最新HPV疫苗临床应用中国专家共识完整版.docx

1、最新HPV疫苗临床应用中国专家共识完整版最新：HPV疫苗临床应用中国专家共识（完整版）人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗接种是预防HPV感染的有效方法，是防控HPV感染相关疾病的一级预防措施。对于一般人群的HPV疫苗接种已有规范性指南，但对于高危、特殊人群如何接种HPV疫苗，尚未达成共识。中华医学会妇科肿瘤学分会与中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会组织专家，依循医学证据，结合我国国情和临床实际，达成以下共识。1人乳头瘤病毒及其流行病学HPV是双链DNA病毒，可引起人体皮肤黏膜上皮增生。HPV主要通过性生活或密切接触传播。80%以上的女性一生中至少有过一次

2、HPV感染，90%以上的HPV感染可在2年内自然清除，仅不足1%的患者发展至子宫颈癌前病变和子宫颈癌1,2。高危型HPV持续性感染是下生殖道高级别上皮内病变和癌发生的必要因素，已成为严重威胁女性健康的公共卫生问题。1.1HPV基因型别和分类目前已确定的HPV型别有200余种，根据有无致癌性，将HPV分为高危型和低危型。我国国家药品监督管理局根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）的建议，将HPV 16/18/31/33/35/39/45/51

3、/52/56/58/59/68定义为高危型，而将HPV 26/53/66/73/82定义为中危型3，其中以HPV 16/18诱发癌变的风险最高。1.2HPV感染率和基因型分布全球范围内，IARC和加泰罗尼亚肿瘤研究所（Catalan Institute of Oncology，ICO）数据中，子宫颈细胞学正常的女性，高危型HPV感染率为11.7%4,5。随着病变级别的加重，HPV感染率明显上升，在子宫颈细胞学结果为无明确意义的非典型鳞状上皮细胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASCUS）改变的女性中为52.5%，在低级

4、别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）的女性中为74.8%，在高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）的女性中高达88.9%6。子宫颈癌患者中HPV 16感染率为55.2%，HPV 18感染率为14.2%，其他型别按感染率排序依次为HPV 45、33、58、31、52、35、39、597。此外，HPV 16的感染率，鳞癌（61.7%）高于腺癌（50.0%）；而HPV 18、HPV 45的感染率，腺癌（32.3%、11.9%）高于鳞癌（8.3%、

5、5.4%）8。在中国170万例一般人群中开展的HPV流行病学研究发现，最常见的5种HPV型别分别为HPV 16（3.52%）、HPV 52（2.20%）、HPV 58（2.10%）、HPV 18（1.20%）和HPV 33（1.02%）。我国子宫颈细胞学正常女性高危型HPV的感染率约为7.1%，而ASCUS女性感染率为37.1%，LSIL女性感染率为90.9%，HSIL女性感染率为93.06%9。69.1%的子宫颈浸润癌归因于HPV 16/18感染8。子宫颈鳞癌中，HPV 16（76.7%）和HPV 18（7.8%）感染最常见，其次是HPV 31（3.2%）、HPV 52（2.2%）、HPV

6、58（2.2%）和HPV 33（1.0%）；子宫颈腺癌中HPV 16和HPV 18的感染率分别为35.1%和30.6%10。1.3HPV感染相关疾病负担HPV感染相关疾病在世界范围内造成了巨大的卫生和经济负担。HPV感染所致癌症比例存在显著地域差异，在澳大利亚、新西兰和美国，不足3%的女性癌症归因于HPV感染；在印度和撒哈拉以南非洲地区，超过30%的女性癌症归因于HPV感染11。高危型HPV感染与全球约4.5%的癌症新发病例相关（约63万例），其中女性约57万例（8.6%），男性约6万例（0.8%）12。据报道，2018年全球范围内子宫颈癌新发病例约57.0万例13，死亡病例约31.1万例，已

