamine agonist)來治療此疾亦有相當效果，可是到目前臨床上的報告認為此藥還是不夠理想。 1976年Birkmayer用deprenyl(MAOB inhibitor)幫助Levodopa有限地改善症狀。1982年Langston發現毒性物質MPTP可導致此疾。 1983年Fr

11、ay在動物實驗中，以fetal 黑質細胞成功地移植到老鼠腦內。 1985年Backlund利用stereotaxic手術將人類自體腎上腺細胞移植到腦基底核來治療此疾，但其成效尚在議論中。 1990年bergman在實驗中，以新的stereotaxic手術subthalamotomy改善此疾。 1991年Benabid利用立體定位將電極置入深部腦基底核行deep brain stimulation(DBS)，使症狀有很好的改善。 1998年comtan(COMT inhibitor)問世可輔助Levodopa改善症狀。總之，在巴金森氏病的病因及病理機轉尚未完全明瞭前，我們仍須不斷地去探究其根本有

12、效的治療方法，不可否認的是神經傳遞物質及培養黑質細胞行局部腦移植手術在此疾病未來的研究上仍將扮演重要角色。定義 巴金森氏病是一種常見的慢性神經疾病，其臨床上有三大特徵，顫抖、僵硬及動作遲鈍(bradykinesia)，有時另加一特徵即正常姿態異常。其病變為基底核退化。巴金森氏病與巴金森氏症(Parkinsonism or Parkinsonian syndromes)不同。巴金森氏病祇指原發性(idiopathic)或震顫麻痺，而巴金森氏症則指不論何種原因(原發性或續發性)造成上述的臨床特徵者均稱之。流行病學 此疾通常發生於50-60歲(台灣平均發病年齡約57歲、與西方人及日本人相同)。流行率

13、在英國大約每1,000人口中有1.5例，但50歲以上則增加到每100人口就有0.5例；在美國50歲以上則每100人口中有例。因此，在公共衛生學上稱此疾是老年人的主要疾病之一。各種族的發生率大致相同。兩性比例則男稍多於女(台灣約2.4:1、比西方人1.5:1及日本人0.8:1皆多、但比中國大陸3.7:1較少)。此疾的家族發生率極低(台灣約2%、與西方人1%略同)。，並且與血型的分佈無關。 近年來中國大陸曾經做過兩次大型流行病學調查，發現中國人患此病的比例非常低，分別每10,000人中有0.15例和0.44例、比歐美國家低許多。台灣並沒有大規模普查的數據，但是在1992年根據金門流行病學調查的初步

14、估計，每10,000人中約有1.7例、比中國大陸高出很多，其兩岸調查結果差異的原因值得探討。病因及分類 巴金森氏病又稱原發性(primary 或idiopathic)巴金森氏症或震顫麻痺：大多數患者均屬此類，病因不明，但有如下的假說來解釋：1. 缺少特殊神經內分泌細胞(specialized neuroendocrine cell)：由於黑素細胞刺激荷爾蒙(melanocyte-stimulating hormone, MSH)可促使脂褐素(lipofuscin)大量進入substantia nigra內之黑素細胞造成黑素細胞的死亡而使紋狀體的dopamine減少。此種特殊神經內分泌細胞在下視

15、丘(hypothalamus)可分泌抑制MSH的因子(MSH-inhibiting factor, MIF)。當此種內分泌細胞缺少時，則易造成此疾。2. 細胞的氧化反應(oxidation reaction or stress)及自由基(free radical)增加。3. 病毒(virus)：最近發現有些患者體內的單純疱疹病毒抗體(herpes simplex virus antibody)增加，雖然無法完全證實是巴金森氏病的病因，但仍需考慮兩者有密切關係，同時慢性病毒(slow virus)為此疾的病因也漸受到重視。4. 發炎因子(inflammatory substances)：最近發現

