支气管哮喘的发病机制.docx

1、支气管哮喘的发病机制支气管哮喘的发病机制研究进展支气管哮喘的发病机制相当复杂，至今尚未完全阐明。 50 年代 曾认为哮喘是一种气道平滑肌功能异常性疾病。 80 年代初提出哮喘 的本质是气道高反应性。近十年来，随着分子生物学、遗传学、免疫 学、细胞生物学和病理学等技术的深入发展及 “全球哮喘防治的创议” (GINA)方案的广泛推广，哮喘的发病机制研究已取得很大进展，尤 其是近年来建立的气道炎症学说，使哮喘的防治进入了一个新的时 代。以下将从气道炎症学说、气道神经调节机制、遗传机制、呼吸道 病毒感染角度、 神经信号转导机制和气道重构研究进展等方面对哮喘 的发病机制作一简介。一、气道炎症形成机制一

2、) 提出气道炎症机制的基础早在 100 多年前 Laennec即提出哮喘是气道结构上的病变，然而 未引起重视。自上世纪 80 年代来，通过大量临床病理研究发现，无 论病程长短、 病情轻重，均存在气道慢性炎症性改变， 这些依据包括： (1) 死于重症哮喘的病人其气道粘膜明显水肿， 有大量炎性细胞浸润， 气道被粘液栓阻塞； (2) 气道粘膜活组织检查发现气道上皮损伤及大 量嗜酸粒细胞 (EOS)浸润； (3) 哮喘病人支气管肺泡灌洗液( BALF)中 有大量炎症细胞及炎症介质存在； (4) 哮喘病人痰及血中 EOS增多。2)气道炎症的病理学特征(1) 炎症细胞浸润，主要是 EOS、淋巴细胞、肥大细

3、胞、嗜碱性 粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等； (2) 上皮细胞破坏、纤毛细胞不 同程度的损伤甚至坏死。 (3) 基底膜假性增厚； (4) 粘液腺肥大； (5) 气道粘液栓形成。3)参与气道炎症的炎症细胞1、肥大细胞( MC)：MC被认为在哮喘发病中起着关键作用， 可是最近证明 MC在接触 变应原后的迟发哮喘反应( LAR)和气道高反应性( AHR)的发生中作 用甚微。色甘酸钠( SCG)类的肥大细胞稳定剂对变应原引起的早期 反应有预防作用，但用来防止 LAR，减低 AHR的效果不明显。 2- 受 体激动剂对人体的 MC也有很强的稳定作用，亦不能抑制 LAR和 AHR。 反之，糖皮质激素( GC

4、S)对 MC并无直接作用，却有防止 LAR和 AHR 的效果。可以认为在 AHR和慢性哮喘中起主要作用的不是 MC而是其 它几种炎症细胞，它们以一种复杂的方式相互作用。2、巨噬细胞( M)：从变应原激发试验可发现哮喘患者支气管 一肺泡灌洗液( BALF)中 M数量增多，气道腔内及其粘膜下的 M 可通过 IgE依赖性机制激活，使血栓烷 (Txs) 、白三烯(LTs) 、前列 腺素 (PGs)、血小板激活因子( PAF)等介质以及超氧阴离子和一些水 解酶的释放量增加。 M释放的介质在 AHR中起着重要的作用，它可 被 GCS所抑制，但不受 2 受体激动剂的影响。3、嗜酸性粒细胞（ EOS）：哮喘患

5、者气道的 EOS浸润是其特征之一。 现已证实嗜酸粒细胞表 面（主要是低密度嗜酸粒细胞）有大量的低亲合力 IgE 受体（ FcR ），可通过 IgE 介导激活而释放气道上皮毒性物质、炎性介质、细 胞因子和活性氧参与气道变应性炎症的调节。 吸入变应原后的迟发反 应（ LAR）时期 BALF中 EOS显著增加。另外，周围血或 BALF中 EOS 数量与 AHR密切相关。 EOS释放白三烯 C4（ LTC4）、PAF及一些对气道 上皮有毒性作用的碱性蛋白质，如主要碱基蛋白（ MBP）和嗜酸粒细 胞阳离子蛋白（ ECP），后者可引起气道上皮细胞脱落。在哮喘发病机 制中，嗜酸性粒细胞既受到白细胞介素（ I