7、成为1544岁女性第2位常见肿瘤和第3位死亡原因14。我国子宫颈癌新发病例约10.6万例，每年死亡病例约4.8万例15。几乎100%的子宫颈癌、88%的肛门癌、50%的阴茎癌、43%的外阴癌以及口咽癌等肿瘤均与高危型HPV持续性感染有关16。低危型HPV感染引起生殖器疣等良性病变，约90%的生殖器疣由HPV 6/11感染引起17。全球生殖器疣患病率（包括新发和复发病例）为（160289）/10万（中位数为194.51/10万）。其中男性新发生殖器疣发病率为（103168）/10万（中位数为137/10万），女性发病率为（76191）/10万（中位数为120.5/10万）12。2人乳头瘤病毒疫苗

8、2.1HPV疫苗免疫机制HPV疫苗主要诱导机体体液免疫反应，产生的中和性抗体在HPV进入机体时即可与病毒抗原结合，从而防止HPV感染。通过预防初次HPV感染和减少持续性HPV感染来阻断子宫颈癌前病变的发生和发展。疫苗产生的抗体可透过血管壁，在局部上皮组织形成较高浓度。当HPV通过黏膜上皮的细微伤口接触基底层细胞时，位于上皮组织中的抗体即可与病毒结合，发挥中和作用。2.2HPV疫苗免疫原性国内外研究显示，双价、四价和九价HPV疫苗在完成全程免疫接种后，均可观察到较高的疫苗相关型别抗体阳转率和血清学抗体滴度（96%100%）18-20。我国临床研究结果显示，917岁女性接种双价和四价HPV疫苗后免

9、疫应答较强，血清学抗体滴度是1826岁女性的1.423.00倍，而1825岁女性与2645岁女性抗体滴度相似21-23。目前关于国内九价HPV疫苗免疫原性的数据有限。一项国外期临床试验显示，1617岁女性接种九价HPV疫苗后HPV 6/11/16/18的抗体滴度均高于1826岁女性，免疫应答与接种四价HPV疫苗相当24。东亚女性的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）也显示：接种四价和九价HPV疫苗后，抗HPV 6/11/16/18的抗体阳转率均96%25。2.3HPV疫苗保护效力HPV疫苗在预防HPV型别相关疾病的临床试验中显示出87.3%100.0%

10、的保护效力26-28。2.3.1双价HPV吸附疫苗一项针对1825岁中国女性的临床研究随访72个月的结果显示，双价HPV吸附疫苗对HPV 16/18相关的子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）23级或原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）的保护效力为87.3%29。2.3.2国产双价HPV疫苗（大肠杆菌）国产双价HPV疫苗（大肠杆菌）对1845岁中国女性的HPV 16/18相关CIN 23级、AIS或子宫颈癌的保护效力为100%30。2.3.3四价HPV疫苗四价HPV疫苗对1825岁女性有很好的保护作用。一项针

11、对2045岁中国女性的临床研究随访78个月的结果显示，四价HPV疫苗对HPV 16/18相关CIN 23级、AIS和子宫颈癌的保护效力为100%20。在完成针对小年龄组的免疫桥接和安全性试验后，2020年11月国家药品监督管理局批准四价HPV疫苗应用于919岁女性。全球针对1626岁女性的期临床研究显示，四价HPV疫苗对HPV 16/18相关的CIN 2的保护效力为98.2%31。2020年，一项纳入近170万例的瑞典真实世界研究显示，至少接种1剂四价HPV疫苗即可大幅降低浸润性子宫颈癌患病风险；17岁之前接种的女性获益更显著，浸润性子宫颈癌发病率降低达88%32。2.3.4九价HPV疫苗目前