16、與lipopolysacchride的炎性反應有關。5. 遺傳或家族(inheritance or family)：幼年(juvenile)患者多發生於家族中，與遺傳基因異常(如: Parkin, -synuclein, DJ-1)、粒腺體(mitochondria)功能失調或遺傳性缺少tyrosine hydroxylase等有關。6. 環境(environment)：職業上接觸特殊有毒之金屬或農藥等。7. 營養(nutrition)：偏食者、食物過敏者、或少年白髮者。 續發性(secondary)巴金森氏症：此類患者佔少數，都是有特殊原因造成的，其相關原因如下：1. 流行性昏睡腦炎(enc

17、ephalitis lethargica)：在1918-1928年間流行後，有些患者漸漸產生巴金森氏症，稱為腦炎後型(postencephalitic)，此型患者發作年齡較輕。2. 腦動脈硬化(cerebral ateriosclerosis): 此型多為老年患者。3. 藥物(drugs)：reserpine，haloperidol，phenothiazines，butyrophenones等。4. 中毒(intoxication)：一氧化碳(CO)、錳(manganese)及MPTP等。5. 傳染病：梅毒、病毒腦炎，如日本型腦炎、東部馬型腦炎(Eastern equine encephali

18、tis)、西部馬型腦炎(Western equine encephalitis)、聖路易型腦炎(St. Louis encephalitis)、中歐扁蝨腦炎(Central European tick encephalitis)、Coxsackie氏病毒腦膜腦炎(Coxsackie virus meningoencephalitis)、急性腦炎(acute encephalitis)等。6. 其他慢性神經退化性疾病：Huntington氏舞蹈症、 Wilson氏病、 Alzheimer氏病、進行性核上麻痺症(progressive supraunclear palsy, PSP)、Shy-Dr

19、ager氏症、橄欖核橋腦小腦退化症(olivopontocerebellar degeneration)、紋狀體黑質退化症(striatonigral degeneration)、Segawa氏病、 Jakob- Creutzfeldt氏病、關島巴金森氏症-失智症複合症(parkinsonism-dementia complex)。7. 嚴重頭外傷及職業拳手症(punchdrunk syndrome of professional boxers)。8. 腫瘤(tumor)。 Barbeau A在1981年12屆世界神經醫學會議上將巴金森氏病依其功能分類如下：1. 腦炎後型。2. 原發性型。 (

20、1)顫抖發作型(tremor onset form)。 (2)動作不能-僵硬發作性(akinetorigid onset form)。3. 遺傳型 (1)與自發性顫抖關聯之巴金森氏症(essential tremor related parkinsonism)。 (2)家族新陳代謝性動作不能及僵硬症(familial metabolic akinetorigid syndrome)。4. 症狀型(symptomatic)。病理、生化及生理變化 巴金森氏病的主要病變為dopamine相關之黑質紋狀體徑路退化，特別是在黑質的緻密區(zona compacta)可發現黑素(melanin)神經細胞減

21、少或消失及一些圓形的嗜伊紅性路易體(Lewy body)，其為此疾病之特徵。其他的病變部位有藍斑(locus ceruleus)、蒼白球、殼部、大腦皮質、視丘、迷走神經背核等。最近認為藍斑也是一個重要的病變部位，在此處的神經細胞含有腎上腺成份。腦內dopamine的製造及貯存減少，大約比正常人要少80%以上。 正常人紋狀體內的dopaminergic系統與cholinergic系統是維持平衡的，但巴金森氏病的dopaminergic系統由於黑質紋狀體徑路退化或受抑制而造成cholinergic系統的增強。因此，可用anticholinergic藥物，使cholinergic系統減弱及補充Lev