6、L ）-5 的调控，又可以合 成 IL-5 。 EOS对 GCS是敏感的， GCS可减少组织和周围中的 EOS，而 2激动剂或茶碱类药物对之无效。推想吸入 GCS有助于清除气道 的 EOS，促使上皮细胞的修复和再生。哮喘患者气道 EOS来自循环血 液。循环于血流中的 EOS先粘附在气道的血管内皮细胞上， 然后游移 至粘膜下。 EOS 粘附涉及到嗜酸细胞表面的特异性糖蛋白分子 （ Integrins ）和细胞间粘附分子 1（ICAM1）在血管内皮细胞上 的作用。在致敏的猴子身上，一种针对 ICAM-1 的抗体可显著地抑制 接触变应原后的气道内嗜酸细胞聚集，并阻断 AHR的发生。4、中性粒细胞（

7、PMN）PMN浸润引起的气道炎症在哮喘的发病机制中发挥着重要的作 用，它能够释放一系列酶包括弹性蛋白酶、 氧自由基和 IL-1 、TNF- 、 IL-6 和 IL-8 等炎性介质和细胞因子 , 参与哮喘的发病机制。有 研究发现在大剂量激素治疗的重症哮喘患者支气管肺泡灌洗液中 PMN 增多，而嗜酸性粒细胞不增多。目前，认为中性粒细胞诱发的气道炎 症在突发性致命性哮喘、 哮喘持续状态以及糖皮质激素治疗无效的哮 喘中起着重要的作用。 以上研究提示了 PMN参与了支气管哮喘气道变 应性炎症的调节。但是另一些研究表明在单纯哮喘变应性炎症发生 时，血清中髓过氧化物酶（中性粒细胞的可溶性标志）的水平是正常

8、的，说明中性粒细胞并未激活，只有在合并细菌感染时，血清中髓过 氧化物酶的水平才会升高， 却提示了中性粒细胞在气道变应性炎症中 并无重要作用。5、T淋巴细胞对 B 淋巴细胞的 IgE 合成作用早已明确。而 T- 淋巴细胞在哮喘发 病中的作用已受到了广泛的重视。 根据 T 淋巴细胞亚群的表面标识和 功能，可将 T 淋巴细胞分为 CD4+辅助细胞和 CD8+辅助细胞，根据其分 泌的细胞因子种类的不同，可将 CD4+细胞进一步分为 TH1 细胞和 TH2 细胞。TH1 细胞是参与细胞免疫反应的主要细胞， 可以产生 IL-2 、IL-3 、 干扰素- （ IFN- ）、肿瘤坏死因子（ TNF）和 LTs

9、等；TH2 细胞可产 生 IL-4 、IL-5 、IL-6 、IL-3 、IL-13 和粒 - 巨噬细胞集落刺激因子 （ GM-CS）F等。根据 CD8+细胞产生细胞因子的种类分为 TC1 细胞和 TC2 细胞， TC1细胞产生的细胞因子与 TH1细胞相似， TC2细胞产生的细胞 因子与 TH2 细胞相似。目前研究显示， T 细胞免疫耐受的丢失以及 TH1/T H2 失衡是哮喘发病的关键因素。而黏膜发生的抗炎机制主要包 括 1）变应原激活诱导的 T 细胞耐受，这又涉及产生 IL-10 的变应原 特异性 CD4+调节 T 细胞的生成和抗原特异性 T细胞的删除；2）TH1/T H2 的平衡： GA