12、尚无中国临床研究数据。国外临床研究显示，九价HPV疫苗对1626岁女性的HPV 6/11/16/18相关持续性感染和子宫颈癌的保护效力与四价HPV疫苗相当33。九价HPV疫苗对1626岁东亚女性亚组的HPV 31/33/45/52/58相关CIN 1的保护效力为100%，对HPV 31/33/45/52/58相关的6个月及以上子宫颈、阴道、外阴、肛门持续性感染的保护效力为95.8%34。目前全球尚无关于2645岁女性的九价HPV疫苗相关免疫原性和保护效力的数据。2.4HPV疫苗安全性2017年WHO发布的HPV疫苗立场文件指出，现有证据表明目前已上市的HPV疫苗安全性良好，不良反应与其他疫苗相

13、似20,35-37。3一般人群人乳头瘤病毒疫苗接种3.1国内现有HPV疫苗2019年子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识（简版）指出：接种HPV疫苗是子宫颈癌防控工作的重要组成部分37。目前，HPV疫苗在我国属于非免疫规划疫苗（第二类疫苗），接种单位应遵照疫苗流通和预防接种管理条例和预防接种工作规范的要求，按照疫苗说明书和“知情同意、自愿自费”原则，科学告知受种者或其家长后，为受种者及时提供疫苗接种。目前，我国国家药品监督管理局已批准上市4种HPV疫苗：国产双价HPV疫苗（大肠杆菌）、双价HPV吸附疫苗、四价和九价HPV疫苗（表1）。3.2一般人群HPV疫苗接种3.2.1国外权威指南

14、对于成年女性接种HPV疫苗的推荐WHO建议主要目标接种人群为未暴露于疫苗相关HPV基因型的青春期女性7。2019年美国疫苗免疫实践咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）39和美国疾病预防控制中心40均建议在11岁或12岁开始接种HPV疫苗，也可从9岁开始接种。HPV疫苗可对尚未感染的HPV型别提供保护，即使感染了1种或多种HPV型别的受种者仍可从疫苗接种中获得保护。2017年美国妇产科医师协会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）指南提出，不论

15、有无性行为或既往暴露于HPV，均推荐接种HPV疫苗41。2019年人乳头瘤病毒：加拿大免疫指南提出在性行为开始后进行HPV疫苗接种也是有益的42。2020年美国癌症协会（American Cancer Society，ACS）发布了人乳头瘤病毒疫苗接种指南更新，其中最重要的变化是，不再建议26岁人群补种HPV疫苗43。主要原因是：此年龄段人群通过接种HPV疫苗预防癌症的获益很低；患者与医生沟通过程中的不同观点可能干扰常规人群接种；对于究竟哪些人群接种HPV疫苗能获益缺乏充分指引。2019年ACIP也明确指出：不建议所有26岁人群补种HPV疫苗；HPV疫苗未批准用于45岁人群39。3.2.2我国

16、HPV疫苗接种背景我国城市女性初次性行为中位年龄为22岁，农村为21岁，超过10%的1519岁女性已有性生活44。国产双价HPV疫苗（大肠杆菌）研究显示，914岁女性接种2剂次可获得与接种3剂次相同的免疫效果23。因此，1315岁女性在首次性行为前接种HPV疫苗的获益可最大化。纳入约5.1万例中国女性的198项研究的汇总数据显示，2545岁女性高危型HPV感染率高达19.9%45；随着年龄变化，高危型HPV感染呈现1724岁和4044岁双峰分布46；且中国女性以单一HPV型别感染为主（73.6%）19。结合我国女性高危型HPV感染流行病学特点和HPV疫苗在2745岁女性中的保护效力，加之我国接

17、种政策和子宫颈癌筛查覆盖率低等国情，个体化接种策略是必要的，不应完全否定2745岁女性接种HPV疫苗的意义。推荐意见：依据以上证据，优先推荐926岁女性接种HPV疫苗，特别是17岁之前的女性；同时推荐2745岁有条件的女性接种HPV疫苗。4高危、特殊人群人乳头瘤病毒疫苗接种4.1HPV感染/细胞学异常女性因免疫原性过低，HPV自然感染所产生的抗体难以预防相同型别HPV再次感染18,47。然而，HPV疫苗对既往疫苗型别HPV再感染（一过性或持续性HPV感染）的女性具有显著保护效力。在1626岁既往感染疫苗型别HPV（血清HPV抗体阳性而子宫颈HPV DNA阴性）的女性中，四价HPV疫苗对疫苗型别

