第三十九章抗结核药.docx

1、第三十九章抗结核药 郑州澍青医学高等专科学校教 案科目： 药理学 部系： 基础医学部 专业： 临床医学 年级： 2010级 * * 郑州澍青医学高等专科学校教案（首页）专业临床医学学科药理学教学层次大专班级2010级4/5班授课日期本次课时 /总课时2/66课题名称课程类型抗结核药、抗病毒药物理论课教材（名称、主编、版次、出版社、出版年）药理学王开贞 于肯明主编 第六版 人民卫生出版社，2010教学方法及手段讲授法CAI课件教具多媒体、激光教鞭目的要求掌握：抗结核病一线的药理作用、临床应用和不良反应。抗结核病药的临 床用药原则。熟悉：抗结核药的抗结核作用机制。了解：抗结核病二线药的作用特点及临

2、床应用。 本课重点 1.异烟肼与利福平的作用、临床应用、不良反应。 2.抗结核病药的应用原则。本课难点 抗结核药的作用机制 教学进程导入新课华老栓买人血馒头为儿子治疗痨病未能挽回儿子的生命，说明当时科技落后，而后来瓦克斯曼发明的链霉素成了结核病的克星，今天我们一起走进抗结核药物家族，教学内容的时间分配1.常用抗结核药 （70分钟） 2. 临床用药原则（10分钟）3.小结 （10分钟）本课总结 结核病药分为两类，第一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺。第二线药：卡那霉素、阿米卡星、PAS、环丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺一线药抗菌活性强、毒性小、不良反应较

3、少，临床更为常用；二线药抗菌活性较弱、毒性较大，但有些药耐药性产生较慢，与其他抗结核病药配伍，用于对一线抗结核病药产生耐药性或不能使用一线药的患者。目前，又研制出如利福定、利福喷汀、氧氟沙星等一些疗效好、毒副作用相对较轻的新一代抗结核病药。抗结核治疗时应做到早期用药、联合用药、短期强化治疗。 抗真菌药物种类较多，浅部真菌感染如各种癣症比较多见，常用灰黄霉素、咪唑类抗真菌药治疗；深部真菌感染主要侵犯内脏和深部组织，选用两性霉素B和咪唑类抗真菌药治疗。 抗病毒药目前发展较慢，较常用的抗病毒药有阿昔洛韦、利巴韦林等，可用于治疗病毒感染性疾病，但是临床疗效并不满意。授课教师邵南齐职称讲师教研室主任审查

4、意见 （签章）郑州澍青医学高等专科学校教案（续页）教案内容概述抗结核药 结核病是由结核杆菌感染所致的慢性传染病，发病率近年有所回升，WHO估计全球每年发病人数约800万人，特别是HIV高发地区TB发病率高，我国现有结核病人600万左右，年死亡人数25万左右。已引起各级政府和人民的高度重视。抗结核病药（Anti-Tuberculosis Drugs）抗结核病药分为第一线药和第二线药：第一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺第二线药：卡那霉素、阿米卡星、PAS、环丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺异烟肼（isoniazid, rimifon, 雷米封）本品1952

5、年开始用于临床，目前仍是是抗TB作用最强的首选药物，优点：1.给药途径广：po、im、v、腔内给药均可。2.穿透力强，体内分布均匀，（1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌。（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织。（3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿。3.耐药性可产生，但无交叉耐药。（1）耐药菌对人体毒力减低，治疗仍有效。（2）耐药不持久。（3）与其他药无交叉耐药。（4）合并用药，显著降低其耐药性。4.疗效好，毒性低。(一)作用 作用强：MIC 0.025mg/ml低浓度抑菌，高浓度杀菌(10mg/ml)对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）。机理：可能为（1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性增高。

6、（2）抑制胞壁分支菌酸合成，使细胞丧失耐酸性，疏水性和增殖力而死亡。本品长期单独应用易产生耐药性，联合用药可明显延缓或防止耐药菌出现。耐药机制：1.过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化。2.菌膜通透性降低，药物摄取减少。（二）药动学1.吸收：快而完全，F为90%，12小时达峰值浓度t1/2 23 小时（慢代谢型）。2.分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等。3.代谢：肝乙酰化（快、慢型）。4.排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调整剂量。异烟肼、乙酰异烟肼（肝损害）快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼易致肝损害。慢代谢型（