10、TA-3是一种选择性在 TH2 表达的转录因子，与 IL-5 启动 子的转录激活区结合而诱导 IL-5 的转录激活。而 Tbet 也是一种重要 的转录因子， 在控制 T细胞介导的黏膜免疫炎症中起关键性作用， 其 缺陷可导致 T 细胞依赖性的，伴有 IL-13 和 IL-4 释放增加的 AHR。 因此， GATA-3/Tbet 的平衡决定了 T细胞在黏膜表面的命运，决定了 TH1/T H2 平衡的稳定性。6、气道上皮细胞Holgate 教授在他著名的上皮 - 间充质营养单位学说中提出了哮喘 气道上皮细胞正常修复机制受损，引起促纤维细胞生长因子 - 转化生长因子 beta1 （TGF-beta1）

11、与促上皮生长因子 -EGF（表皮生长因子 ） 分泌失衡， 继而导致哮喘气道重塑是难治性哮喘的重要发病机制。 研 究征实：哮喘患者损伤的气道上皮呈现以持续高表达表皮生长因子受 体（EGFR）为特征的修复延迟，以及与此同时的一系列与成纤维细胞 增殖有关的细胞因子释放增加包括：成纤维细胞生长因子（ FGF-2）、 胰岛素样生长因子（ IGF-1 ）、血小板衍生生长因子（ PDGF）、内皮素 （ET-1）、TGF1 和 TGF2。气道上皮损伤是 AHR的特征之一。吸入臭氧、病毒感染及接触变 应原等都可导致上皮损伤。上皮细胞脱落，气道失去保护屏障，使变 应原和吸入的化学物质可能直接达到粘膜下层。 实验证

12、实体外剥除气 道上皮可导致平滑肌对几种致痉物质（ Spasmogens）的反应性增强。 气道上皮释放一种松驰因子 （Relaxant factor） ，它的损伤使这种松 驰因子减少或缺失， 从而导致支气管收缩反应加重， 正常的气道上皮 细胞还可产生使某些生物活性肽（如缓激肽、神经激肽和 P 物质）降 解的酶，上皮损伤对这类炎症介质的降解作用减弱，不仅如此，由于 感觉神经末梢暴露，易受激惹，通过轴索反射（ Axon reflex ）机制， 促使炎症更易发生。 此外，气道上皮细胞本身也可以释放炎症介质 （如 脂氧合酶产物），它受到刺激或损伤时， 这些介质的释放将有所增加。 7树突状细胞（ DC）D

13、C作为体内功能最强的抗原递呈细胞，能显著刺激初始 T 细胞增 殖分化，从而诱导对吸入抗原的初始免疫应答， 形成哮喘气道慢性炎 症、气道高反应。在一定条件下， DC能诱导 TH1/T H2 型应答的偏移。 因此 DC在哮喘发病机制中占有重要的地位。8血小板血小板可通过 IgE 依赖性机制而被激活，释放各种介质，如 5 羟色胺、血栓烷（ TXA2）和脂氧合酶产物等，动物实验提示血小板 可能与某些类型哮喘的支气管高反应性有关。四）炎症介质主要炎症介质有组胺、 PGD2、PGF2a、PGE2、TXA2、LTB4、LTC4、LTD4、 LTE4、PAF、缓激肽、腺苷、 P 物质（ SP）、神经激肽 A（

14、NKA）、神经 激肽 B（ NKB）、补体成分、溶菌酶、氧自由基和内皮素等，各种介质 对气道的作用不同， 它们之间相互作用而促使 AHR产生或加重， 形成 哮喘的病理特征。1、白三烯类 （LTS） 和前列腺素类（ PGs） 它们均是花生四烯酸的衍化物。 吸入 PGD2和 PGF2a可以导致支气 管哮喘病人的气道反应性增高、 气道阻力增加和肺顺应性下降。 无论 是哮喘发作期，还是其缓解期，哮喘病人肺内的 PGD2和 PGF2a 的代谢 率均高于正常人。研究证实哮喘病人气道对 PGF2a 的反应性和敏感性 比正常人高 8000-10000 倍。另外， PGD2 亦参与了气道变应性炎症的 调节。LT