18、HPV再感染或其他未感染疫苗型别HPV所致CIN 1的保护效力达100%28。对2445岁既往感染疫苗型别HPV的女性，四价HPV疫苗对HPV 16/18相关CIN 1的保护效力为66.9%48。对1626岁已感染疫苗型别HPV的女性，九价HPV疫苗对覆盖型别中其他未感染型别所致的CIN 2的保护效力为91.1%49。HPV疫苗对细胞学异常女性同样具有较高保护效力。一项针对约1.4万例1626岁年轻女性的国际多中心RCT显示：接种九价HPV疫苗6个月后，初始细胞学异常者HPV 31/33/45/52/58持续性感染率在HPV疫苗组和对照组分别为8/639（42/万人年）和138/649（770

19、.5/万人年），高危型HPV持续性感染风险在疫苗组下降94.6%（95%CI：89.3%97.7%）50。推荐意见：依据以上证据，无论是否存在HPV感染或细胞学异常，对适龄女性均推荐接种HPV疫苗（接种之前无需常规行细胞学及HPV检测）。4.2妊娠期与哺乳期女性4.2.1妊娠期女性妊娠期女性接种HPV疫苗的研究数据有限。虽然动物实验未发现接种HPV疫苗对母体和子代造成直接或间接不良影响，然而囿于伦理，不可能实施临床研究评估HPV疫苗接种对妊娠期女性及其子代预后的影响。双价HPV疫苗在动物实验中未见不良妊娠和子代结局，但缺乏人类研究数据。一项2015年长期随访研究发现，与未接种HPV疫苗的女性相

20、比，接种双价HPV疫苗且3个月内受孕女性的流产风险无明显增加51。国际相关机构曾对妊娠期间意外接种双价HPV疫苗的女性进行注册随访，发现此人群中胎儿先天畸形和自然流产的发生率与普通人群相比并无差异52。四价HPV疫苗在动物实验中亦未发现不良妊娠和子代结局。国际相关机构同样对妊娠期间意外接种四价HPV疫苗的女性进行了注册随访53。一项纳入5项1545岁女性期临床试验的联合分析显示，接种四价HPV疫苗组和安慰剂组女性妊娠后自然流产率（18.2%19.5%）和胎儿先天发育异常率（2.0%1.5%）均无显著差异，胎儿晚期死亡率均低于1%54。丹麦对近65万例妊娠女性进行的为期7年的四价HPV疫苗接种的

21、安全性观察研究未发现接种HPV疫苗会增加不良妊娠结局55。接种九价HPV疫苗是否会导致不良妊娠结局同样尚无定论。20142017年美国疫苗不良事件报告系统（vaccine adverse event reporting system，VEARS）记录了82例接种九价HPV疫苗的妊娠女性信息，自然流产3例（3.7%），阴道出血2例（2.4%），提示接种九价HPV疫苗不增加不良妊娠结局风险56。然而，也有研究发现受孕前或受孕后30 d内接种九价HPV疫苗者自然流产风险有所增加（RR2.04）57。2014年美国ACIP58和2017年WHO发表的HPV疫苗立场文件7声明，基于妊娠期HPV疫苗接种数

22、据有限，不推荐妊娠期女性预防性接种HPV疫苗，应将疫苗接种推迟至妊娠结束后。近期计划妊娠者不推荐接种HPV疫苗，且在完成最后一剂接种2个月内应尽量避免受孕。若疫苗接种后发现已怀孕，应将未完成接种剂次推迟至分娩后再行补充接种。接种HPV疫苗前无需妊娠检测。若妊娠期间完成接种，则无需干预。推荐意见：依据以上证据，不推荐妊娠期女性预防性接种HPV疫苗。若近期准备妊娠，建议推迟至哺乳期后再行接种。若接种后意外妊娠，应停止未完成剂次的接种；已完成接种者，无需干预。4.2.2哺乳期女性哺乳期女性接种HPV疫苗研究数据尤为缺乏。2017年ACOG指出哺乳期女性可接种HPV疫苗，该重组疫苗不影响母乳喂养的安全