7、黄种人占26%）：原型异烟肼易致神经系统毒性。（三）临床应用治疗各型结核的首选药，常需联合用药。1.急粟、结脑：需大剂量（1020mg/kg/d）口服或静滴均可。2.普通结核：1次/d晨起空腹顿服（0.20.3/d）。23次/w 较大剂量间歇疗法适于巩固期治疗。（四）不良反应1.神经系统（1）C.N.S 一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失。大剂量（500mg/d，或慢乙酰化型）可致精神失常：如兴奋、神经 错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用（2）周围神经炎 四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等原因：VitB6缺乏所致 宜补充VitB6异烟肼结构与B6相似,与B6竞争性拮抗

8、阻碍B6形成辅酶 B6排泄增加。异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物，B6利用减少。在中枢神经系统，氨基丁酸由谷氨酸脱羧转化而成，而维生素B6既为该脱羧酶的辅酶。由于异烟肼使B6排泄增加或利用减少，使中枢抑制性递质氨基丁酸减少而产生中枢神经系统兴奋症状。谷氨酸氨基丁酸2.肝毒性：可致暂时性转氨酶升高、黄疸、肝小叶坏死快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致），故应定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。（五）药物相互作用1.异烟肼有肝药酶抑制作用，增加苯妥英钠、双香豆素、交感胺的血浓度。2.VitB6、皮质激素 降低本药疗效。3.乙醇增加其肝毒性。利福平（rifampicin）本品1965年上市，为

9、利福霉素的人工半合成品，具有广谱抗菌作用。（一）抗菌作用： 抗菌谱（广）、强1.G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎2.TB3.麻风杆菌 、4.敏感G-杆菌：变形、大肠、流感、衣原体、支原体、某些病毒机理：抑制DNA依赖的RNA多聚酶，阻mRNA合成，抑菌、杀菌。耐药性：易产生；不宜单用。可能是RNA多聚酶亚单位突变，结合减少所致。（二）药动学1吸收：口服吸收好，F为90-95%，维持12小时不宜餐后服或同时服PAS主张晨顿服，若必须与PAS联合用应间隔6小时。2分布：同异烟肼，分布均匀。3代谢：同异烟肼（乙酰化）。4排泄：主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液呈橘红色；巩膜、皮肤可黄染。

10、（三）临床应用1结核 适合于各型结核，应加其他第一线药，联合用药。2麻风 为联合用药的必要组分，作用快、强。3其他细菌感染 耐药金葡及其他细菌感染：如肺炎、 肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等。（四）不良反应1消化道刺激症状：恶心、腹泻等，一般不影响治疗。2肝毒性：转氨酶增高、肝肿大、黄疸等，应定期复查肝功能。3过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞减少或“流感综合征”多见于大剂量间间歇疗法（12次/w）。4神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神紊乱等。5致畸：早孕禁用。6诱导肝药酶 自身诱导，可致耐受性。加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、口服避孕药、双香豆素

11、、普萘洛尔、地高辛、巴比妥类等。利福喷汀（rifapentine）和利福定（rifandin）特点：1抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利福平，有交叉耐药。2利福喷汀为长效，2次/w与利福平每日给药疗效相当。乙胺丁醇（Ethambutol）（一） 抗菌作用：为一线抗结核药，细胞内、外抗菌，对耐药株有效，但对其他细菌无效。机制：与Mg 2+结合抑制RNA合成。（二）临床应用1.单用可产生耐药性，需联合用药。2.以15mg/kg/d为宜，若 25mg/kg/d，需定期做眼科检查。（三）不良反应：少见1.球后视神经炎：视力下降，红绿色盲，可逆性。与剂量疗程有关：剂量在15mg/kg/d时，视觉障碍