22、odopa或dopamine主動劑使dopaminergic系統增強，使此兩不平衡系統達到平衡來治療此疾。 Dopamine可興奮運動神經元(gamma motor neuron)及抑制運動神經元(alpha motor neuron)，Ach則有相反作用。正常人紋狀體內的dopamine及Ach作用於運動神經元系統，與運動神經元系統是維持平衡的，但巴金森氏病由於dopamine缺乏，使運動神經元系統被抑制，而運動神經元系統被興奮才造成僵硬，顫抖及動作遲鈍的現象。因此要改善它們，必須使此兩系統達到平衡才行。視丘的腹外側核(ventro-lateral nucleus)是及運動神經元的主要路徑之

23、一，故行視丘立體定位手術(thalamic stereotaxic surgery)可興奮及抑制運動神經元以改善這些症狀。 最近在巴金森氏病研究中的新發現如下：(1)在基底核內dopamine合成酶素tyrosine hydroxylase及dopa-decarboxylase有顯著減少。(2)在尾核缺少dopamine接受器。(3)紋狀體內的acetylcholinesterase(AchE)減少。(4)在殼部的類副交感神經(muscarinic)接受器增加。(5)由紋狀體經GABA徑路至黑質釋放的GABA增加。(6)HLA-A2，A28及B18、BW17增加。(7)在腦內的noradren

24、aline及serotonin減少。(8)在紋狀體內的神經元含有許多種peptide(如substance P, angiotensin，enkephalin，endorphin, glutamate等)目前正在研究其對巴金森氏病的影響。 續發性巴金森氏症的相關病因如下：(1)腦炎後型：在黑質可發現神經纖維性(neurofibrillary)退化及一些發炎細胞。(2)腦動脈硬化：在基底核可發現腔隙梗塞(lacunar infarcts)。(3)中毒：一氧化碳及錳中毒、常發現蒼白球壞死。(4)藥物：降血壓劑Reserpine可阻止dopamine的合成及貯存，抗精神劑chloropromazin

25、e、haloperidol、fluphenazine可阻斷dopamine接受器。症狀及徵候1. 顫抖(Tremor) 大多數的患者發病初期都會在四肢的遠端出現顫抖現象(約70%以上)，通常在靜止時出現，活動時消失，故稱為靜止性顫抖(resting tremor)；每秒鐘約4至8次，且有規律性，但有些患者活動時亦出現顫抖稱為活動性顫抖(postural action tremor)。在靜止時常伴有手部搓藥丸狀(pillrolling)的動作，隨後肢體近端、下顎及頭部亦會搖動，在情緒緊張或疲勞時嚴重，睡覺時則消失。2. 僵硬(Rigidity) 四肢及軀體僵硬由於主動肌(agonists)及拮抗

26、肌(antagonists)的張力相等地增強，使伸直及彎曲的阻力增加，產生可塑性或鉛管性僵硬(plasticity or lead-pipe rigidity)。當顫抖顯著時，此種僵硬的情形被中斷，在肘部被活動時有齒輪狀(cog-wheel)的感覺(又稱Negros sign)，而有助於巴金森氏病早期的診斷。當面部僵硬時造成戴假面具的臉(masked face)，缺乏表情及笑容，眼瞼眨動減少。3. 動作遲鈍(Bradykinesia) 行為緩慢笨拙，尤其動作的起始困難，並且也缺少自然(spontaneous)及關聯(associated)的動作，如走路時手臂擺動消失、手指僵硬、扣鈕釦及繫鞋帶困

27、難、字愈寫愈小(micro graphia)且不清晰(由於顫抖)。若肢體感覺疲勞及說話聲音低弱單調，則稱為巴金森神經無力(parkinsonian neurasthenia)。4. 姿態異常(Postural disturbance) 由於頸部、軀體肌肉僵硬使軀體向前彎曲如駝背(stoop)，走路轉彎時很慢且不穩定。當站立時有向後倒退或傾倒情形。當患者突然地被向前、向後或向側邊推(拉)時，會有向前、向後或向側傾倒(propulsion, retropulsion or lateropulsion)的現象，此為翻正反射(righting reflex)減少所引起。5. 步態不穩(Unsteady