23、性41。韩国妇科肿瘤学会也认为哺乳期女性可接种九价HPV疫苗59。推荐意见：虽然目前临床试验尚未观察到血清HPV抗体经母乳分泌，但鉴于多种药物可经母乳分泌，且缺乏哺乳期女性接种HPV疫苗的安全性研究数据，因此，慎重推荐哺乳期女性接种HPV疫苗。4.3HPV相关病变治疗史人群4.3.1下生殖道癌前病变/癌治疗史人群既往下生殖道HSIL的女性是一类特殊群体，治疗后可能再次发生HPV感染或感染持续存在。HSIL经局部保守治疗后，CIN 2复发率高达5%10%，浸润癌风险较普通人群高24倍25。一项在韩国开展的2045岁既往HSIL行子宫颈环形电切术（loop electrosurgical exci

24、sion procedure，LEEP）治疗后接种四价HPV疫苗的回顾性分析显示，与未接种者相比，接种四价HPV疫苗可显著降低HPV 16/18相关HISL（CIN 23）复发风险（P0.05），治疗后未接种HPV疫苗是CIN 2复发的独立危险因素（HR：2.840；95%CI：1.3356.042；P0.01）60。一项PATRICIA研究的事后分析结果表明，对于1525岁女性在接种双价HPV疫苗前，不论HPV DNA、HPV 16/18血清学或子宫颈细胞学状态，随访4年中发生HSIL，接受切除性治疗，术前接种HPV疫苗可使术后CIN 2复发风险降低88.2%（95%CI：14.8%99.7

25、%）61。这表明接种HPV疫苗后接受LEEP的HSIL患者可能继续受益，从而降低术后CIN 2复发风险。2018年意大利前瞻性病例对照研究表明，宫颈病变术后接种四价HPV疫苗对于预防CIN 2+复发的保护效力达81.2%（95%CI：34.3%95.7%）62。一项2018年意大利前瞻性RCT研究结果显示，接种四价HPV疫苗显著减低HISL者接受LEEP术后的LSIL复发率（P0.05）63。既往HSIL患者手术治疗后立即接种HPV疫苗，可诱导子宫颈基底层细胞内产生大量抗体，阻止再生组织自身感染，避免HPV进入未感染的基底层细胞，从而避免CIN 2复发60。推荐意见：依据以上证据，推荐既往HS

26、IL接受过消融或切除性治疗的适龄女性接种HPV疫苗。对于子宫颈癌治疗后接种HPV疫苗是否获益尚需进一步研究证实。4.3.2肛门癌前病变/癌治疗史人群目前针对女性肛门上皮内瘤变（anal intraepithelial neoplasia，AIN）/癌治疗史的临床研究有限，研究多以男性为主。临床研究发现，与未接种疫苗的男性相比，四价HPV疫苗可显著降低男男性交（men who have sex with men，MSM）患者AIN 2复发64。对27岁以上既往AIN 2的人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）阳性的MSM患者接种四价HPV疫苗可使肛门

27、癌的终身风险降低60.77%65。推荐意见：依据以上证据，推荐既往AIN 2适龄女性，特别是肛门鳞状上皮性癌高风险人群包括HIV阳性的女性，既往阴道上皮内瘤变（vagina intraepithelial neoplasia，VaIN）2和外阴上皮内瘤变（vulva intraepithelial neoplasia，VIN）2的女性患者接种HPV疫苗。4.4遗传易感人群、高危生活方式人群4.4.1遗传易感人群遗传易感因素可能影响HPV感染的敏感性、持续性以及子宫颈癌的发展速度。环境因素是肿瘤发生的始动因素，而个体遗传特征决定了肿瘤的易感性66。瑞典国家癌症数据库登记了约12.5万例子宫颈原位