15、S主要包括 LTB4和硫肽白三烯（ LTC4、 LTD4和 LTE4）。 LTB4具有 较强的气道致炎效应， 它是以一种诱发和促进气道变应性炎症的重要 介质参与了支气管哮喘的发病调节。 而硫肽白三烯则具有很强的支气 管平滑肌收缩效应。其中， LTD4 在气道高反应性中起着一定的作用。2、组胺： 当肥大细胞及嗜碱粒细胞被激活后， 产生组胺。组胺释放后， 迅 速扩散入周围组织中， 2分 20秒钟之内出现于血液中， 5分钟达到峰 值，15-30 分钟后降至基线值，它通过特异性受体发挥作用。目前已 知组胺受体有三个亚型，即 H1、H2、H3 受体。气道内以 H1受体为主， 故组胺对气道作用主要通过 H

16、1 受体而产生。H1 受体激活后可引起支气 管平滑肌收缩，血管收缩，气道微血管渗漏及粘膜水肿； H2 受体激活 可引起气道平滑肌舒张，血管扩张； H3 受体激活后反馈性抑制组胺的 合成和释放，对 H1 受体、 H2 受体具有调节作用。 Thomas等证实哮喘 发作时痰内组胺含量明显增高， 病情好转时下降。 对哮喘者支气管肺 泡灌洗液的研究表明， 哮喘患者肥大细胞数量增加， 组胺释放也明显 增加。3、血小板激活因子（ PAF）：PAF也如同 PGs、LTs 一样，为磷脂酶 A2（PLA2）作用于膜磷脂质而 形成的，几种与哮喘有关的炎症细胞（如 M、EOS、PMN等）皆可产 生，用 PAF可模拟出

17、哮喘的很多特征，近年来颇为人们注意，即使健 康人吸入 PAF，其支气管反应性也有所增高， 3 天后作用达高峰，并 可持续 4星期之久。但 PAF在体内是被迅速灭活的， 提示气道炎症过 程的某个环节被它启动后而 AHR拖延较久的原因， 可能与 EOS的相互 作用有关。对特应性者 （atopy） 来说， PAF如同抗原，它促使 EOS在 肺内和皮肤中选择性聚集， EOS本身富含 PAF，它们又可能吸引更多 的 EOS，从而形成一种周而复始的持续炎症反应潜势。 PAF 还是一种 强力的气道微血管渗漏诱导物。4内皮素（ ET）内皮素是 80 年代末期发现的一种多肽类活性物质， 随后又发现了 人类的支气

18、管上皮细胞、 肺泡上皮细胞和肺内的血管内皮细胞均可合 成大量的内皮素， 并证实了肺组织内的内皮素含量为最高。 目前研究 最多的是 ET-1。其在支气管哮喘的发病中具有促气道平滑肌痉挛和 致炎的效应。有研究示：支气管哮喘发作时的支气管肺泡灌洗液中 ET水平明显高于哮喘缓解期和正常人。目前认为 ET 是支气管哮喘发 病机制中的重要介质。五）庞大的细胞因子和黏附分子网络系统 细胞因子是由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质的统 称，包括 IL 、干扰素（ IFN）、集落刺激因子（ CSF）、TNF、生长因子 （ growth factors ）、趋化因子（ chemokines）等 6 大类。每一

19、类又 有包含许多种细胞因子。 6大类中 30-40 种细胞因子参与哮喘的发病 机制，包括 IL-1 IL-13（其中 IL-8 亦称中性粒细胞趋化因子） 、IL-16 （亦称淋巴细胞趋化因子） 、IL-18 、IFN-、TNF-、GM-CS、F TGF- 1、TGF2、FGF-2、IGF-1 、PDG、F EGF、NGF（神经生长因子）及 RANTE（S 由正常 T 细胞表达和分泌、细胞激活后生成减少的趋化因 子）、Eotaxin （嗜酸性粒细胞趋化蛋白） 、MIP-1（巨噬细胞炎性蛋 白-1a ）和 MCP（单核细胞趋化蛋白）等趋化因子。最新发现，一种 新的趋化因子 - 趋化素样因子 -1（