12、25mg/kg/d时达5%。2.其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症。链霉素（streptomycin）1944年上市，为治疗TB的第一个药物特点：1.对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）。穿透力差（Vd=0.25l/kg）：难进入细胞对纤维化、干酪化厚壁空洞骨结核疗效差。3易产生耐药性，必联合用药。 4毒性大，1g/d为宜，或2-3次/w，疗程23月。吡嗪酰胺（pyrazinamide）特点：1抗结核作用中等（酸性环境杀菌）。2口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液可达高浓度）。3与其他抗结核药无交叉耐药。4毒性较大 （1）肝损害：转氨酶升高、黄疸。（2）诱发痛风、关节痛等（本品减少尿酸排

13、泄）。现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗时，肝毒性明显降低。对氨水杨酸（para-aminosalicylic acid，PAS）特点：作用弱（为二线抗TB药），毒性小，作为联合化疗的辅助用药，单用耐药慢（4月才产生）。抗结核药的用药原则1早期用药 如早期浸润性结核（1）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区。 （2）病变可复性大，修复机能强。2联合用药（1）增加疗效。 （2）延缓耐药性产生。（3）降低毒性（适当降低单药剂量）。以异烟肼为基础，加1-2种均可；重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联。3坚持全疗程规律用药（1）长疗程法（18个月） 初始：较强药物联合治疗6-9个月左右，症状消失

14、、空洞关闭、痰菌- 巩固疗效：继续用药至少一年。可联合用药或间歇疗法（2次/w）。（2）短程疗法（6个月），为强效疗法适于初治一线药 三联或四联 2个月异烟肼 + 利福平：4个月（可间歇疗法）优点：1.疗效好，复发率低。 2.患者顺应性好，康复早。3.毒性反应轻。 4适量（1）剂量适当以保证疗效和避免毒性。（2）病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保规范治疗。抗病毒药 破坏病毒的结构、酶和病毒复制而抗病毒，选择性不高，毒性较大，临床疗效不理想。金刚烷胺干扰RNA病毒穿入宿主细胞病抑制其复制，用于防治亚洲甲型流感，也用于治疗震颤麻痹。碘苷抑制DNA复制而抗DNA病毒，毒性大，仅局部用于单纯

15、疱疹病毒感染。阿昔洛韦为人工合成的嘌呤核苷类广谱抗疱疹病毒药。能抑制感染细胞DNA多聚酶，阻止病毒DNA合成，几乎不影响正常细胞。对疱疹病毒作用强，对单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒的选择性高；对EB病毒和乙型肝炎病毒也有一定作用；对牛痘病毒和RNA病毒无效。临床主要用作单纯疱疹病毒感染的首选药，局部应用治疗角膜炎、带状疱疹、皮肤粘膜感染；口服或静脉给药用于生殖器疱疹、疱疹病毒性脑炎、乙型肝炎。不良反应较少，可见皮疹、恶心、厌食等。静脉给药可出现静脉炎。孕妇禁用。利巴韦林广谱抗病毒药，敏感的DNA病毒有腺病毒、疱疹病毒、痘病毒等；敏感的RNA病毒有呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、麻疹

16、病毒、鼻病毒、流行性出血热病毒等。对肝炎病毒也有抑制作用。主要用于甲、乙型流感、呼吸道合胞病毒肺炎及支气管炎、小儿腺病毒肺炎、麻疹、带状疱疹、单纯疱疹病毒角膜炎、流行性出血热及甲型、丙型肝炎。口服有消化道反应，大剂量应用损害心脏。孕妇禁用。齐多夫定治疗艾滋病的 第一个药物，抑制HIV逆转录过程阻止其复制，减轻艾滋病症状，但可抑制骨髓。郑州澍青医学高等专科学校教案（尾页）作业1试述异烟肼和利福平的抗结核作用特点2抗结核病药的应用原则。3简述抗真菌药的主要代表药、主要用途、不良反应。 4抗病毒药物的主要代表药、主要用途、不良反应。5通读教材参考资料目录1.杨宝峰主编药理学第7版北京：人民卫生出版社，2008.2.杨世杰主编药理学第1版北京：人民卫生出版社，20053.林原主编.基础医学药理学（英文版）. 第1版.吉林科技出版社，20044. Eugene C. Toy主编药理学（案例分析版）第1版北京：人民卫生出版社，20085.王怀良主编.临床药理学. 第1版.北京：高等教育出版社，2004课后小结