28、癌和1.4万例子宫颈浸润癌，以此评估的子宫颈癌家族相关危险度（familial relative risk，FRR）分别为1.8和2.367，共有基因遗传度占子宫颈癌易感性总变异的27%（95%CI：26%29%）68。子宫颈癌遗传度估计值明显高于结直肠癌、肺癌和黑色素瘤68。子宫颈癌的全基因组遗传变异关联性研究（genome-wide association study，GWAS）分析已识别的多个遗传易感变异位点，发现其多与免疫反应基因有关。瑞典人群GWAS发现HLA基因（HLA-DPB2等）突变与子宫颈癌易感性显著相关，可能通过免疫应答影响子宫颈癌的发生69。中国人群GWAS除证实了先前报

29、道的6p21.32位点突变，新发现了2个位于EXOC1和GSDMB基因（4q12和17q12）区段的遗传易感变异位点，其编码的蛋白分别与固有免疫和肿瘤细胞增殖有关70。推荐意见：依据以上证据，优先推荐遗传易感位点变异的适龄女性（HLA-DPB2、EXOC1和GSDMB基因突变等）接种HPV疫苗。建议遗传易感人群在首次性行为之前接种，即使性暴露后亦应尽早接种。4.4.2高危生活方式人群性生活过早、多性伴、多孕、多产、吸烟、长期口服避孕药、性传播疾病者等是子宫颈癌的高危因素71。50%以上的年轻女性在开始性行为后的3年内就会发生HPV感染72。青春期女孩下生殖道发育尚未成熟，过早性生活会使子宫颈上

30、皮多次重复暴露于某些细菌或病毒，产生潜在细胞变异44。性生活过早、多性伴等因素是HPV感染的重要协同因素44。口服避孕药与HPV感染明显相关，用药时间长（5年以上）者HPV感染风险增加73。推荐意见：依据以上证据，优先推荐高危生活方式的适龄女性尽早接种HPV疫苗，即使已知HPV感染/细胞学异常及既往接受过HSIL治疗者也推荐接种。4.5免疫功能低下人群包括：HIV感染者；自身免疫性疾病患者，如自身免疫炎性风湿病（auto-immune inflammatory rheumatic diseases，AIIRD）、桥本甲状腺炎等；肥胖、糖尿病、肾衰竭血液透析者；器官/骨髓移植后长期服用免疫抑制剂

31、患者。4.5.1HIV感染者HIV以人体免疫系统CD4+T细胞为攻击目标，没有CD4+T细胞辅助的免疫系统将难以杀灭入侵的病原体及体内癌细胞，导致继发感染或恶性肿瘤。CD4+T细胞计数低于200 cells/mm时，细胞免疫几乎完全失去功能74。1825岁HIV感染女性接种双价HPV疫苗后免疫反应不受CD4+T细胞计数和HIV病毒载量的影响75。1345岁HIV感染女性接种四价HPV疫苗是安全的，且具有免疫原性，其中CD4+T细胞200 cells/mm者的抗体应答率为85%100%，CD4+T细胞200 cells/mm者的抗体应答率为75%93%76。四价HPV疫苗可有效减少HIV感染女性的HPV疫苗相关型别的持续性感染，接种组HIV感染女性HPV 6/11/16/18持续性感染比率低于未接种组2.3/（100患者年） 6.0/（100患者年）77。推荐意见：依据以上证据，优先推荐HIV感染的适龄女性接种HPV疫苗。4.5.2自身免疫性疾病患者包括AIIRD、桥本甲状腺炎等。AIIRD指系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、结缔组织病、干燥综合征、抗磷脂综合征、系统性硬化、大细胞动脉炎、多发性结节性