20、chemokine-like factor 1，CKLF-1） 可能在哮喘发病机制中起着重要的作用。 黏附分子是众多介导细胞间 或细胞与细胞外基质间相互接触和结合分子的统称， 包括免疫球蛋白 超家族（如细胞间粘附分子 ICAM-1；血管- 细胞间黏附分子 VCAM-）1， 整合素超家族（包括 1、2、3 整合素亚族，其中淋巴细胞抗原 -1 即 LFA-1 属于 2 整合素亚族）、选择素超家族、钙粘蛋白超家族等几 类，黏附分子能加速各种白细胞在毛细支气管壁的粘附及迁徒， 导致 炎症细胞在气道内聚集。 与哮喘相关的黏附分子包括 ICAM-1、VCAM-1 和 LFA-1 等。六）气道炎症产生的途径

21、1、 IgE 介导 T 淋巴细胞依赖的炎症途径 在机体初次接触抗原后， 通过抗原递呈细胞 （树突状细胞和巨噬细胞） 将抗原递呈于 T 淋巴细 胞，在 Th2调控下通过作用于 B 淋巴细胞分泌特异性 IgE，当同一抗 原再次刺激，产生大量 IgE ，与 FCRI 受体（位于肥大细胞、嗜碱粒 细胞和嗜酸粒细胞表面）和 FC 受体（位于巨噬细胞、血小板表面） 并与抗原通过桥联方式结合， 激活所附着的上述细胞， 释放炎症介质， 产生炎症反应。2、非 IgE 介导 T 淋巴细胞依赖的炎症途径 当机体致敏后再接触 相同抗原时， T淋巴细胞激活，一方面辅助 B 淋巴细胞产生 IgE，另 一方面通过分泌和释放

22、细胞因子参与哮喘的炎症反应。 激活的 T 淋巴 细胞产生 IL-3 、IL-4 、IL-5 、IL-9 、IL-13 、GM-CSF等参与气道各种 炎症细胞的募集和激活。3、细胞因子网络的形成及其作用 哮喘气道炎症反应涉及到炎症细胞、炎症介质和细胞因子的相互作用。 细胞间的相互作用是维持这种 炎症的重要基础。 这种复杂的细胞因子网络， 通过增强或诱导细胞间 的作用或控制细胞对炎症介质的反应， 实现细胞特异性和选择性地移 到炎症反应部位。 许多细胞因子在哮喘的气道炎症中起重要作用， 尤 其是 IL-5 可能在控制嗜酸粒细胞介导的气道炎症反应中起核心作 用，IL-4 在 B 细胞合成 IgE 的调

23、节过程中其关键作用。但由于细胞 因子网络错综复杂，而网络的“启动子”至今尚未能确定，因此进一 步从细胞水平和分子水平研究细胞因子作用的调节机制， 将对哮喘的 防治起到重大推动作用。4、粘附分子和趋化因子 在炎症反应过程中，抗原的激发可使肥大 细胞和 TH2 细胞激活，释放可溶性介质，这些介质刺激内皮细胞表达 细胞表面的粘附分子， 进而使白细胞通过滚动移行至靶组织， 然后是 可逆性粘附及白细胞激活， 穿过内皮细胞， 在此过程中不同种的粘附 分子和趋化因子分别在特定时间参与。七）气道炎症和气道高反应性AHR 指气道对多种刺激因素如过敏原、理化因素、运动和药物等 呈现高度敏感状态，在一定程度上反映了

24、气道炎症的严重性，但 AHR 并不等于哮喘。1、气道炎症引起 AHR的机制主要涉及以下两方面。1） 气道上皮损伤 气道炎症可以直接造成气道上皮的损伤， 上皮脱 落，暴露气道上皮神经未梢受损， 引起胆碱能神经处于超敏感状态从 而诱发 AHR；气道上皮的损伤使气道粘膜的纤毛清除功能下降或消 失，造成吸入的各种刺激物不能及时排出而处于“高敏状态” ；上 皮细胞介质的释放，大量合成的一氧化氮（ NO）可加重上皮细胞功能 变性，加重炎症反应；上皮通透屏障丧失。2） 细胞因子和炎症介质的作用 在气道炎症反应过程中， 多种炎症介 质和细胞因子的相互作用导致气道反应性增高。肥大细胞释放组胺、 PGD2、TXA