28、 gait) 由於動作遲緩，走路起步很困難，似被黏在地板上(akinetic freezing)。起步後，其步伐小(small steps or gait a petit pes)慢吞吞地拖著腳走(shuffling)，漸漸地愈走愈快似趕路般向前衝的樣子稱為慌張步態(festinating or hurrying gait)，此步態很難在意志控制下立即停下來。6. 心智障礙(Mental disturbance) 巴金森氏病的智力通常是正常的，但長期而嚴重的患者智力會有衰退現象，如個性改變、記憶及計算能力減退、甚至變成失智症(dementia)，這種現象除了疾病本身造成外也受到高齡及藥物的影響

29、，許多患者也會由於長期患病造成焦慮症(anxiety) 及憂鬱症(depression)。7. 感覺異常(Paresthesias) 身上到處有麻木、癢、虫爬的異樣感覺及酸痛的症狀，但感覺神經檢查則屬正常。8. 自主神經功能失調(Autonomic dysfunction) 流口水(sialorrhea)、吞嚥困難、便秘(可能與減少活動、抗膽鹼藥及飲食減少有關)、小便功能失調(須與高齡的前列腺肥大症區別)、姿勢性低血壓(postural hypotension)、皮膚潮紅發熱。9. 眼睛異常(Eye disturgance) 閉眼睛時眼瞼會痙攣(blepharospasm)，眼睛轉動困難尤其是

30、聚合(convergence)及向上注視(vertical gaze)；但動眼危象(oculogyric crisis)時，兩眼同時強直性地向上轉動，是腦炎後型巴金森氏症的特徵。10. 其他(Others) 手足畸形(由於長期的僵硬)、骨質疏鬆(osteoporosis),可能由於高齡及長期臥床所致。 巴金森氏病除了錐體外徑路的症狀外，並未發現肌萎縮及錐體徑路異常現象(如深部腱反射及Babinski氏反應正常)。顫抖、僵硬及動作遲鈍等現象可以分別在不同的時間出現，可以單側或雙側發生，但在發病初期以單側症狀為多(約70%)，由單側蔓延到雙側約需3-6年。 運動殘障(Motor disabilit

31、y)評估的常用方法有：1. Hoehn & Yahr staging; 2. Unified parkinsons disease rating scale (UPDRS); 3. Schwab & England activities of daily living; 4. Columbia rating scale (CURS)，等。 Hoehn & Yahr staging(1967)可分為0至5等級。第0級：無症狀。第1級：輕度，單側症狀。第2級：輕度，雙側症狀，不影響平衡。第3級：中度，步態不穩，平衡稍差，日常活動稍感困難，但仍能獨立生活。第4級：重度，須人協助行走，日常活動明顯感到

32、困難，無法獨立生活。第5級：重度，臥床無法行動。診斷(Diagnosis) 此疾目前主要還是靠臨床診斷，若典型的四項主要臨床症狀(顫抖、僵硬、動作遲鈍及姿態異常)中至少有兩項出現，尚須對藥物有良好反應時才能診斷為此疾。此疾早期發生時，臨床特徵不明顯，則此疾不易被診斷出來，但仍不難由下列徵候探知，如肢體稍感笨拙(clumsiness)或寫字有點困難、無緣無故跌倒、失去往常的活力及表情，全身酸痛或感覺有衰老的現象等。因此，可用下列的方法檢查：1. 寫自己的名字及畫圓圈或方塊：耗費時間，字體及圓圈不清晰，愈寫愈小。2. 穿(脫)衣服(鞋子)：動作困難，耗費時間。3. 由椅子站起來：動作困難，耗費時間。4. 在床上翻身及起床：動作困難，耗費時間。5. 拿茶杯喝水：水灑出。6. 走路：足底似被粘在地板上。7. Jendrassik手法：手緊握拳，使注意力分散，則下肢或對側上肢的僵硬(cogwheel rigidity)會明顯。8.腦脊髓液(CSF)檢查：homovanillic acid(HVA)減少及5-