25、2、LTB4、LTC4、LTD4 以及 IL-1 、IL-4 等导致支气管痉挛、 气道黏膜通透性增加。嗜酸细胞释放 ECP、 EPO（嗜酸性细胞过氧化 物酶）、MBP等损伤上皮细胞。 由巨噬细胞释放的 MIP-1可促进单核 细胞、淋巴细胞、嗜酸粒细胞趋化和募集，激活的淋巴细胞等释放 IL 、LT、PG等细胞因子和炎性介质，导致气道上皮脱落，使过敏原 与气道感觉神经末梢直接接触，反射性引起支气管痉挛。八）速发性和迟发性哮喘反应1、速发性哮喘反应（ IAR）当过敏原进入机体，体内 B 淋巴细胞在 IL-4 调控下产生特异性 IgE 。IgE 粘附于气道粘膜下的肥大细胞或血液中嗜碱性粒细胞膜上， 使

26、这些细胞致敏。 当同样过敏原再次侵入机体后即与粘附在肥大细胞 或嗜碱性粒细胞膜上的 IgE 相结合（ 2个 IgE 与一个过敏原结合，称 桥联），肥大细胞或嗜碱性粒细胞遂被激活。引起细胞膜磷脂代谢发 生系列变化，导致细胞膜内颗粒与细胞膜相融合，即发生脱颗粒，释 放出各种炎性介质，例如组胺、白三烯、慢反应物质、前列腺素、血 栓烷、缓激肽、 血小板活化因子和细胞因子等。这此炎性介质作用于 各种效应细胞，引起支气管收缩、血管扩张充血、粘液分泌亢进和粘 膜纤毛破坏等，导致哮喘发作， IAR 一般在接触过敏原 10 分钟内发 生，1530分钟达高峰，持续 23小时，2激动剂对 IAR有预防和 治疗作用，

27、 吸入色甘酸钠和尼多考米纳仅有预防作用， 吸入皮质激素 以往认为对 IAR 无作用，但最近认为长期应用也有一定的预防和治疗 作用。2、迟发性哮喘反应( LAR) 肥大细胞、嗜碱性粒细胞和其他炎性细胞在释放引起支气管收缩 为主的炎性介质的同时， 又释放能招募炎性细胞集结于气道局部的炎 性介质和细胞因子包括 Eotaxin 、 IL-8 、LTs、LTB4、PAF、RANTES和 IL-2 。这些细胞因子和炎性介质共同作用， 促进炎性细胞包括嗜酸性 粒细胞、淋巴细胞和中性粒细胞向气道粘膜内广泛浸润， 使气道粘膜 发生过敏性炎症反应。 嗜酸性粒细胞被 IL-5 等激活后释放 LTC4、PAF、 MB

28、P、ECP，并建立“自身持续环” ，在其他细胞因子和神经肽的共同 作用与相互促进下导致广泛而持久的气道炎性病变，上皮严重损伤。 又因 VIP(血管活性肠肽)、脑菲肽酶等分泌减少和活性降低及传递 感觉神经末梢暴露，形成气道高反应性，从而使哮喘症状严重、发作 频繁。若严重的气道慢性炎症和气道高反应性持续存在， 部分病变可 成为不可逆。二、气道的神经一受体调节机制 上世纪中叶以前，人们一直认为哮喘是神经机制所致，此后免疫 学及炎症发病学说逐渐占优势。 最近，由于证实呼吸道广泛存在神经 肽网，故又重提神经异常发病机制， 认为炎症可影响神经和神经肽调 控机制，而神经机制又反过来影响炎症反应。一)肾上腺能

29、胆碱能神经一受体失衡机制2 受体功能低下和迷走神经功能亢进或同时伴有 - 肾上腺素 能神经的反应性增加，可使支气管平滑肌收缩，腺体分泌增多，哮喘 发作。 2受体分布于所有气道平滑肌， 2受体密度随气道管径变小 而逐渐增高， 但胆碱能神经纤维的分布则随着气道变小， 分布也越来 越稀疏，在肺泡壁则缺如。 二)非肾上腺能非胆碱能神经功能失调与神经源性炎症 气道的自主神经系统除肾上腺素能和胆碱能神经系统外，尚存在 第 三 类 神 经 ， 即 非 肾 上 腺 素 能 非 胆 碱 能 (non-adrenergic non-cholinergic,NANC) 神经系统。NANC神经系统又分为抑制性 NAN

30、C 神经系统 (i-NANC) 及兴奋性 NANC神经系统 (e-NANC) 1、i-NANC 功能 i-NANC 可能是人类唯一的舒张支气管的神经， 其神 经递质为 VIP 和 NO。VIP 是对人类气道的一种强力松弛剂， 这种肽如 被炎症细胞释放的酶加速降解， 可能减弱胆碱能神经的制约作用， 从 而导致支气管收缩效应加重。 NO是由内皮细胞释放的血管活性物质， 可介导血管的舒张反应。在哮喘发病机制中， NO 具有自相矛盾的双 重作用，一方面可舒张肺血管和支气管平滑肌，使哮喘症状减轻，另 一面大量 NO合成使其毒性作用加强，哮喘不仅不缓解，症状反而加 重，由于作为神经递质的 NO减少，造成

31、i-NANC 神经功能缺陷使支气 管扩张受抑，收缩作用增强，导致支气管痉挛。2、e-NANC异常 e-NANC在解剖上相当于感觉神经 C纤维。其神经递质为感觉神经肽，包括 SP、NKA、NKB、降钙素基因相关肽（ CGR）P。 它们可能是通过局部轴索反射而释放的。由于无髓鞘传入神经 C-纤维因气道上皮损伤而暴露，还可能受某些介质（如 PGs和细胞因子） 的作用而敏感化，一旦受到激惹，感觉神经肽便可能从神经侧支释放， 引起支气管收缩、 微血管渗漏及粘液分泌增多。 轴索反射可促使局部 上皮损伤的炎症扩散， 形成神经源性炎症而招致支气管高反应性。 气 道上皮细胞含有中性肽链内切酶（脑菲肽酶） ，它可

32、迅速裂解 SP 和 NKA，哮喘时上皮细胞脱落将大大加强气道中感觉神经肽的作用。三、哮喘的遗传学机制近年来大多数学者认为支气管哮喘是一种在遗传易感人群发生 的、与数种基因相关的， 与环境因素影响有着密切关系的复杂性遗传 疾病。其以多基因遗传方式，而且是非常复杂的多基因遗传，大量研 究证实支气管哮喘患者具有明显的家族性遗传倾向， 在与哮喘患者有 血缘关系的各级亲属中， 患有包括支气管哮喘在内的特应性疾病的患 病机率增高，其发病机率：一级亲属 二级亲属 三级亲属。多数过敏性哮喘具有特应性表现（ atopy ），对多种外界过敏原刺 激过度地产生特异性免疫球蛋白， 遗传因素控制人体非特异性 IgE 合 成的调节基因 （总 IgE） 、特异性 IgE 的调节基因 （sIgE） ，使机体神经 系统或气道受体处于不稳定或高反应状态。 当前与哮喘发生有关的基 因研究如下：哮喘特应症基因，定位于第 11 对染色体 13q；决定 IgE 合成基因，定位于第 6 染色体 HLA-DR区；决定特异性免疫反应基因， 定位于 6 号染色体；定位在染色体 5q31-32 的人类 肾上腺素受体 基因，其错义突变引起遗传多态性，与哮喘的表型、血清 IgE、气道 高反应性及对